薬物の副作用

薬物の副作用
薬物反応による発疹

薬物有害反応（ADR ）は、薬の服用によって引き起こされる有害で意図しない結果です。^{[1] ：1.1 薬物有害反応（ADR）  [2] ADRは、}薬物の1回の投与または長期投与後に発生する場合もあれば、2つ以上の薬物の併用によって発生する場合もあります。この用語の意味は、「副作用」という用語とは異なり、副作用は有益な場合もあれば有害な場合もあります。^{[3] ADRの研究は、}医薬品安全性監視と呼ばれる分野の関心事です。^[3]有害事象（AE）とは、薬物の使用時に予期せず不適切な出来事が起こることを指し、その出来事が薬物の投与に関連しているかどうかは関係ありません。^{[1] ：1.2 有害事象（AE）} ADRは、因果関係が示せる特別なタイプのAEです。^{[3] ADRは、薬物関連の危害の1つのタイプにすぎません。薬物関連の危害のもう1つのタイプには、}非遵守として知られる処方された薬を服用しないことが含まれます。^[4]服薬を守らないと、死亡やその他の悪影響につながる可能性があります。^{[4]薬物有害反応には}薬物の使用が必要です。^[3]

• タイプA：増強された薬理効果、用量依存的かつ予測可能^[5]

薬物有害反応の約 80% を占める A 型反応は、通常、薬物の主な薬理作用 (例: 抗凝固薬ワルファリン使用時の出血) または薬物の低い治療指数(例:ジゴキシンによる吐き気) の結果であり、したがって予測可能です。これらは用量依存的で通常は軽度ですが、重篤または致命的になることもあります (例:ワルファリンによる頭蓋内出血)。このような反応は通常、不適切な用量が原因であり、特に薬物の排泄が損なわれている場合はそうです。副作用という用語は、軽度の A 型反応に適用される場合があります。^[6]

• タイプB：タイプBの反応は用量依存性がなく、予測不可能であるため、特異体質と呼ばれることもあります。^[5]これらの反応は、個人または環境内の特定の要素が原因である可能性があります。^[7]

タイプAとタイプBは1970年代に提案され、^[8]最初の2つのタイプではADRを分類するのに不十分であることが判明したため、その後他のタイプが提案されました。^[9]

その他の薬物有害反応のタイプには、タイプC、タイプD、タイプE、タイプFがあります。^[10]タイプCは慢性の薬物有害反応、タイプDは遅延性の薬物有害反応、タイプEは離脱時の薬物有害反応、タイプFは治療の失敗による薬物有害反応として分類されました。薬物有害反応は、時間関連性、用量関連性、感受性に基づいて分類することもでき、これらは総称してDoTS分類と呼ばれます。^[10]

米国食品医薬品局は、患者の転帰が次のいずれかに該当する場合を重篤な有害事象と定義しています。 ^[11]

• 死
• 生命を脅かす
• 入院（初回または長期）
• 障害 — 患者の身体機能/構造、身体活動、または生活の質における重大、持続的、または永久的な変化、障害、損傷、または混乱。
• 先天異常
• 永久的な障害や損傷を防ぐために介入が必要

重症度は、問題となっている有害事象の強さの尺度です。^[12]有害事象に適用される「重篤」と「深刻」という用語は、技術的には非常に異なります。^[12]これらは混同されやすいですが、互換的に使用することはできず、使用には注意が必要です。^[12]重症度は通常、患者の転帰（障害、長期的な影響、死亡などの否定的な転帰など）を示します。^[12]

薬物有害反応においては、反応の重篤性が報告において重要である。^[12]

一部の眼圧降下剤は、点眼薬として局所投与されるにもかかわらず、一部が全身循環に漏れ出すため、 全身作用を引き起こす^{[13] 。}

様々な疾患、特に腎不全や肝不全を引き起こす疾患は薬物代謝を変化させる可能性がある。疾患状態による薬物代謝の変化を報告するリソースが利用可能である。^[14]

認知症の併存疾患に対する薬物適正評価ツール^[15]（MATCH-D ）基準では、認知症の人は副作用を経験する可能性が高く、症状を確実に報告できる可能性が低いと警告しています。^[16]

薬理ゲノム学には、遺伝子が潜在的な薬物有害反応を予測する方法が含まれます。^[17]しかし、薬理ゲノム学は有害事象（あらゆる種類の）に限定されず、遺伝子が薬物に対する他の反応、例えば効果が低い/効果がない、または予想される/正常な反応（特に薬物代謝に基づく）にどのように影響するかについても調べます。^[17]

薬物代謝異常は、第I相酸化または第II相抱合のいずれかの遺伝的因子に起因する可能性がある。^{[18] [19]}

第I相反応にはシトクロムP450による代謝が含まれる。^[20]患者は異常な対立遺伝子を受け継いでいるか、薬物相互作用によりシトクロムP450による異常な代謝を起こす。P450相互作用による薬物相互作用を確認するための表が用意されている。 ^{[21] [22]}

異常なブチリルコリンエステラーゼ（擬似コリンエステラーゼ）を遺伝すると、サクシニルコリンなどの薬物の代謝に影響を及ぼす可能性がある。^[23]

排泄を促進するためにいくつかの薬物を結合させる異常なN-アセチルトランスフェラーゼを受け継ぐと、イソニアジド、ヒドララジン、プロカインアミドなどの薬物の代謝に影響を及ぼす可能性がある。^{[22] [23]}

異常なチオプリンS-メチルトランスフェラーゼを遺伝すると、チオプリン系薬剤であるメルカプトプリンやアザチオプリンの代謝に影響を及ぼす可能性がある。^[22]

タンパク質結合相互作用は、新しい定常状態が達成されるまで、通常は一時的かつ軽度である。^{[24] [25]}これらは主に、初回通過肝代謝がほとんどない薬物に起こる。薬物結合の主な血漿タンパク質は以下の通りである。^[26]

1. アルブミン
2. α1酸性糖タンパク質
3. リポタンパク質

ワルファリンとの薬物相互作用の一部は、タンパク質結合の変化によるものである。^[26]

多剤併用療法では、特に高齢者において薬物相互作用のリスクが高まります。 ^[27]

体内で同じメカニズムに寄与する2種類以上の薬剤は、相加的な毒性または有害作用を示す可能性がある。その一例は、ソタロールなどの抗不整脈薬や全身性アジスロマイシンなどの一部のマクロライド系抗生物質など、QT間隔を延長する複数の薬剤を同時に投与することである。^[28]薬物有害反応の相加効果のもう1つの例は、セロトニン毒性（セロトニン症候群）である。^[29]セロトニン濃度の上昇を引き起こす薬剤を併用すると、セロトニン毒性を引き起こす可能性がある（ただし、セロトニン濃度を上昇させる1つの薬剤の治療用量は、特定の症例および個人ではセロトニン毒性を引き起こす可能性がある）。^[29]セロトニン毒性に寄与する可能性のある薬剤には、MAO阻害剤、SS​​RI、三環系抗うつ薬などがある。^[29]

一部の薬剤は、主要な薬物代謝酵素または薬物トランスポーターを阻害または誘導することがあり、同じタンパク質を利用する他の薬剤と併用すると、毒性または治療効果以下の副作用を引き起こす可能性があります。その一例は、抗生物質クラリスロマイシンなどのシトクロムP450 3A4（CYP3A4）阻害剤と、抗凝固剤アピキサバンなどのCYP3A4によって代謝される別の薬剤を服用している患者です。その結果、アピキサバンの血中濃度が上昇し、重篤な出血のリスクが高まります。^[30]さらに、クラリスロマイシンは透過性糖タンパク質（P-gp）排出ポンプ阻害剤であり、アピキサバン（P-gpの基質）と一緒に投与すると、アピキサバンの吸収が増加し、CYP3A4阻害と同じ副作用を引き起こします。^[30]

因果関係評価は、薬物が疑わしいADRを引き起こした可能性を判断するために使用されます。^[3]因果関係を判断するために使用される方法はいくつかあり、Naranjoアルゴリズム、Venuletアルゴリズム、WHO因果関係用語評価基準などがあります。それぞれに使用上の長所と短所があり、ほとんどの場合、適用するにはある程度の専門家の判断が必要です。^[31] ADRは、チャレンジ-デチャレンジ-再チャレンジプロトコル（問題の薬剤の中止と開始）で軽減しない限り、「確実」とラベル付けされるべきではありません。^{[3]疑わしいADRの発症の}時系列は重要です。別の物質または要因が原因として関与している可能性があるためです。併用薬や基礎にある精神疾患がADRの要因である可能性があります。^[3]

特定の薬剤に因果関係を割り当てることは、臨床試験中にイベントが発見されるか、大規模なデータベースが使用されない限り、困難であることが多い。どちらの方法も困難を伴い、間違いを犯す可能性がある。臨床試験であっても、特定の薬物有害反応を見つけるには多数の被験者が必要となるため、特にまれなADRの場合、一部のADRが見逃される可能性がある。精神科ADRは、人口を評価するために使用される質問票でグループ化されているため、見逃されることが多い。^{[32] [33]}

多くの国には、薬物の安全性と反応を監視する公的機関があります。国際レベルでは、WHOがウプサラ監視センターを運営しています。^[34]欧州連合は欧州医薬品庁（EMA）を運営しています。 ^[35]米国では、食品医薬品局（FDA）が市販後調査の監視を担当しています。^[36] FDAには、 FDA有害事象報告システムと呼ばれる報告システムがあり、個人は薬物の有害事象を報告できます。^[36]医療従事者、消費者、製薬業界はすべて、このシステムに情報を提出できます。^[36]カナダで販売されている健康製品については、カナダ保健省のカナダ監視プログラムと呼ばれる部門が監視を担当しています。 ^[37]医療従事者と消費者の両方が、このプログラムに報告できます。^[37]オーストラリアでは、医薬品管理局（TGA）が治療製品の市販後監視を行っています。^[38]英国では、 1964年にイエローカード制度と呼ばれる監視システムが設立されました。^[39]イエローカード制度は、医薬品やその他の健康製品を監視するために設立されました。^[40]

米国医療研究品質局（AHRQ）の調査によると、2011年に病院で発生した薬物有害事象の主な原因は鎮静剤と睡眠薬でした。入院時に発生したすべてのADEの約2.8％と入院中に発生したADEの4.4％は、鎮静剤または睡眠薬が原因でした。^[41] AHRQによる2番目の調査では、2011年に米国で入院中に発生した薬物有害事象の最も一般的な原因として特定されたのは、ステロイド、抗生物質、アヘン剤/麻薬、抗凝固剤でした。都市部の教育病院で治療を受けた患者は、都市部の非教育病院で治療を受けた患者と比較して、抗生物質とアヘン剤/麻薬に関連するADEの発生率が高かったです。私立の非営利病院で治療を受けた患者は、公立または私立の営利病院で治療を受けた患者と比較して、ほとんどのADEの原因で発生率が高かったです。^[42]

高齢者の退院後には薬剤関連の危害（MRH）がよく見られるが、研究間の方法論的矛盾や危険因子に関するデータの不足により、疫学を明確に理解することが困難である。発生率は参加者の0.4％から51.2％と幅広く、危害の35％から59％は予防可能であった。退院後30日以内の薬剤関連の危害の発生率は、退院者1,000人あたり167件から500件（17～51％）であった。^[43]

米国では、2011年に女性の方が男性よりもオピオイドや麻薬によるADEの発生率が高く、男性患者は抗凝固薬によるADEの発生率が高かった。65歳以上の成人1,000人中8人近くが入院中に4つの最も一般的なADE（ステロイド、抗生物質、オピオイド/麻薬、抗凝固薬）のいずれかを経験している。^[42]ある調査では、患者の48％が少なくとも1つの薬に対して薬物有害反応を起こしており、薬剤師の関与が薬物有害反応の発見に役立っていることが示された。^[44]

2012年にマッキンゼー・アンド・カンパニーは、予防可能なエラーに関連する5000万～1億件の薬物有害事象のコストは180億～1150億米ドルになると結論付けました。^[45]

2016年に米国医師会雑誌（JAMA）に掲載された記事では、2013年から2014年にかけて米国各地の救急外来で発生した薬物有害事象の統計が報告されている。 ^[46]この記事によると、救急外来（ED）に報告された薬物有害事象の推定発生率は1000人中4件だった。^[46]この記事によると、EDに報告されたこれらの薬物有害事象の57.1%は女性に発生した。^[46]また、この記事に記載されている救急外来で報告されたすべての薬物有害事象のうち、17.6%は抗凝固薬、16.1%は抗生物質、13.3%は糖尿病治療薬によるものだった。^[46]

• 高活性抗レトロウイルス療法を使用しているヒト免疫不全ウイルス陽性患者における薬物有害反応の発生率PMC  3312730