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| 臨床データ | |
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| 商号 | イモバネ、ジモバネ、ドパリール 他 |
| AHFS / Drugs.com | 国際医薬品名 |
| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口錠、3.75 mg または 7.5 mg (英国)、5 mg、7.5 mg、または 10 mg (日本) |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 75～80% [2] |
| タンパク質結合 | 52～59% |
| 代謝 | 肝臓はCYP3A4とCYP2E1を介して |
| 消失半減期 | 約5時間（3.5～6.5時間） 65歳以上の場合は約7～9時間 |
| 排泄 | 尿（80％） |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| PDBリガンド |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.051.018 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | C 17 H 17 Cl N 6 O 3 |
| モル質量 | 388.81 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| （確認する） | |
ゾピクロンは、イモバンなどのブランド名で販売されており、睡眠障害の治療に使用される非ベンゾジアゼピン系、具体的にはシクロピロロン系です。ゾピクロンは分子的にベンゾジアゼピン系薬とは異なり、シクロピロロン系に分類されます。しかし、ゾピクロンは、ベンゾジアゼピン系薬が鎮静を誘発するのと同様に、 GABA A受容体を調節することにより、中枢神経系における神経伝達物質ガンマアミノ酪酸(GABA)の正常な伝達を増加させますが、ベンゾジアゼピンの抗不安特性はありません。
ゾピクロンは鎮静剤です。中枢神経系を抑制または鎮静化させることで作用します。長期間使用すると、体がゾピクロンの作用に慣れてしまいます。その後、用量を減らしたり、薬剤を突然中止したりすると、離脱症状が起こることがあります。これには、ベンゾジアゼピン離脱に似たさまざまな症状が含まれます。ゾピクロンおよびその異性体（エスゾピクロンなど）の治療用量からの離脱症状は、通常、けいれんを伴わないため、生命を脅かすものとは考えられませんが、患者が著しい動揺や不安を経験し、緊急医療処置を求める場合があります。[引用が必要]
米国ではゾピクロンは市販されていないが[3] 、その活性立体異性体であるエスゾピクロンは市販されている。ゾピクロンは米国、日本、ブラジル、ニュージーランド、および一部のヨーロッパ諸国では規制物質であり、処方箋なしで所持することは違法である可能性がある。[要出典]
ゾピクロンは俗に「Z薬」と呼ばれています。他のZ薬にはザレプロンやゾルピデムがあり、当初はベンゾジアゼピンよりも依存性が低いと考えられていました。しかし、依存症や習慣化の事例が報告されたため、この評価はここ数年で多少変わりました。ゾピクロンは、短期的な不眠症の場合、2～3週間の期間で、最小有効用量で服用することが推奨されています。[4]この薬を毎日または継続的に使用することは通常推奨されておらず、この化合物をベンゾジアゼピン、鎮静剤、または中枢神経系に影響を与える他の薬と併用する場合は注意が必要です。[5]
医療用途
ゾピクロンは、睡眠導入または睡眠維持が顕著な症状である不眠症の短期治療に使用されます。耐性、依存、中毒が発生する可能性があるため、長期使用は推奨されません。[6] [7]ある質の低い研究では、ゾピクロンは交代勤務者の睡眠の質を改善したり、睡眠時間を増やしたりする効果がないことが判明しており、この分野でのさらなる研究が推奨されています。[8]
不眠症の治療において、認知行動療法はゾピクロンよりも優れていることがわかっており、治療後少なくとも1年間は睡眠の質に持続的な効果があることがわかっています。[9] [10] [11] [12]
特定の集団
お年寄り
ゾピクロンは、他のベンゾジアゼピン系および非ベンゾジアゼピン系 睡眠薬と同様に、夜間または翌朝に目覚めた人の体のバランスと立ち姿勢の安定性に障害を引き起こします。転倒や股関節骨折が頻繁に報告されています。アルコール摂取と組み合わせると、これらの障害が悪化します。これらの障害に対して部分的ではあるが不完全な耐性が生じます。[13] ゾピクロンは姿勢の揺れを増大させ、高齢者の転倒回数を増加させるほか、認知的副作用も生じます。転倒は高齢者の死亡の大きな原因です。[14] [15] [16]
不眠症と高齢者の管理に関する医学文献の広範なレビューにより、不眠症に対する非薬物治療の有効性と持続的利益に関する相当な証拠が存在することが判明した。ベンゾジアゼピンと比較すると、ゾピクロンなどの非ベンゾジアゼピン系鎮静催眠薬は、高齢者に対する有効性や忍容性の点でほとんど利点がない。メラトニン受容体作動薬などの新しい薬剤は、高齢者の慢性不眠症の管理に適しており、効果的である可能性がある。不眠症に対する鎮静催眠薬の長期使用には根拠が不足しており、認知障害（順行性健忘）、日中の鎮静、運動協調運動障害、自動車事故や転倒のリスク増加などの潜在的な薬物の副作用に対する懸念などの理由から推奨されていない。さらに、非ベンゾジアゼピン系催眠薬の長期使用の有効性と安全性はまだ明らかにされていない。[17]
肝臓病
肝疾患患者は、通常の患者よりもゾピクロンの排泄がはるかに遅く、さらに薬物の過剰な薬理効果を経験します。[18]
副作用
ゾピクロンを含む睡眠薬は、死亡リスクの増加と関連している。[19]英国国立医薬品集は、副作用を次のように記載している。「味覚障害（金属のような味がすると報告されている）、まれに吐き気、嘔吐、めまい、眠気、口渇、頭痛、まれに記憶喪失、混乱、抑うつ、幻覚、悪夢、非常にまれにふらつき、協調運動障害、逆説的効果 [...] および夢遊病も報告されている」。[20]
禁忌
ゾピクロンは、ベンゾジアゼピン系薬剤と同様の運転能力の低下を引き起こす。睡眠障害に対する催眠薬の長期使用者は、運転への悪影響に対して部分的な耐性しか発達させず、催眠薬の使用者は使用開始から1年後でも依然として自動車事故率の上昇が見られる。[21]自動車を運転する患者はゾピクロンを服用すべきではない。ゾピクロン使用者は事故リスクが著しく高まるからである。[22]ゾピクロンは精神運動機能の低下を引き起こす。[23] [24]ゾピクロン服用後は、手と目の協調運動障害などの影響が翌日まで続く可能性があるため、車の運転や機械の操作は避けるべきである。[25] [26]
任務遂行のために覚醒しなければならない可能性のある軍人に関連した、いくつかの睡眠薬のパフォーマンスに対する効果に関する二重盲検試験では、パフォーマンスへの影響持続時間が短い順にメラトニン（影響なし）、ザレプロン、テマゼパム、ゾピクロンの順であることが判明した。連続反応時間（SRT）、論理的推論（LRT）、連続減算（SST）、およびマルチタスク（MT）に対する効果が測定された。ザレプロン（10 mg）、ゾピクロン（7.5 mg）、テマゼパム（15 mg）の場合、SRTで正常なパフォーマンスを回復するまでの時間はそれぞれ3.25、6.25、5.25時間、LRTでは3.25、>6.25、4.25時間、SSTでは2.25、> 6.25、4.25時間であった。 MTでは2.25、4.25、3.25時間であった。この研究では睡眠に対する薬剤の効果は考慮されていない。[27]
脳波と睡眠
ゾピクロンは、ベンゾジアゼピン系薬剤と同様に脳波や睡眠構造に変化を引き起こし、離脱時にはリバウンド効果の一環として睡眠構造の乱れを引き起こす。[28] [29]ゾピクロンは、デルタ波と高振幅デルタ波の数の両方を減少させ、低振幅波を増加させる。[30]ゾピクロンは、レム睡眠に費やされる総時間を短縮し、その開始を遅らせる。[31] [32]脳波研究では、ゾピクロンはベータ周波数帯域のエネルギーを大幅に増加させ、ステージ2を増加させる。ゾピクロンは、ザレプロンよりもα1部位への選択性が低く、α2部位への親和性が高い。そのため、ゾピクロンは薬理学的にはベンゾジアゼピン系薬剤と非常に類似している。[33]
過剰摂取
ゾピクロンは自殺の手段として使われることがある。[34]ゾピクロンの致死率は、過剰摂取で特に有毒なテマゼパムを除けば、ベンゾジアゼピン系薬剤と同程度である。 [35] [36]ゾピクロンの過剰摂取により、単独または他の薬剤との併用で死亡が発生している。[37] [38] [39]ゾピクロンの過剰摂取は、過度の鎮静と呼吸機能の低下を呈することがあり、昏睡や場合によっては死亡に至る可能性がある。 [40]ゾピクロンをアルコール、アヘン剤、またはその他の中枢神経抑制剤と併用すると、致死的な過剰摂取につながる可能性がさらに高くなる可能性がある。ゾピクロンの過剰摂取は、GABA A受容体ベンゾジアゼピン部位拮抗薬フルマゼニルで治療することができ、これによりゾピクロンが結合部位から外され、その効果が急速に回復する。[41] [42]ゾピクロンの過剰摂取によっても心臓に重篤な影響が生じる可能性がある[43] [44]。[45]
死亡診断書によると、ゾピクロン関連の死亡者数は増加傾向にある。[46]単独で服用した場合、通常は致命的ではないが、アルコールやオピオイドなどの他の薬物と混合した場合、または呼吸器疾患や肝臓疾患のある患者の場合、重篤で致命的な過剰摂取のリスクが増加する。[47] [48]
インタラクション
ゾピクロンはトリミプラミンやカフェインとも相互作用する。[49] [50]
アルコールはゾピクロンと併用すると相加効果を発揮し、ゾピクロンの過剰摂取の可能性を含む副作用を大幅に増強する。[51] [52]これらのリスクと依存のリスク増加のため、ゾピクロンを使用するときはアルコールを避けるべきである。[51]
エリスロマイシンはゾピクロンの吸収率を高め、その消失半減期を延長させ、血漿中濃度の上昇とより顕著な効果をもたらすようです。イトラコナゾールはエリスロマイシンと同様にゾピクロンの薬物動態に影響を及ぼします。高齢者はエリスロマイシンおよびイトラコナゾールとゾピクロンとの薬物相互作用に特に敏感である可能性があります。特に高齢者では、併用療法中に一時的な用量の減量が必要になる場合があります。[53] [54] リファンピシンはゾピクロンの半減期と最高血漿濃度の非常に顕著な減少を引き起こし、その結果ゾピクロンの催眠効果が大幅に減少します。フェニトインとカルバマゼピンも同様の相互作用を引き起こす可能性があります。[55] ケトコナゾールとスルファフェナゾールはゾピクロンの代謝を妨げます。[56] ネファゾドンはゾピクロンの代謝を阻害し、ゾピクロン濃度の上昇と翌日の顕著な鎮静をもたらす。[57]
薬理学
ゾピクロンの治療薬理学的特性には、催眠、抗不安、抗けいれん、および筋弛緩特性が含まれます。[58]ゾピクロンとベンゾジアゼピンはGABA A受容体の同じ部位に結合し、 GABAの作用を増強してゾピクロンの治療効果と副作用を生み出します。ゾピクロンの代謝物であるデスメチルゾピクロンも薬理学的に活性ですが、主に抗不安特性を持っています。ある研究では、ゾピクロンはα1およびα5サブユニットに対して若干の選択性があることがわかりましたが、[59] α1、α2、α3、およびα5サブユニットを含むGABA A受容体への結合については非選択的であると考えられています。デスメチルゾピクロンは、完全作動薬である親薬物ゾピクロンとは異なり、部分作動薬特性を持つことが判明しています。[60]ゾピクロンの作用機序はベンゾジアゼピンと似ており、運動活動およびドーパミンとセロトニンの代謝に対して同様の効果があります。[61] [62]ベンゾジアゼピンとゾピクロン、またはゾルピデムやザレプロンなどの他のZ薬を比較したランダム化比較臨床試験の メタアナリシスでは、ゾピクロンとベンゾジアゼピンの間に、入眠潜時、総睡眠時間、覚醒回数、睡眠の質、有害事象、耐性、反跳性不眠、および日中の覚醒に関して、明確で一貫した違いはほとんどないことがわかりました。[63] ゾピクロンはシクロピロロン系の薬剤です。他のシクロピロロン系薬剤にはスリクロンがあります。ゾピクロンはベンゾジアゼピンとは分子的に異なりますが、抗不安作用を含め、ベンゾジアゼピンとほぼ同じ薬理学的プロファイルを共有しています。その作用機序はベンゾジアゼピン部位に結合し、完全アゴニストとして作用することであり、これによりベンゾジアゼピン感受性GABA A受容体が正に調節され、GABA A受容体でのGABA結合が強化され、ゾピクロンの薬理学的特性が生み出される。[64] [65] [66]ゾピクロンはベンゾジアゼピンの薬理学的特性に加えて、バルビツール酸のような特性も有する。[67] [68]
薬物動態
ゾピクロンは経口投与後、急速に吸収され、バイオアベイラビリティは約 75～80% です。血漿中濃度がピークに達するまでの時間は 1～2 時間です。ゾピクロンの投与前に高脂肪食を摂取しても吸収は変わりません ( AUCで測定) が、血漿中濃度のピークが低下し、その発生が遅れるため、治療効果の発現が遅れる可能性があります。
ゾピクロンの血漿タンパク質結合率は45～80%（平均52～59%）と弱いことが報告されている。ゾピクロンは脳を含む体組織に迅速かつ広範囲に分布し、尿、唾液、母乳中に排泄される。ゾピクロンは肝臓で部分的に広範に代謝され、活性なN-脱メチル化誘導体（N-デスメチルゾピクロン）と不活性なゾピクロン-N-オキシドを形成する。ゾピクロンの代謝で最も重要な役割を果たす肝酵素はCYP3A4とCYP2E1である。さらに、投与量の約50%が脱炭酸され、肺から排泄される。尿中では、N-脱メチルおよびN-オキシド代謝物が初回投与量の30%を占める。ゾピクロンの7～10%が尿から回収され、排泄前に薬物が広範に代謝されていることを示している。ゾピクロンの消失半減期は3.5～6.5時間（平均5時間）である。[2]
ゾピクロンのヒトにおける薬物動態は立体選択的である。ラセミ混合物を経口投与した後、C max（最大血漿濃度に達するまでの時間）、血漿時間濃度曲線下面積（AUC）、および消失半減期の値は、左旋性 エナンチオマーと比較して、右旋性エナンチオマーの方が総クリアランスが遅く、分布容積（生物学的利用能により補正）が小さいため、高くなる。尿中では、 N -デメチルおよびN -オキシド代謝物の右旋性エナンチオマーの濃度は、それぞれの対掌体の濃度よりも高い。
ゾピクロンの薬物動態は加齢によって変化し、腎機能や肝機能の影響を受ける。[69]重度の慢性腎不全では、ゾピクロンの曲線下面積は大きくなり、消失速度定数に関連する半減期は長くなるが、これらの変化は臨床的に重要ではないと考えられている。[70]性別と人種はゾピクロンの薬物動態と相互作用することが確認されていない。[2]
化学
ゾピクロンの融点は178℃である。[71] ゾピクロンの室温（25℃）における水への溶解度は0.151mg/mLである。[71] ゾピクロンのlogP値は0.8である。 [ 71 ]
生体液中の検出
ゾピクロンは、血液、血漿、尿中でクロマトグラフィー法で測定できる。治療目的の使用では血漿濃度は通常100μg/L未満だが、運転能力低下で逮捕された自動車運転者では100μg/Lを超えることが多く、急性中毒患者では1000μg/Lを超えることもある。急性過剰摂取による死後の血中濃度は通常400～3900μg/Lの範囲である。[72] [73] [74]
歴史
ゾピクロンは、現在では世界的大手メーカーであるサノフィの傘下であるローヌ・プーランSAによって1986年に開発され、初めて導入された。当初はベンゾジアゼピンの改良薬として宣伝されたが、最近のメタ分析では、評価されたどの面でもベンゾジアゼピンより優れているわけではないことが判明した。[75] 2005年4月4日、米国麻薬取締局は、この薬物がベンゾジアゼピンと同様の 依存性を持つという証拠に基づき、ゾピクロンをスケジュールIVに分類した。
ゾピクロンは、伝統的に世界中で販売されているように、 2つの立体異性体のラセミ混合物であり、そのうちの1つだけが活性である。[76] [77] 2005年、マサチューセッツ州マールボロの製薬会社セプラコールは、活性立体異性体であるエスゾピクロンをルネスタという名前で米国で販売し始めた。これにより、世界のほとんどの国ではジェネリック医薬品であるものが、米国では特許管理下に置かれることになった。それ以来、ルネスタのジェネリック医薬品が米国で入手可能となっている。ゾピクロンは現在、ヨーロッパの多くの国、ブラジル、カナダ、香港、ニュージーランドで特許切れで入手可能である。エスゾピクロンとゾピクロンの違いは用量にあり、最も強力なエスゾピクロン用量には治療用立体異性体が3mg含まれているのに対し、最も高いゾピクロン用量（10mg）には活性立体異性体が5mg含まれている[要出典]。この2つの薬剤はまだ[いつ? ]潜在的な臨床的差異（有効性、副作用、薬物への依存の発現、安全性など）の存在を判断するために、直接比較臨床試験で研究されています。
社会と文化
娯楽目的の使用
ゾピクロンは、非医療目的の使用、用量増加、薬物依存の可能性がある。非医療目的で使用される場合は経口摂取され、時には静脈注射され、多幸感を得るためにアルコールと併用されることも多い。薬物を乱用する患者も依存のリスクがある。徐々に減量した後でも、通常用量を長期使用すると離脱症状が見られることがある。医薬品および特殊薬の概要では、依存症、耐性、身体依存の懸念から、ゾピクロンの処方は7日から10日を超えないように推奨している。[78]薬物の乱用には2つのタイプがあり、ハイになるために薬物を摂取する娯楽目的の乱用と、医師のアドバイスに反して薬物を長期にわたって摂取し続ける場合の2つがある。[79] [80]ゾピクロンはベンゾジアゼピンよりも中毒性が高い可能性がある。[81]薬物乱用や精神疾患の履歴のある人は、ゾピクロンの高用量乱用のリスクが高まる可能性がある。[82]ゾピクロンの高用量乱用と、ゾピクロンを処方された薬物を使用する人々の間での人気の高まり[83] [説明が必要]ゾピクロン中毒の症状には、うつ病、不快感、絶望感、思考の鈍化、社会的孤立、心配、性的無快感、神経過敏などが含まれる。[84]
薬物の影響下での運転が疑われる人から、ゾピクロンやその他の鎮静催眠薬が頻繁に検出される。ベンゾジアゼピンやゾルピデムなどの他の鎮静薬も、薬物使用が疑われるドライバーの多くから検出される。多くのドライバーの血中濃度は治療用量の範囲をはるかに超えており、アルコール、違法または依存性のある処方薬と併用されていることも多いため、ベンゾジアゼピン、ゾルピデム、ゾピクロンの非医療目的の使用の可能性が高いことが示唆される。[85] [86]処方用量を服用すると翌日に中等度の機能障害を引き起こすゾピクロンは、自動車事故のリスクを50％増加させ、10万人あたり503件の過剰事故の増加を引き起こすと推定されている。交通事故を減らすために、ゾピクロンの代わりにザレプロンなどの睡眠を妨げない睡眠補助薬を使用することが推奨されている。[87]ゾピクロンは他の睡眠薬と同様に、性的暴行などの犯罪行為に使用されることがあります。[88]
ゾピクロンはバルビツール酸系薬剤との交差耐性があり、バルビツール酸系薬剤の離脱症状を抑制することができる。サルを対象とした研究では、ゾピクロンは静脈内自己投与されることが多く、依存性の危険性が高いことが示唆されている。[89]
ゾピクロンはフランスで偽の処方箋で入手される医薬品のトップ10に入っています。[2]
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このガイダンスは、新しい証拠があれば見直されます。
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外部リンク
- 詳細な薬理学的情報 2006-04-04にWayback Machineでアーカイブされました
- スケジュールの推奨事項（PDFファイル）
- スケジュールの詳細
- エロウィッドゾピクロンボールト
- ゾピクロン依存症/中毒のサポート 2015-04-02 にWayback Machineでアーカイブされました