グリコーゲン貯蔵病I型

GSD タイプ I
その他の名前	フォン・ギールケ病
グリコーゲン貯蔵病I型のシンボル
発音	/ˈglaɪkədʒən ˈstɔrədʒ dɪzˈiz/
専門	内分泌学、遺伝学、血液学、免疫学
合併症	乳酸アシドーシス、高脂血症、非アルコール性脂肪性肝疾患、肝細胞腺腫、炎症性腸疾患
間隔	一生
種類	タイプIa、タイプIb
原因	常染色体劣性遺伝
診断方法	遺伝子検査、低血糖、肝腫大 Ib型：好中球減少症
処理	コーンスターチ、ダイエット
薬	フィルグラスチム
頻度	出生児10万人に1人

糖原病 I 型( GSD I ) は、肝臓で適切な血糖値を維持するために必要な貯蔵グリコーゲンを適切に分解できなくなる遺伝性疾患です。GSD Iは、原因、症状、治療法が異なる GSD Ia と GSD Ib の 2 つの主な型に分けられます。また、より稀な亜型として、無機リン酸トランスロカーゼ (GSD Ic) やグルコーストランスロカーゼ (GSD Id) も存在しますが、最近の研究では、GSD Ic と GSD Id を GSD Ib と区別するために使用される生化学的検査は信頼性が低く、したがって GSD Ib であることが示唆されています。^[1]

GSD Ia は酵素 グルコース-6-ホスファターゼの欠損により引き起こされ、GSD Ib は輸送タンパク質 グルコース-6-リン酸トランスロカーゼの欠損により引き起こされます。グリコーゲン分解は、絶食中に肝臓が体にグルコースを供給する主要な代謝メカニズムであるため、両方の欠損は重度の低血糖を引き起こし、時間が経つにつれて肝臓と (場合によっては) 腎臓に過剰なグリコーゲンが蓄積されます。

グリコーゲンの蓄積のため、GSD I 患者は典型的には非アルコール性脂肪性肝疾患による肝臓肥大を呈する。^[2] GSD I では肝臓と腎臓の他の機能は最初は正常であるが、他の問題の影響を受けやすい。^[曖昧]適切な治療を行わないと、GSD I は慢性的な低血糖を引き起こし、過剰な乳酸や血中脂質の異常な高値、その他の問題につながる可能性がある。コーンスターチなどの炭水化物を頻繁に与えることが、GSD I のすべての形態の主な治療法である 。

GSD Ib はまた、骨髄中の好中球産生機能不全による慢性好中球減少症を特徴とする。この免疫不全を治療しないと、GSD Ib 患者は感染症にかかりやすくなる。^[3] GSD Ib のこの特徴に対する主な治療はフィルグラスチムであるが、患者は頻繁な感染症の治療を必要とすることが多く、慢性的な脾臓肥大がよく見られる副作用である。^{[4] GSD Ib 患者は}炎症性腸疾患を呈することが多い。^[5]

これはグリコーゲン貯蔵疾患の中で最も一般的なものである。GSD Iの発生率は、アメリカ人では出生10万人に1人程度、アシュケナージ系ユダヤ人では出生2万人に1人程度である。^[6]この疾患は、1929年に初めてこの疾患を報告したドイツ人医師エドガー・フォン・ギールケにちなんで名付けられた。 ^{[7] [8]}

GSD I に関する初期の研究では、遺伝性疾患の主な特徴であると誤って考えられていた臨床症状が多数特定されました。しかし、継続的な研究により、これらの臨床症状は、1 つ (GSD Ia) または 2 つ (GSD Ib) の基本的な異常の結果であることが明らかになりました。

• 肝臓がグリコーゲン分解によって貯蔵グリコーゲンをブドウ糖に変換する能力の低下^[9]
• GSD Ibでは、好中球のブドウ糖取り込み能力が低下し、好中球機能不全および好中球減少症を引き起こす^[10]

これらの基本的な異常により、GSD I の診断で考慮される特徴である、いくつかの主要な臨床症状が発生します。

• 低血糖（低血糖症）、グリコーゲン分解障害（グリコーゲン分解）により空腹時血糖値が不十分になることによる^[11]
• 非アルコール性脂肪性肝疾患の肝腫大は、グリコーゲン分解障害により肝臓にグリコーゲンが蓄積することに起因する^[2]
• GSD Ibでは好中球減少症および好中球機能不全により感染リスクが増加する^[3]

罹患した人々は、一般的に、1 つ以上の主要な臨床症状に関連した二次的な臨床症状を呈します。

• 長期にわたる低血糖による血清インスリン値の低下により、血中尿酸値が高くなり、痛風や腎臓障害のリスクが伴う。
• 血液中の乳酸値が高くなり、極端な場合には乳酸アシドーシスを引き起こし、低血糖が長期間続くことで引き起こされる^[11]
• 成人期に肝腺腫が発症し^[12]、それに伴う貧血のリスク^[13]は、非アルコール性脂肪性肝疾患の存在下での血糖調節異常によって引き起こされると考えられている。
• GSD Ibでは、炎症性腸疾患とそれに伴う貧血のリスク^[13]は好中球機能不全によって引き起こされ、低血糖を防ぐために必要な炭水化物摂取量の増加によって悪化します^[3]

さらに、主な臨床症状の治療の結果として生じることが多い臨床症状がいくつかあります。

• 膵臓 肥大、炭水化物摂取量の増加によりインスリン反応が頻繁に起こるため^[14]
• GSD Ibでは、好中球減少症の治療にフィルグラスチムを長期使用することで脾臓に血液因子が貯留し、脾腫が生じる[ ^4]
• GSD Ibでは、フィルグラスチムの長期使用により脾臓に血小板が貯留し、血小板数が異常に減少することがある^[15]
• GSD Ibでは、フィルグラスチムの長期使用により脾臓にヘモグロビンが貯留し、炎症性腸疾患の制御が不十分な場合、貧血が悪化する可能性がある^[16]

低血糖は、GSD Ia と GSD Ib の両方に共通する主要な臨床症状であり、この疾患の初期診断を促すことが最も多い。子宮内で胎児が発育している間、胎盤を介して移行した母体ブドウ糖が低血糖を防ぐ。しかし、出生後は、肝臓に貯蔵されたグリコーゲンから血糖を維持できないため、授乳後 1 ～ 2 時間以内に測定可能な低血糖を引き起こす。出生後に適切な食事療法を行わないと、低血糖が長引くと、突然の乳酸アシドーシスにつながり、新生児期に一次呼吸窮迫やケトアシドーシスを引き起こす可能性がある。^[要出典]

GSD I では、低血糖の神経学的症状は他の場合よりも軽度です。急性低血糖ではなく、GSD I 患者は持続的な軽度の低血糖を経験します。神経学的症状の可能性が低いのは、軽度の低血糖に対する脳の慣れによるものです。血糖値が低下すると、脳は乳酸などの代替燃料を使用するように適応します。幼児期のこのような緩やかな代謝適応により、診断前に意識不明や発作などの重篤な症状が出ることはまれです。 ^{[引用が必要]}

生後数週間は、診断されていない GSD I の乳児は、症状なく、授乳の合間に持続的な低血糖と代償性乳酸アシドーシスに耐える。一貫して炭水化物を摂取しないと、乳児の血糖値は通常 25 ～ 50 mg/dL (1.4 ～ 2.8 mmol/L) となる。一貫して経口炭水化物を摂取しないまま数週間から数ヶ月経つと、乳児は低血糖と乳酸アシドーシスの明らかな症状を示すようになる。乳児は、生後 2 年目でも、顔色が青白く、湿っぽく、いらいらし、呼吸困難、夜通し眠れないなどの症状を呈することがある。発達遅延は GSD I の本質的な影響ではないが、乳児期初期に診断が下されなかった場合、よく見られる。^{[引用が必要]}

GSD I は常染色体劣性遺伝する。欠陥遺伝子のコピーを 1 つ持つ人はこの病気の保因者であり、症状はない。他の常染色体劣性疾患と同様に、この病気の保因者 2 人の子供は、欠陥遺伝子のコピーを両方受け継いで病気を発症する確率が 25% である。GSD I の子供の両親は影響を受けていない場合、保因者とみなすことができる。出生前診断は妊娠 18～22 週の胎児肝生検によって行われているが、胎児の治療は提案されていない。胎児がリスクにさらされていることが判明している場合は、絨毛膜絨毛採取によって得られた胎児DNAで出生前診断が可能である。 ^{[引用が必要]}

GSD I の最も一般的な形態は GSD Ia と GSD Ib と呼ばれ、前者は診断された症例の 80% 以上を占め、後者は 20% 未満を占めます。よりまれな形態もいくつか報告されています。

• GSD Iaは、染色体17q21に位置するグルコース-6-ホスファターゼ遺伝子G6PCの変異によって生じます^[17]。[18]
• GSD Ibは、グルコース-6-リン酸トランスポーターであるSLC37A4または「G6PT1」の遺伝子の変異によって発生します。 ^{[18] [19]}
• GSD IcはSLC17A3またはSLC37A4の変異によって起こる。^[20]

グルコース-6-ホスファターゼは、小胞体の内膜に位置する酵素です。触媒ユニットは、カルシウム結合タンパク質、およびグルコース-6-リン酸 (G6P)、リン酸、グルコースの酵素への移動と酵素からの排出を促進する 3 つの輸送タンパク質 (T1、T2、T3) と関連しています。

肝臓と（程度は低いが）腎臓のグリコーゲンは、貯蔵され、すぐに利用できるブドウ糖の形態として機能し、食事の合間に血糖値を維持することができます。炭水化物を含む食事の後、約 3 時間は、高インスリン レベルによって肝細胞が血液からブドウ糖を取り込み、グルコキナーゼ酵素でブドウ糖をグルコース 6 リン酸（G6P）に変換し、G6P 分子をグリコーゲン鎖の末端に付加します（グリコーゲン合成）。余分な G6P はトリグリセリドの生成にも回され、脂肪として脂肪組織に貯蔵されます。

食事の消化が完了すると、インスリン濃度が低下し、肝細胞内の酵素系がグリコーゲン鎖からグルコース分子をG6Pの形で除去し始めます。このプロセスはグリコーゲン分解と呼ばれます。リン酸がグルコース-6-ホスファターゼによって切断されない限り、G6Pは肝細胞内に残ります。この脱リン酸化反応により、遊離グルコースと遊離POが生成されます。
₄ 遊離グルコース分子は肝細胞から血液中に輸送され、脳や体の他の臓器への十分なグルコース供給を維持します。グリコーゲン分解により、成人の体に必要なグルコースを 12 ～ 18 時間供給できます。

数時間以上絶食が続くと、インスリンレベルの低下により、筋肉タンパク質と脂肪組織からのトリグリセリドの異化が可能になります。これらのプロセスの生成物は、アミノ酸（主にアラニン）、遊離脂肪酸、乳酸です。トリグリセリドからの遊離脂肪酸はケトンとアセチルCoAに変換されます。アミノ酸と乳酸は、糖新生のプロセスによって肝細胞で新しいG6Pを合成するために使用されます。通常の糖新生の最後のステップは、グリコーゲン分解の最後のステップと同様に、グルコース-6-ホスファターゼによるG6Pの脱リン酸化で、遊離グルコースとPOになります。
₄。

このように、グルコース-6-ホスファターゼは、断食中のグルコース生成の 2 つの主要プロセスの両方において、最終の重要なステップを仲介します。その結果生じる高レベルのグルコース-6-リン酸が、グリコーゲン分解と糖新生の両方における初期の重要なステップを阻害するため、その効果は増幅されます。

グルコース-6-ホスファターゼ欠乏症の主な代謝影響は、低血糖、乳酸アシドーシス、高トリグリセリド血症、高尿酸血症です。

GSD I の低血糖は「空腹時」または「吸収後」と呼ばれ、通常は食事が完全に消化されてから約 4 時間後に起こります。空腹時に適切な血糖値を維持できないのは、グリコーゲン分解と糖新生の両方が複合的に障害されるからです。空腹時低血糖は GSD I で最も重大な問題であることが多く、診断につながる問題でもあります。慢性低血糖は、慢性的に低いインスリン値、およびグルカゴンとコルチゾール値の上昇など、二次的な代謝適応を引き起こします。

乳酸アシドーシスは糖新生の障害により発生します。乳酸は肝臓と筋肉の両方で生成され、NAD ^{+によって}ピルビン酸に酸化され、その後糖新生経路によって G6P に変換されます。G6P の蓄積は乳酸からピルビン酸への変換を阻害します。空腹時には血糖値が下がるため乳酸値が上昇します。GSD I の患者では、血糖値が正常に戻ったとしても乳酸値が完全に正常値まで下がらない場合があります。

トリグリセリド生成の増大によって生じる高トリグリセリド血症は、慢性的に低いインスリン レベルによって増大する、糖新生障害のもう 1 つの間接的な影響です。絶食中は、トリグリセリドから遊離脂肪酸、ケトン、そして最終的にはアセチル CoA への正常な変換が阻害されます。GSD I のトリグリセリド レベルは正常値の数倍に達することがあり、「代謝制御」の臨床指標として役立ちます。

高尿酸血症は、尿酸の生成増加と排泄減少の組み合わせによって生じます。尿酸は、ペントースリン酸経路で代謝される G6P の量の増加によって生成されます。尿酸はプリン分解の副産物でもあります。尿酸は、腎尿排泄において乳酸や他の有機酸と競合します。GSD I では、ペントースリン酸経路での G6P の利用可能性の増加、異化速度の増加、および高レベルの乳酸による尿排泄の減少がすべて組み合わさって、正常値の数倍の尿酸値が発生します。高尿酸血症は何年も無症状ですが、腎臓と関節の損傷が徐々に進行します。

糖新生障害のため、GSD I の人全員に血中乳酸値の高さが認められます。ベースラインの上昇は通常 4～10 mol/mL の範囲で、臨床的な影響はありません。しかし、低血糖のエピソード中およびエピソード後には、乳酸値が急激に上昇し、乳酸アシドーシスの閾値である 15 mol/mL を超えます。乳酸アシドーシスの症状には嘔吐や過呼吸などがあり、GSD I の状況ではどちらも低血糖を悪化させる可能性があります。急性乳酸アシドーシスの場合、患者は血中酸素を安定させ、血糖を回復させるために緊急治療が必要です。乳酸アシドーシスと診断されていない小児では、最初の症状が通常嘔吐と脱水であり、どちらも胃腸炎や肺炎などの小児感染症に似ているため、乳酸アシドーシスを正しく特定することが困難です。さらに、これらの一般的な感染症は両方とも、診断されていない小児ではより重篤な低血糖を引き起こす可能性があり、根本的な原因の診断を困難にします。

乳酸値の上昇が続くと、尿酸、ケト酸、遊離脂肪酸がさらにアニオンギャップを拡大します。成人でも小児でも、高濃度の乳酸は筋肉に著しい不快感を引き起こします。この不快感は、ランナーが短距離走後に大腿四頭筋に感じる灼熱感を増幅させたもので、乳酸が短時間蓄積することで生じます。GSD I の低血糖を適切にコントロールすることで、乳酸アシドーシスの可能性を排除できます。

尿酸値が高い場合、GSD I 患者では乳酸値の上昇が原因であることが多い。乳酸値が上昇すると、血液中の乳酸が尿酸と同じ腎尿細管輸送機構と競合し、腎臓から尿中に尿酸が排出される速度が制限される。乳酸値が高い場合は、プリンの異化が促進されることも一因となる。GSD I 患者では、病気が適切に治療されていない場合、尿酸値が 6～12 mg/dl (530～1060 umol/L) になることが多い。罹患した人の中には、血中尿酸値を下げるためにアロプリノールという薬剤の使用が必要となる人もいる。GSD I 患者の高尿酸血症の結果、腎結石ができたり、関節に尿酸結晶が蓄積したりして、それぞれ腎疾患と痛風を引き起こす。

糖原病 I 型におけるトリグリセリドの上昇は、低血糖が頻繁に持続する患者における血清インスリンの低下によって生じます。また、細胞内グルコース-6-リン酸の蓄積と、二次的にピルビン酸へのシャントによっても引き起こされる可能性があります。ピルビン酸はアセチル CoAに変換され、脂肪酸とコレステロールの合成が起こる細胞質に輸送されます。トリグリセリドが 3.4 mmol/L (300 mg/dL) を超えると、目に見える脂血症が生じ、血漿の水性画分の減少により軽度の偽性低ナトリウム血症さえも引き起こす可能性があります。糖原病 I 型では、コレステロールは他の脂質と比較して通常軽度にしか上昇しません。

肝臓の糖新生能力が障害されると、臨床的に明らかな肝腫大が生じる。このプロセスがないと、体は肝臓からグリコーゲンを遊離させて血糖に変換することができず、肝臓に貯蔵グリコーゲンが蓄積する。肝臓に貯蔵グリコーゲンが蓄積することによる肝腫大は、非アルコール性脂肪性肝疾患の一種であると考えられている。GSD I 患者は生涯を通じてある程度の肝腫大を呈するが、その重症度は食事による炭水化物の過剰摂取に関係することが多い。ほとんどの患者は、貯蔵グリコーゲンを限られた速度で 遊離させる残存肝機能を保持しているため、肝臓重量の減少は可能である。

GSD I 患者は出生時から肝腫大を呈することが多い。胎児の発育においては、母体から胎児に移行したブドウ糖が低血糖を防ぐが、肝臓にブドウ糖がグリコーゲンとして蓄えられることで肝腫大が生じる。この肝腫大が胎児の正常な発育に何らかのリスクをもたらすという証拠はない。

GSD I 型の肝腫大は、一般的に脾臓の交感神経腫大を伴わずに起こる。GSD Ib 患者は脾腫を呈することがあるが、これはこの亜型の好中球減少症の治療にフィルグラスチムを使用することと関連しており、併存する肝腫大とは関連していない。肝腫大はある程度生涯にわたって持続し、腹部が突出することが多く、重症例では臍またはその下で触知できる場合がある。GSD関連非アルコール性脂肪性肝疾患では、肝機能は通常保たれ、肝酵素およびビリルビンは正常範囲内に留まる。しかし、成人期には肝腺腫の発生など他の肝合併症により肝機能が影響を受けることがある。

研究が継続されているにもかかわらず、GSD I における肝腺腫の具体的な病因は不明のままです。少なくとも 1 つの腺腫を呈する典型的な GSD I 患者は成人ですが、14 歳の患者にも病変が観察されています。異質な腫瘍からなる腺腫は、単独で発生する場合もあれば、複数発生する場合もあります。GSD I における肝細胞腺腫から肝細胞癌への変換率の推定値は0% から 11% の範囲で、後者の数字は最近の研究によるものです。推定値が上昇している理由の 1 つは、腺腫のほとんどが発症する成人期まで生存する GSD I 患者の人口が増加していることです。

治療基準では、構造異常を監視するために MRI または CT スキャンで肝臓を定期的に観察することが定められています。肝腺腫は診断画像で局所結節性過形成と誤認されることがあります。ただし、この状態はまれです。ただし、GSD I の肝腺腫は、局所結節性過形成でよく見られるびまん性マロリー硝子沈着を伴うのが特徴的です。経口避妊薬に関連する一般的な肝腺腫とは異なり、GSD I 患者の出血はまれです。

GSD I における腺腫の発生率が高い理由は不明ですが、1970 年代以降の研究では血清グルカゴンが原因の可能性があることが示唆されています。研究では、血糖値を 72 ～ 108 mg/dL (4.0 ～ 6.0 mmol/L) の正常範囲に保つ食事療法を実施した患者は、腺腫を発症する可能性が低下したことが示されています。さらに、血糖値が適切にコントロールされている患者では、肝腺腫のサイズと数が一貫して減少しており、腺腫は肝臓内の血清インスリン、特に血清グルカゴンなどの肝親和性物質の不均衡によって引き起こされる可能性があることを示唆しています。^[21]

GSD I の患者は、しばしば骨減少症を発症します。GSD における低骨密度の特定の病因は不明ですが、代謝コントロール不良と強く関連しています。骨減少症は、低血糖、またはその結果生じる内分泌および代謝の後遺症によって直接引き起こされる可能性があります。代謝コントロールの改善は、GSD I 患者の臨床的に重要な骨減少症を予防または改善することが一貫して示されています。^[22]骨減少症が加齢とともに進行する場合、肋骨の骨ミネラル密度は脊椎よりも重度であることが典型的です。^[23]場合によっては、骨ミネラル密度 T スコアが -2.5 未満に低下し、骨粗鬆症を示します。GSD I における骨減少症は、特に糸球体過剰濾過などの関連する腎臓異常と関連している可能性があるという証拠がいくつかあります。^[24]この状態は、カルシウム補給にも反応するようです。多くの場合、適切な代謝管理とカルシウム補給のみで骨密度が増加して正常範囲に戻り、骨減少症を改善できます。

腎臓は通常、貯蔵グリコーゲンにより 10～20% 肥大する。GSD I の成人では、糖尿病性腎症に似た慢性糸球体障害により腎不全に至ることがある。GSD I はさまざまな腎合併症を呈することがある。高乳酸血症に関連する尿細管異常は幼少期にみられるが、これはおそらく長期にわたる乳酸アシドーシスが小児期に発生する可能性が高いためである。これはしばしばファンコニ症候群として現れ、重炭酸塩およびリン酸塩喪失を伴う尿細管アシドーシスなど、尿細管再吸収の複数の障害を伴う。GSD I のこれらの尿細管異常は、典型的には尿中カルシウムによって検出およびモニタリングされる。長期的には、これらの障害により、そうでなければ高乳酸血症によって引き起こされる尿酸腎症が悪化する可能性がある。青年期以降には、糸球体疾患が独立して発症することがあり、最初は尿中 eGFR の上昇によって示される糸球体過剰濾過として現れる。

脾臓の肥大（脾腫）は GSD I でよく見られ、2 つの主な原因があります。GSD Ia では、脾腫は肝臓と脾臓の関係によって起こる可能性があり、肝臓と脾臓の相対的な大きさに合わせて、どちらかが大きくなるか、または、程度は小さいものの、もう一方の大きさに合うように小さくなります。GSD Ib では、好中球減少症の治療にフィルグラスチムを使用した場合の副作用です。

腸管の障害により、脂肪便を伴う軽度の吸収不良（脂肪便）が起こることがありますが、通常は治療の必要はありません。

好中球減少症はGSD Ibの特徴的な症状であるが、GSD Iaには見られない。GSD Ibにおける好中球減少症の微生物学的原因は十分に解明されていない。一般的に、この問題は好中球の細胞代謝の低下から生じ、好中球のアポトーシスが促進される。GSDにおける好中球減少症は、好中球絶対数の減少と好中球機能の低下の両方を特徴とする。好中球は、細胞内のエネルギー恒常性を維持するためにG6Pase-βまたはG6PTの存在に依存する特定のG6P代謝経路を使用する。GSD IbではG6PTが欠如しているため、この経路が制限され、小胞体ストレス、好中球内の酸化ストレスにつながり、早期アポトーシスが誘発される。^[3] フィルグラスチムとして入手可能な顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）は、感染リスクを軽減することができる。場合によっては、ペグフィルグラスチムとして製剤化され、ニューラストという商標名で販売されている G-CSF が、より少ない投与頻度で済む、作用が遅い代替薬として使用されることがあります。

血小板凝集障害は慢性低血糖のまれな結果であり、GSD I 患者にみられます。研究により、プロトロンビン消費量の減少、異常な凝集反応、出血時間の延長、血小板粘着性の低下を特徴とする血小板機能の低下が実証されています。血小板機能不全の重症度は通常、臨床状態と相関しており、最も重篤な症例では乳酸アシドーシスおよび重度の脂質血症と相関しています。^[25]臨床的に重大な出血、特に鼻血を引き起こす可能性があります。さらに、GSD I 患者は脾腫の結果として血小板減少症を呈する場合があります。脾腫の状況では、血液が臓器で濾過される際に、さまざまな血液因子が脾臓組織に隔離される可能性があります。これにより、血流中の血小板レベルが低下し、血小板減少症につながる可能性があります。

発達遅延は慢性または再発性低血糖の潜在的な二次的影響ですが、少なくとも理論的には予防可能です。正常な神経細胞と筋肉細胞はグルコース-6-ホスファターゼを発現しないため、GSD I による直接的な影響を受けません。ただし、低血糖を適切に治療しないと、慢性的な低インスリンレベル、持続性アシドーシス、慢性的な異化ホルモンの上昇、カロリー不足 (または吸収不良) により、成長障害が発生することがよくあります。最も劇的な発達遅延は、重度の (持続性だけでなく) 低血糖発作の原因となることがよくあります。

通常は 2 歳までに、いくつかの異なる問題が原因で診断されることがあります。

• 発作または重度の空腹時低血糖のその他の症状
• 腹部の突出を伴う肝腫大
• 代謝性アシドーシスによる過換気および明らかな呼吸困難
• 代謝性アシドーシスによる嘔吐のエピソード。軽い病気が原因となることが多く、低血糖を伴う。

診断が疑われると、臨床的特徴と検査所見の多様性から、通常は状況証拠が強くなります。肝腫大、空腹時低血糖、成長不良に、乳酸アシドーシス、高尿酸血症、高トリグリセリド血症、超音波検査による腎臓腫大が伴う場合、GSD I の診断が最も可能性が高くなります。鑑別診断リストには、グリコーゲン異常症 III 型および VI 型、フルクトース 1,6-ビスホスファターゼ欠損症、およびその他のいくつかの疾患 (5 ページ) ^{[引用が必要]}が含まれますが、GSD I のすべての特徴を呈する可能性は低いです。

次のステップは通常、注意深く監視された断食です。低血糖は多くの場合 6 時間以内に発生します。低血糖時に採取された重要な血液検体では、通常、軽度の代謝性アシドーシス、遊離脂肪酸とベータヒドロキシ酪酸の高値、非常に低いインスリン値、およびグルカゴン、コルチゾール、成長ホルモンの高値が示されます。筋肉内または静脈内のグルカゴン (年齢に応じて 0.25 ～ 1 mg) またはエピネフリンを投与しても、血糖値の上昇はほとんど起こりません。

診断は、近年利用可能になった電子顕微鏡検査と組織中のグルコース-6-ホスファターゼ活性の測定および/または特定の遺伝子検査による肝生検によって確定されます。

主な治療目標は、ブドウ糖やデンプン（容易にブドウ糖に消化される）を多く含む食品を頻繁に摂取することで、低血糖と二次代謝異常を予防することです。肝臓が糖を供給できないことを補うために、食事中の炭水化物の総量は 24 時間のブドウ糖生成速度とほぼ同じにする必要があります。食事には、約 65～70% の炭水化物、10～15% のタンパク質、20～25% の脂肪を含める必要があります。少なくとも炭水化物の 3 分の 1 は夜間に補給し、幼児が炭水化物を摂取しない時間が 3～4 時間を超えないようにする必要があります。診断が確定したら、GSD I の治療で優先されるのは適切な血糖値を維持することです。患者は、低血糖のカットオフ値 72 mg/dL（4.0 mmol/L）を上回る血糖値の維持を目指します。GSD Ib 患者には、好中球減少症に関する追加の治療優先事項があります。 GSD I における血糖値の適切な管理は、血中乳酸値や尿酸値の上昇によるより深刻な影響や、肝腺腫の発症を回避するために非常に重要です。

過去 30 年間、幼児でこの目標を達成するために 2 つの方法が使用されました。(1) 夜間のブドウ糖またはデンプンの持続的な胃内注入、および (2) 夜間の未調理のコーンスターチの給餌です。エレメンタル フォーミュラ、ブドウ糖ポリマー、および/またはコーンスターチは、乳児の場合は 0.5～0.6 g/kg/h、年長児の場合は 0.3～0.4 g/kg/h のブドウ糖を供給する速度で、夜間に持続的に注入できます。この方法には、経鼻胃管または胃瘻チューブとポンプが必要です。故障や接続解除により低血糖による突然死が発生しているため、現在は持続注入よりも定期的なコーンスターチの給餌が好まれています。

コーンスターチは、徐々に消化されるブドウ糖を安価に摂取できる方法です。大さじ 1 杯には、約 9 g の炭水化物 (36 カロリー) が含まれています。より安全で、より安価で、器具も必要ありませんが、この方法では、親が 3 ～ 4 時間ごとに起きてコーンスターチを与える必要があります。幼児の一般的な必要量は、4 時間ごとに 1.6 g/kg です。

長期にわたる管理により、低血糖症状がなくなり、正常な成長が維持されます。治療により、正常な血糖値、乳酸値、電解質値が達成され、尿酸値とトリグリセリド値の上昇は軽度に抑えられます。

利用するために G6P に変換する必要がある炭水化物(例:ガラクトースおよびフルクトース)の摂取は最小限に抑える必要があります。乳児用のエレメンタルフォーミュラは入手可能ですが、多くの食品にはスクロースまたはラクトースの形でフルクトースまたはガラクトースが含まれています。乳児期以降は、遵守が治療上の議論の的となります。

尿酸値が 6.5 mg/dl を超えて持続的に上昇している場合は、腎臓や関節への尿酸沈着を防ぐためにアロプリノールによる治療が必要になります。

血小板機能障害の可能性があるため、手術前に凝固能力をチェックし、代謝状態を正常化する必要があります。出血時間は 1 ～ 2 日間のブドウ糖負荷で正常化でき、ddavp で改善される可能性があります。手術中は、IV 液に 10% のデキストロースが含まれ、乳酸は含まれません。

1993 年に UCSF 医療センターで GSD 1b 型患者が肝臓移植治療を受け、低血糖発作が解消され、患者は天然の糖分源を避ける必要がなくなりました。他の患者もこの処置を受け、良好な結果が得られています。肝臓移植により低血糖は解消されましたが、慢性好中球減少症と患者間の感染リスクは解消されませんでした。

小児期に最も重大な急性の問題は、軽い病気によって引き起こされる代謝性アシドーシスの発作に対する脆弱性である。嘔吐を伴う病気が2～4時間以上続く場合は、子供を診察し、脱水、アシドーシス、低血糖がないか評価する必要がある。これらの症状が現れている場合は、維持量を上回る速度で静脈内輸液を行う必要がある。軽度のアシドーシスの場合、効果的な輸液は10%デキストロースを1/2の生理食塩水に20 mEq/L KClを加えたものであるが、アシドーシスが重度の場合は、75～100 mEq/L NaHCO
₃また、NaClとKClの代わりに20mEq/Lの酢酸カリウムを使用することもできます。

思春期中および思春期以降、患者が食事療法の計画に合わなくなることで代謝コントロールが低下することがよくあります。^[26]

適切な代謝治療を受けないと、GSD I の患者は重度の低血糖とアシドーシスにより乳児期または小児期に死亡します。生き残った患者も、慢性的にインスリン値が低いため、身体的成長が阻害され、思春期が遅れます。再発性の重度の低血糖に起因する知的障害は、適切な治療により予防できると考えられています。

患者によっては肝臓の合併症が重篤な場合もあります。肝臓腺腫は10 代以降に発症する可能性があり、後に肝細胞癌または肝がん（アルファフェトプロテイン スクリーニングで検出可能）に悪性化する確率はわずかです。進行した肝臓合併症を患った小児患者の中には、肝移植後に症状が改善した人もいます。

GSD I の青年および成人で報告されているその他の問題には、高尿酸血症による痛風、膵炎、慢性腎不全などがあります。高脂血症にもかかわらず、アテローム性動脈硬化症の合併症はまれです。

深刻な被害が発生する前に診断し、アシドーシス発作を速やかに回復させ、適切な長期治療を受ければ、ほとんどの子供は健康になります。例外と条件付きではありますが、成人の健康と寿命もかなり良好である可能性がありますが、1980 年代半ば以前には効果的な治療法がなかったため、長期的な有効性に関する情報は限られています。

米国では、GSD Iの発生率は出生50,000人中1人^[27]から100,000人中^[28]程度である。現在、標準的または拡張新生児スクリーニングでは、糖原病はいずれも検出されない。

この病気はアシュケナージ系ユダヤ人、メキシコ人、中国人、日本人の子孫に多く見られます。 ^[29]

• グリコーゲン貯蔵疾患 I 型に関する GeneReview/NIH/UW のエントリ

• ウィキメディア・コモンズのグリコーゲン貯蔵病I型に関連するメディア