統合失調症のエピジェネティクス

統合失調症のエピジェネティクスは、遺伝性のエピジェネティックな変化が環境や外的要因によってどのように制御され、修正されるか、また、これらの変化が統合失調症の発症や進行、および脆弱性にどのように影響するかを研究する学問です。エピジェネティクスは、これらの変化の遺伝性にも関係しています。統合失調症は、世界人口の最大1％が罹患している衰弱性疾患であり、誤解されることも多い疾患です。^[1]統合失調症は、精力的に研究されている疾患ですが、科学的理解がほとんど進んでいません。エピジェネティクスは、研究、理解、治療への新たな道を提供します。

歴史的に、統合失調症はさまざまなパラダイム、つまり学派を通じて研究され、調査されてきました。1870 年代後半、エミール・クレペリンが統合失調症を病気として研究するという考えを始めました。1977 年にズービンとスプリングが提唱したもう 1 つのパラダイムは、ストレス脆弱性モデルです。これは、個人がストレスに対処するための強みや弱みを与える独自の特性を持っているというモデルで、統合失調症の素因となります。最近では、ヒトゲノムの解読により、特定の遺伝子を特定して疾患を研究することに焦点が当てられてきました。しかし、遺伝学のパラダイムは、一貫性がなく、決定的でなく、結果が変動するという問題に直面しました。最新の学派は、エピジェネティクスを通じて統合失調症を研究しています。^[2]

エピジェネティクスの考え方は、1942年にコンラッド・ワディントンが環境が遺伝学を制御する仕組みとして説明したときからすでに説明されていました。この分野と利用可能な技術が進歩するにつれて、この用語は分子制御メカニズムも指すようになりました。これらのエピジェネティックな変化が将来の世代に受け継がれるという概念は、次第に受け入れられるようになりました。^[3]

エピジェネティクスは比較的新しい研究分野ですが、統合失調症などの精神障害への具体的な応用と焦点はさらに最近の研究分野です。

統合失調症の中核症状は、大きく3つのカテゴリーに分類できます。これらの症状は、エピジェネティクスの分野で統合失調症の動物モデルの構築と研究によく使用されます。 ^{[1]陽性症状は}大脳辺縁系の異常と考えられており、陰性症状と認知症状は前頭葉の異常と考えられています。^[4]

陽性症状:

• 幻覚
• 妄想と偏執
• 思考障害

陰性症状:

• 無関心
• 言葉の貧困
• 平坦または鈍った感情

認知機能障害:

• 作業記憶障害
• まとまりのない思考
• 認知障害^[1]

遺伝率は、遺伝的差異から生じる形質の変動性の割合を表します。統合失調症が遺伝性疾患であることを示す証拠は数多くあります。統合失調症の遺伝率は約 80% と計算されており、その遺伝率のうち 30% の変動性は一塩基多型から生じ、残りの 30% はコピー数多型(CNV) から生じます。重要な証拠の 1 つは、一卵性双生児 (同じ遺伝子コードを持つ双生児) の 1 人が統合失調症を発症する可能性が 53% であるのに対し、DNA がまったく同じでない二卵性双生児の場合は 15% であることを示す双子研究です。^[5]また、直系家族に統合失調症と診断された人がいると、統合失調症を発症する率が 9 倍になることも示されています。別の研究では、養子の統合失調症の割合を調査しました。統合失調症の遺伝歴を持つ養子が、統合失調症ではない親に養子として引き取られた場合、生物学的には統合失調症の病歴はないものの、統合失調症と診断された養親に育てられた養子よりも、統合失調症と診断される割合が高いことがわかりました。^[1]しかし、環境要因と遺伝要因の相互作用が統合失調症の発症にどの程度寄与しているかは不明です。統合失調症の定義が異なり、双子の環境が似ていたため、遺伝性の証拠に疑問を呈する人もいます。^{[6] [7]とはいえ、一卵性双生児でさえ}一致率が100%ではないという事実は、環境要因が障害の脆弱性と発症に役割を果たしていることを示唆しています。

母親の免疫反応は統合失調症の発症に関与しています。2019年の研究では、マウスモデルにおいて、母親の免疫活性化が、統合失調症によく関与するGABA機能不全に寄与するARX遺伝子発現の調節に関与している可能性があることがわかりました。^[8]統合失調症の発症に関与する母親の影響のほとんどは、遺伝子の変化ではなく、免疫系の活性化とそれに関連するサイトカインおよび神経新生のメカニズムに関係しています。

父親の遺伝的影響は、統合失調症の発症率に関与していると考えられています。2021年の研究では、父親の高齢化が統合失調症のリスクの上昇と関連していることが示されました。この研究では、父親の年齢を5歳刻みでグループ化し、年齢が上がるにつれて統合失調症を発症するリスクも高くなることが確認されました。 ^[9]父親の高齢化が統合失調症のリスクを高めるのは、父親が母親よりも3～4倍多くの新生突然変異を子孫に伝えるためだと仮説が立てられています。^[10] 1年に2つの新しい新生突然変異が生成されると推定されており、その結果、高齢の父親はより多くの突然変異を子孫に伝え、これが統合失調症の発症率の上昇を説明できる可能性があります。^[10]

マリファナの使用、妊娠中の合併症、社会経済的地位と環境、母親の栄養失調など、さまざまな環境要因が示唆されています。状況によっては、環境要因が精神病の家族歴と組み合わさると、統合失調症のリスクを高める可能性があることが示されています。^[11]エピジェネティクスの分野が進歩するにつれて、これらの要因やその他の外部リスク要因が疫学研究で考慮される可能性があります。^[1]

統合失調症に関連することが知られている多くの遺伝子の中で、この病気の根底にあるエピジェネティック現象を研究する際に特に重要であることが特定されている遺伝子がいくつかある。

• GAD1 – GAD1はGAD67というタンパク質をコードしており、 グルタミン酸からGABAを形成する酵素を触媒します。統合失調症患者ではGAD67レベルの低下が見られ、この欠損が作業記憶障害などの障害につながると考えられています。^[12]
• RELN – RELNは、可塑性による記憶と学習の形成に必要な細胞外タンパク質であるリーリンをコードします。リーリンは近くのグルタミン酸産生ニューロンを制御すると考えられています。^[1]

どちらのタンパク質も GABA 作動性ニューロンによって発現されます。いくつかの研究では、統合失調症患者と動物モデルにおいて、リーリンと GAD67 の両方のレベルがダウンレギュレーションされていることが実証されています。

• BDNF – 脳由来神経栄養因子（BDNF）は、統合失調症の遺伝学研究においてもう一つの重要な遺伝子です。BDNFは認知、学習、記憶形成、社会的および人生経験に対する脆弱性において重要な役割を果たします。^[1]

全ゲノム関連研究（GWAS）により、統合失調症の調節に関与すると考えられる他の遺伝子の存在が確認されている。^[11] GWASにより統合失調症との関連が判明した遺伝子には、グルタミン酸シグナル伝達、シナプス伝達、電位依存性カルシウムチャネルの調節など、神経発達に関与する遺伝子が含まれる。^[13]これには、上記のGAD1およびRELN経路のほか、BDNFが含まれる。もう1つの重要な遺伝子はドーパミン受容体2遺伝子で、これは統合失調症患者の治療に使用される多くの抗精神病薬の主な標的であるドーパミン受容体（D2）をコードする。^{[13] [14]}多数のCNVを含む染色体領域は、統合失調症に対する感受性の増加につながることが報告されている。^[11]

コピー数変異（CNV）も統合失調症と関連していることが報告されており、特にCNVが大量に存在する染色体領域でその傾向が強い。^{[13] [11]}シナプス伝達に関与するニューレキシンタンパク質をコードする遺伝子NRXN1に位置するCNVは、統合失調症の発症に関連する機能喪失変異を引き起こすと考えられている。 [ ^13]エピジェネティックなヒストン修飾に重要な酵素であるヒストンH3メチルトランスフェラーゼをコードする遺伝子の機能喪失変異も、統合失調症の遺伝子関連研究で示唆されている。^[13]ヒストン修飾は、統合失調症と一般的に関連すると考えられている唯一のエピジェネティックなメカニズムではない。統合失調症関連遺伝子を解析すると、リスク遺伝子座は一般的にDNAメチル化量的形質遺伝子座（CpGメチル化に影響）の近くに存在し、これらの遺伝子座は統合失調症に特異的に相関する転写後修飾を持ち、強いクロマチン関連のスプライスバリアントを生成することが明らかになった。^[13] DNAメチル化、転写後修飾とスプライスバリアント、およびクロマチン修飾はすべて顕著なエピジェネティックメカニズムであり、統合失調症リスク関連遺伝子座との関連は、これらのメカニズムが疾患の発症に重要な役割を果たしている可能性があることを示している。

GWASから離れて、連鎖研究は、統合失調症の発症に関与するいくつかの異なる遺伝子の相互作用のために、成功していないことが判明しました。^[11]また、統合失調症の発症に大きく関与する特定のSNPはほとんどありませんが、SNPのグループは統合失調症を発症する遺伝的感受性の30％を説明する可能性があります。^{[13] [11]}

エピジェネティクスはさまざまな方法で研究することができます。最も一般的な方法の1つは、統合失調症患者の死後脳組織を観察し、バイオマーカーを分析することです。その他の一般的な方法としては、ニューロンの組織培養研究、生きた患者の脳以外の細胞のゲノムワイド解析（PBMCを参照）、トランスジェニック動物モデルや統合失調症動物モデルなどがあります。^[1]

現在行われている、または将来行われる可能性のある他の研究には、患者、リスクのある集団、一卵性双生児の縦断的研究、および特定の遺伝子と環境の相互作用とエピジェネティックな効果を調べる研究が含まれます。^[15]

エピジェネティクス（「遺伝学の上」と訳される）は、遺伝子が可逆的かつ遺伝的な分子メカニズムを通じてどのように制御されるかを研究する学問である。エピジェネティックな変化は、特定のタンパク質をコードする遺伝子の活性化、または遺伝子の抑制を通じて遺伝子発現を変化させる。変化には、DNAのメチル化とヒストンの変化という2つの主なカテゴリがある。研究結果では、これら両方の変化のいくつかの例が統合失調症とその症状に関連していることが実証されている。^{[13] [1]}エピジェネティックな制御の証拠はまだ少なく、疾患の遺伝的原因が不明瞭なままであるのと同様に、統合失調症患者にどのようなエピジェネティックな変化が予想されるかについても明確な答えはない。

DNAメチル化は、 DNAコードの一部にメチル基が共有結合で付加される現象です。これらの-CH3基は、 DNMT （DNAメチルトランスフェラーゼ）酵素によってシトシン残基に付加されます。プロモーター領域に結合するメチル基は転写因子の結合を妨げ、そのコードの転写を阻止することで遺伝子をサイレンシングします。^[1] DNAメチル化は最もよく研​​究されているエピジェネティックメカニズムの1つであり、統合失調症との関連を示す発見がいくつかあります。

統合失調症患者のエピゲノムでは、脳の4つの異なる領域にわたってDNAメチル化の差異が確認されています。 ^[13]統合失調症患者では、神経伝達物質経路（GAD1、RELN、セロトニン経路など）の遺伝子の過剰メチル化と、他の経路（ドーパミン経路など）の遺伝子の低メチル化が観察されています。^{[14] [13]}統合失調症患者では、幅広いゲノムメチル化パターンが観察されており、明確な説明はされていないものの、一貫した異常が十分にあるため、統合失調症の発症において差異的メチル化が重要な役割を果たしているのではないかと疑われています。

さまざまな研究で、統合失調症患者の皮質および海馬組織サンプルではリーリンと GAD67 のレベルが低下していることが一貫して示されています。これらのタンパク質は GABA 作動性ニューロンによって使用され、そのレベルの異常が統合失調症患者に見られるいくつかの症状の原因となる可能性があります。これら 2 つのタンパク質の遺伝子は、メチル化される可能性のある遺伝コードの領域にあります ( CpG アイランドを参照)。最近の研究では、タンパク質のレベルと統合失調症の間にエピジェネティックな関連があることが実証されています。ある研究では、GAD67 とリーリンのレベルが低い皮質ニューロンでは、メチル基を付加する酵素の 1 つである DNMT1 のレベルも上昇していることがわかりました。また、DNMT 活性に必要な前駆体である l-メチオニンをマウスに慢性的に投与すると、統合失調症型状態が誘発されることも示されています。これらおよびその他の発見は、エピジェネティックな変化と統合失調症の間に強い関連があることを示している。^[12]

DNA メチル化は BDNF (脳由来神経栄養因子) の発現にも影響を及ぼします。BDNF タンパク質は認知、学習、さらには幼少期のトラウマに対する脆弱性に重要です。Sun らは、恐怖状態が海馬ニューロンの BDNF プロモーター領域の DNA メチル化レベルの変化につながることを示しました。また、DNMT 活性を阻害すると海馬の BDNF レベルが変化することも示されました。BDNF DNA のメチル化は、出生後の社会的経験、ストレスの多い環境、社会的交流の欠如によっても影響を受けることが示されています。さらに、これらの刺激は不安の増加、認知の問題などにも関連しています。統合失調症と BDNF レベルの直接的な関連は確立されていませんが、これらの発見は症状に類似した多くの問題との関連を示唆しています。^[1]

ヒストンは、DNA 染色体が巻き付いているタンパク質です。ヒストンはオクタマー (8 つのタンパク質のセット) として存在し、アセチル化、メチル化、SUMO 化、ユビキチン化、リン酸化などによって修飾されます。これらの変化により、染色体が開いたり閉じたりします。したがって、どのヒストンが修飾されるか、また正確なプロセスによって、ヒストン修飾は遺伝子発現を抑制したり促進したりします (DNA メチル化はほとんどの場合、遺伝子発現を抑制します)。

ヒストン修飾のサブフィールドは比較的新しいため、まだ多くの成果は得られていません。これらのエピジェネティック制御の調査は、差別的メチル化やアセチル化などのエピジェネティックメカニズムを標的とした治療経路が有益である可能性があることを示唆しています。^[13]いくつかの研究では、統合失調症患者の前頭前野のH3（オクタマーの3番目のヒストン）のメチル化レベルが高く、陰性症状に関連する可能性がある領域であることがわかっています。顕著な例は、ヒストン3（H3K9me2）の抑制メチル化の増加であり、これは疾患発症年齢と治療抵抗性の両方に関連付けられています。^{[13]また、学習と記憶に関与するBDNFタンパク質のプロモーターでヒストンのアセチル化と}リン酸化が増加する ことも示されています。^[1]

最近の研究では、統合失調症患者の死後脳組織では、ヒストンからアセチル基を除去する酵素であるヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）のレベルが高いことがわかっています。HDAC1レベルはGAD67タンパク質の発現と逆相関しており、統合失調症患者では低下しています。^[12]

研究では、エピジェネティックな変化は減数分裂と有糸分裂を通じて将来の世代に受け継がれることが示されています。^[16]これらの発見は、親が直面する環境要因が子供の遺伝コードの調節方法に影響を与える可能性があることを示唆しています。研究結果では、これは統合失調症患者にも当てはまることが示されています。ラットでは、母親の行動やストレス反応の伝達は、母親の海馬の特定の遺伝子がどのようにメチル化されるかに起因する可能性があります。^[1]別の研究では、幼少期のストレスや虐待の影響を受ける可能性のあるBDNF遺伝子のメチル化も将来の世代に伝達可能であることが示されています。^[17]

神経発達の重要な段階で母親の影響によって生じるエピジェネティックな効果に加え、研究では栄養不足が世代を超えて維持されるエピジェネティックな修正をもたらす可能性があることが示されています。^[13]歴史的に、飢饉はヒトゲノム内のエピジェネティックな調節に変化を引き起こすと考えられています。^[13]具体的には、栄養不足は哺乳類のメチル化パターンを変えると考えられており、いくつかのケーススタディでは、飢饉の期間が特定の集団における統合失調症の発生率の増加と正の相関関係にあることが示されています。^[13]飢饉の期間中に生まれた赤ちゃんは、統合失調症または統合失調症スペクトラム障害を発症する可能性が最大2倍でした。^{[18] [19]}そのため、研究者は統合失調症の発症が栄養不足に関連していると考えています。これがどのように達成されるかについての主な仮説は、栄養欠乏後の微妙なエピジェネティックな変化、例えば神経伝達物質経路における遺伝子の過剰メチル化によるというものです。これは、食事制限がDNAのメチル化状態に影響を及ぼすことが十分に文書化されているためです。^[13]この考え方は、S-アデノシルメチオニン（SAM）の生成に必要なコリン、葉酸、ビタミンB12などの特定の栄養素の欠乏も、統合失調症のリスク増加に関連するエピジェネティック因子の増加に関連していることを示す研究によってさらに裏付けられています。^[11]この分野ではまだ証拠が蓄積されていますが、既存の相関関係は著しく強いです。

現時点では、環境要因と統合失調症関連のエピジェネティクス機構を関連付ける研究は多くありませんが、いくつかの研究で興味深い結果が示されています。最近の研究によると、父親の高齢は統合失調症のリスク要因の 1 つです。これは、突然変異誘発によってさらなる自発的な変化が引き起こされるか、ゲノム刷り込みによって起こります。親が高齢になるにつれて、エピジェネティクス プロセスでエラーがますます多く発生する可能性があります。^[20]また、木材の燃焼によるベンゼンの吸入と統合失調症の発症との関連を示す証拠もあります。これは、エピジェネティクスの変化によって起こる可能性があります。^[21]メタンフェタミンも統合失調症または同様の精神病症状に関連付けられています。最近の研究では、メタンフェタミン使用者の DNMT1 レベルが変化していることがわかりました。これは、統合失調症患者の GABA 作動性ニューロンで DNMT1 の異常なレベルが見られるのと同様です。^[22]

研究によると、統合失調症が遺伝的に受け継がれる可能性は100％ではないことが示されています。一卵性双生児の場合、片方の双生児が統合失調症と診断された場合、もう片方の双生児も統合失調症と診断される可能性は50％しかありません。この発見は、環境の影響が統合失調症の発症に影響を及ぼすことを示しています。^[1]

母親の影響も統合失調症の発生率を高めることがわかっています。冬と春に生まれた赤ちゃんは、寒い時期に呼吸器感染症が増えるため、夏と秋に生まれた赤ちゃんよりも統合失調症の発生率が高いという仮説があります。さらに、ある研究では、母親の呼吸器感染症によって統合失調症の発生率が「3 ～ 7 倍」増加し、母親が呼吸器感染症にかかっていなければ、「統合失調症の 14 ～ 21% が予防できた」ことが示されています。母親の血清に含まれる炎症誘発性化合物と抗炎症性化合物の相対量は、統合失調症の発症と関連しており、炎症誘発性および抗炎症性のインターロイキン 6 とインターロイキン 10 の量を操作した研究で明らかになっています。インターロイキン 10 の量を増やすかインターロイキン 6 の量を減らすと、胎児に対する免疫系の影響が軽減されることが報告されています。^[23]これらの長期的な影響は子孫へのエピジェネティックな影響を示している可能性があるが、まだ確認されていない。2018年の研究では、統合失調症患者は対照群と比較してIP6プロモーター領域の低メチル化（遺伝子の発現増加と関連）を示していたことが判明した。^[24]

DNAメチル化パターンは統合失調症リスクの増加と関連している。具体的には、プロモーター領域の過剰メチル化が前頭葉および前頭前野におけるリーリン（RELN）の発現を抑制することが報告されている。統合失調症患者ではRELNプロモーターのDNAメチル化レベルが高いことが観察されている。 ^[25] GABA作動性、ドーパミン作動性、セロトニン作動性遺伝子を含む他のいくつかの遺伝子も、統合失調症患者のメチル化パターンが異なることがわかっている。統合失調症患者では、CpG部位のメチル化の調節に関与するDNMT1の量が増加していることも指摘されている。Jaffeらは最近、統合失調症患者の前頭葉皮質で、統合失調症でない人と比較して2104のCpG部位がメチル化されていることを発見した。最も注目すべきは、差次的にメチル化された部位が「胚の発達、細胞運命の決定、神経系の分化」に関係する遺伝子、および妊娠後期から幼少期までの期間に関係する遺伝子で発見されたことである。^[26]

出生前母体ストレス（PNMS）は、統合失調症および統合失調症スペクトラム障害（SSD）とも関連しています。いくつかの研究では、PNMSの増加は、後にSSDを発症する男性の胎児発育低下と関連していることが示されています。また、罹患率および死亡率の増加につながるPNMSは、男性のSSD発症リスクの増加とも関連していることがわかっています。特に妊娠初期のPNMSは、統合失調症発症前の病的状態における運動障害および行動障害とも関連しており、特に男性で顕著です。^[27]

環境要因と統合失調症のエピジェネティックメカニズムを関連付ける最も興味深い発見の1つは、ニコチンへの曝露です。統合失調症患者の80％が何らかの形でタバコを吸っていることが広く報告されています。^[28]さらに、喫煙は統合失調症患者の認知能力を高めるようです。しかし、ニコチンがDNAにメチル基を追加する分子であるGABA作動性マウスニューロンのDNMT1のレベルを低下させることを示したのは、Sattaらによる最近の研究だけでした。これにより、GAD67の発現が増加しました。^[29]

現在の研究方法と科学的発見にはいくつかの限界があります。死後研究の問題の 1 つは、統合失調症患者の 1 枚のスナップショットしか示されないことです。そのため、バイオマーカーの発見が統合失調症の病理と関連しているかどうかを判断するのは困難です。

もう一つの制限は、統合失調症の生きた患者から、最も関連のある組織である脳を採取することが不可能だということである。この問題を回避するために、いくつかの研究では、リンパ球や生殖細胞株など、より入手しやすいソースが使用されてきた。これは、いくつかの研究で、エピジェネティック変異が他の組織でも検出できることが示されているためである。

統合失調症のような疾患のエピジェネティック研究は、精神医学的診断の主観性と精神疾患のスペクトル的な性質にも左右される。精神疾患の分類に関するこの問題は、より適合するかもしれない中間表現型を導き出した。^[15]

統合失調症研究の手段としてのエピジェネティクスの出現は、早期発見、診断、治療のいずれにおいても多くの可能性をもたらしました。この分野はまだ初期段階ですが、すでに有望な発見があります。ヒストンメチル化の遺伝子発現を調べた死後脳研究では、他の患者の早期発見に使用できる可能性のある有望な結果が示されています。しかし、トランスレーショナルリサーチの焦点と発見の大部分は治療介入にあります。^[12]

エピジェネティックな変化は可逆的で、薬理学的治療や薬物の影響を受けやすいため、治療法の開発には大きな期待が寄せられています。多くの人が指摘しているように、統合失調症は生涯にわたる障害であり、その影響は広範囲にわたります。そのため、病気を完全に治すことはできないかもしれません。不可逆ではありますが、症状を緩和する治療によって統合失調症患者の生活は大きく改善することができます。統合失調症に対する抗精神病薬などの治療は効果的ですが、深刻な副作用を伴うことが多く、医師は常に患者の治療結果の改善を模索しています。最近の研究では、エピジェネティックな手段によって既存の治療法を改善できる可能性があることが示されています。これは、病気の管理に有望な新しい方向性をもたらします。エピジェネティック マーカーに直接作用する医薬品は、患者の現在の治療の有効性を向上させるために使用することも、完全に最新の治療計画として使用することもできます。

前述のように、統合失調症は遺伝子メチル化およびH3K9me2を含む抑制性ヒストンマークのレベルの上昇と関連している。気分安定薬は、抑制性ヒストンマークのようなエピジェネティックな変化を逆転させる能力があるため、統合失調症の治療において興味深い治療法となっている。 ^[30]統合失調症に関連するエピジェネティックマーカーを標的とすることが知られている気分安定薬には、リチウム、バルプロ酸、ラモトリギン、カルバマゼピンなどがある。^[30]

HDAC（ヒストン脱アセチル化酵素）阻害剤は、現在研究されている薬剤の1つです。研究では、統合失調症の動物モデルでは減少するリーリンとGAD67のレベルが、HDAC阻害剤による治療後に上昇することが示されています。さらに、HDAC阻害剤は細胞タイプ、組織タイプ、さらには脳の領域に特異的であるため、選択性という利点もあります。^[12]

向精神薬であるバルプロ酸は、統合失調症患者の治療によく使用されるHDAC阻害剤です。^[30]バルプロ酸は、リンパ球中のH3とH4のアセチル化の増加とGAD67およびリーリンmRNAレベルの増加をもたらします。^[30] リチウムはまた、精神病症状を経験している患者において、ヒストンのアセチル化とGAD67およびリーリン転写物の存在を増加させるのに非常に効果的であることも示されています。^[30]

HMT（ヒストン脱メチル化酵素）阻害剤もヒストンに作用します。H3K4ヒストンタンパク質の脱メチル化を防ぎ、クロマチンのその部分を開きます。抗うつ薬であるトラニルシプロミンはHMT阻害特性を持つことが示されており、研究では統合失調症患者をトラニルシプロミンで治療したところ、陰性症状の改善が見られました。^[12]

初期の研究では、抗うつ薬であるイミプラミンが、抑制性のエピジェネティックマーカーH3K9me2を除去できることが示されました。 ^[13]このマーカーでの抑制を減少させることは、抗精神病薬を服用している患者の治療結果を改善するようです。^{[31] [32]}

抗精神病薬を長期服用している患者では、死後の組織分析により、精神病患者では通常メチル化されている遺伝子が、生涯にわたる抗精神病薬の使用後には低メチル化になっていることが判明している。^[33]言い換えれば、抗精神病薬は長期服用者の遺伝子のメチル化を低下させることができる。抑制的なエピジェネティックマークの除去は、これらの薬が精神病症状のある患者のエピゲノムを修正する方法の一部にすぎない。抗精神病薬は、DNAメチル化の誘導と阻害の両方に関連しており、患者のさまざまな遺伝子の同時アップレギュレーションとダウンレギュレーションにつながる可能性がある。^[33]抗精神病薬を使用している患者ではメチル化パターンの大幅な変動が記録されているが、この分野での証拠はまだ、これらの薬がメチル化にどのように影響するかの正確なメカニズムを決定するのに十分ではない。^[33]統合失調症は複雑で多面的な病気であり、観察されたメチル化パターンの多様性はこの知識を裏付けている。

DNMT阻害剤は、細胞培養においてリーリングタンパク質とGAD67のレベルを上昇させることも示されています。しかし、ゼブラリンやプロカインアミドなど、現在のDNMT阻害剤の中には、血液脳関門を通過できないものがあり、治療効果は期待できません。DNMT阻害剤はメチル基の付加を阻止しますが、メチル基の除去を薬理学的に誘導するDNA脱メチル化誘導剤の研究も行われています。クロザピンやスルピリドなどの現在の抗精神病薬も脱メチル化を誘導することが示されています。^[12]

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