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| 臨床データ | |
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| 商号 | ロトロネックス |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a601230 |
投与経路 | 経口（錠剤） |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 |
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| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 50～60% |
| タンパク質結合 | 82% |
| 代謝 | 肝臓（CYP2C9、CYP3A4、CYP1A2を含む） |
| 消失半減期 | 1.5～1.7時間 |
| 排泄 | 腎臓73%、糞便24% |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ17Ｈ18Ｎ4Ｏ |
| モル質量 | 294.358 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| （確認する） | |
アロセトロンは、ロトロネックスなどのブランド名で販売されており、女性のみの 重度下痢型過敏性腸症候群（IBS）の管理に使用される5-HT 3拮抗薬です。
1987年に特許を取得し、2002年に医療用として承認されました。[2]現在はプロメテウス・ラボラトリーズ社（サンディエゴ）が販売しています。アロセトロンは、生命を脅かす重篤な胃腸障害が発生したため、2000年に市場から撤退しましたが、2002年に入手性と使用を制限して再導入されました。
医療用途
アロセトロンは、以下の症状がある重度の下痢型過敏性腸症候群 (IBS-D) の女性にのみ適応となります。
- 慢性IBS症状（通常6ヶ月以上続く）
- 消化管の解剖学的または生化学的異常が除外され、
- 従来の治療法では十分な反応が得られなかった。
重度の IBS-D には、下痢と以下の 1 つ以上の症状が含まれます。
- 頻繁かつ激しい腹痛/不快感、
- 頻繁な便意切迫感または便失禁、
- IBSによる日常生活の障害または制限[3]
効能
承認のための第3相試験は、業界が資金提供したランダム化プラセボ対照試験（PCT）として2000年に発表されました。著者らは、12週間にわたり1日2回経口投与されたアロセトロン1mgが、下痢が主症状の患者にみられる腹痛および不快感の緩和に12%（CI 4.7-19.2）の改善をもたらすことを発見しました。[4]アロセトロンの処方は現在、米国で0.5 mgおよび1 mgで承認されています。[5]
1999年11月4日付のFDA医療担当官レビューでは、「調査官が下痢型と判定した患者は、ベースラインで便の硬さがゆるくも水っぽくもなかった」と指摘している。[6] FDAの消化器薬諮問委員会は、この薬の効能を「控えめ」と呼び、プラセボが40～50%の女性に主要評価項目の緩和をもたらしたと強調した。[5]
禁忌
ロトロネックスの処方情報パンフレットには、アロセトロンは便秘の患者には投与してはならないと記載されている。その他の禁忌は、慢性または重度の便秘の既往歴または便秘の後遺症、腸閉塞、腸狭窄、中毒性巨大結腸、消化管穿孔および/または癒着、虚血性大腸炎、腸循環障害、血栓性静脈炎または凝固亢進状態、クローン病または潰瘍性大腸炎、憩室炎、重度の肝機能障害である。フルボキサミンとの併用も禁忌である。[3]
副作用
アロセトロンは、生命を脅かす重篤な胃腸の副作用との関連が指摘されたため、2000年に販売中止となった。虚血性大腸炎の累積発生率は1000人中2人であったが、便秘に起因する重篤な合併症（閉塞、穿孔、塞栓、中毒性巨大結腸、二次性結腸虚血、死亡）は1000人中1人であった。 [3] FDAの医療官ジョン・シニアが1999年に実施した調査では、患者の27％が便秘を経験したと報告されている。[7]第3相試験では、アロセトロン群とプラセボ群の患者のそれぞれ30％と3％に便秘が発生したと報告されている。これは、患者が試験から脱落した最も重要な理由として挙げられた。[4]
作用機序
アロセトロンは、消化管の腸管神経系の5-HT 3受容体に拮抗する作用がある。オンダンセトロンと同様に5-HT 3拮抗薬であるが、制吐剤として分類または承認されていない。5-HT 3受容体の刺激は消化管運動と正の相関関係にあるため、アロセトロンの5-HT 3拮抗作用は、大腸を通る糞便の動きを遅くし、水分の吸収量を増加させ、残留する老廃物の水分と量を減少させる。[3]
歴史
アロセトロンは、7か月の審査を経て、2000年2月9日に米国食品医薬品局（FDA）によって最初に承認されました。[8] [ 9]当初の承認時に、米国食品医薬品局（FDA）の審査官は、アロセトロンが患者の10％から20％の症状を改善したことを発見しました。[10]
薬局への出荷は2000年3月に開始された。7月17日、医療専門家が腸間膜虚血症を患った50歳の女性の死亡に関する報告書をFDAに提出した。報告書では、アロセトロンが死亡の「第一容疑者」であると特定された。[7]
アロセトロンは、5人の死亡と追加の腸手術を含む、生命を脅かす深刻な胃腸の副作用が発生したため、2000年11月28日にグラクソ・ウェルカム社によって自主的に市場から撤去された。 [9] FDAは、虚血性大腸炎49件と「重度の便秘」21件の報告があり、70人の患者のうち10人が手術を受け、他の34人は病院で検査され、手術なしで退院したと述べた。2000年11月17日までに、薬剤師はアロセトロンの処方箋474,115件を調剤した。[9]重度の副作用は引き続き報告され、最終的に虚血性大腸炎84件、重度の便秘113件、入院143件、死亡7件となった。[11]
患者擁護団体、特にロトロネックス・アクション・グループと国際機能性胃腸障害財団（IFFGD）は、この薬の復活を求めてロビー活動を行った。別の患者擁護団体であるパブリック・シチズン・ヘルス・リサーチ・グループは、再導入に反対した。[12] [5]
2002年6月7日、FDAは、重度の下痢型過敏性腸症候群（IBS）の女性のみを治療するためのロトロネックス（塩酸アロセトロン）の限定販売を許可する追加新薬申請（sNDA）の承認を発表しました。[3] [13] [14] 2002年に最初に導入された厳格な処方ガイドラインは2016年に若干緩和され、電子処方箋などの利点が得られました。
アロセトロンがEUで登録申請されているかどうかは不明です。
GSKは2007年後半にロトロネックスをカリフォルニアの企業プロメテウスに売却した。[15]
2015年以降、アロセトロンのジェネリック版が米国で販売されており、アクタビスファーマ社、プロメテウスラボラトリーズ社、セベラファーマシューティカルズ社など、さまざまな企業が販売している。
FDAに対する批判
2001年、著名な医学雑誌「ランセット」の編集者リチャード・ホートンは、FDAのアロセトロンの取り扱いを異例の辛辣な言葉で批判した。[16]ホートンは、致命的ではない病気の治療は、潜在的に致命的な副作用のある薬の使用を正当化するものではない、また市販後調査で多くの患者が外科的介入を必要とする便秘や虚血性大腸炎を患っていたことが明らかになった時点で、FDAはもっと早くアロセトロンの承認を取り消すべきだったと主張した。彼は、FDAの医薬品評価研究センターの資金が製薬メーカーから支払われる利用料によって賄われている範囲を考えると、FDA職員がアロセトロンの承認を維持および復活させる動機は不適切であり、アロセトロンの復活はグラクソ・スミスクラインの代表者との秘密会議で交渉されたと主張した。
英国医学雑誌（BMJ）に掲載された記事は、「FDAは、その規定によれば深刻かつ重大な公衆衛生上の懸念を引き起こす薬剤であるアロセトロンの販売を許可したことで、その使命を果たせなかった」と指摘している。[17]ロトロネックスの承認プロセスは規制の捕獲の一例であると主張する者もいる。[5]
参考文献
- ^ 「FDA提供のブラックボックス警告付き全医薬品リスト（全結果のダウンロードとクエリの表示リンクを使用してください。）」nctr-crs.fda.gov . FDA . 2023年10月22日閲覧。
- ^ Fischer J、Ganellin CR (2006)。アナログベースの創薬。John Wiley & Sons。p. 448。ISBN 9783527607495。
- ^ abcde 「ロトロネックス（アロセトロン塩酸塩）錠剤。処方箋の全文」（PDF） 。Prometheus Laboratories Inc.、9410 Carroll Park Drive、San Diego、CA 92121。 2016年2月22日時点のオリジナル（PDF）からアーカイブ。 2016年2月14日閲覧。
- ^ ab Camilleri M, Northcutt AR, Kong S, Dukes GE, McSorley D, Mangel AW (2000 年 3 月). 「過敏性腸症候群の女性に対するアロセトロンの有効性と安全性: 無作為化プラセボ対照試験」. Lancet . 355 (9209): 1035–40. doi :10.1016/S0140-6736(00)02033-X. PMID 10744088. S2CID 31290668.
- ^ abcd Moynihan R (2002 年 9 月). 「アロセトロン: 規制の捕獲におけるケーススタディ、または患者の権利の勝利?」BMJ . 325 (7364): 592–5. doi : 10.1136/bmj.325.7364.592. PMC 1124108. PMID 12228140.
- ^ Barbehenn E 、Lurie P、Wolfe SM（2000年12月）。「過敏性 腸症候群に対するアロセトロン」。Lancet。356 （9246 ）：2009–10。doi ：10.1016 /S0140-6736（05）72978-0。PMID 11130544。S2CID 30340322 。
- ^ ab Willman D (2000年11月2日). 「FDAはロトロネックスの安全性の問題を軽視」ロサンゼルス・タイムズ. 2012年12月11日閲覧。
- ^ 米国食品医薬品局。「医薬品の詳細」 。 2012年12月11日閲覧。
- ^ abc Willman D (2000年11月29日). 「医薬品ロトロネックス、安全上の懸念で取り締まりへ」ロサンゼルス・タイムズ. 2012年12月11日閲覧。
- ^ Willman D (2000年12月20日). 「警官は致命的な影響を予見していた」ロサンゼルス・タイムズ. 2012年12月11日閲覧。
- ^ 医薬品評価研究センター (2002 年 4 月 23 日)。「薬学諮問委員会の消化器薬諮問委員会および医薬品安全性・リスク管理小委員会」(PDF)。米国食品医薬品局。2012年12 月 11 日閲覧。
- ^ Grady D (2002年4月23日). 「控訴により、米国当局は死亡につながる下痢薬の販売許可を検討」ニューヨーク・タイムズ. 2012年12月11日閲覧。
- ^ Pollack A (2006-03-09). 「FDA 委員会、致死リスクにもかかわらず MS 治療薬を推奨」。ニューヨーク タイムズ。2008年 3 月 13 日閲覧。
- ^ Grady D (2002年6月8日). 「米国、死亡につながる薬物を市場に再投入」ニューヨーク・タイムズ. 2012年12月11日閲覧。
- ^ 「Prometheus が GlaxoSmithKline から Lotronex® を買収」。プレスリリース。Prometheus Laboratories Inc. 2007 年 11 月 7 日。2012 年 7 月 14 日時点のオリジナルよりアーカイブ。2008年8 月 27 日閲覧。
- ^ Horton R (2001 年 5 月). 「Lotronex と FDA: 誠実さの致命的な侵食」. Lancet . 357 (9268): 1544–5. doi :10.1016/S0140-6736(00)04776-0. PMID 11377636. S2CID 10886502.
- ^ Lièvre M (2002 年 9 月)。 「過敏性腸症候群に対するアロセトロン」。BMJ。325 (7364): 555–6。土井：10.1136/bmj.325.7364.555。PMC 1124090。PMID 12228116。