二分脊椎

二分脊椎（SB；/ ˈspaɪnəˈbɪfɪdə /；[ ^{9 ]}ラテン語で「分裂した脊椎」）^{[ 10 ]}は、妊娠初期の発達中に脊椎と脊髄周囲の膜が完全に閉じない先天性欠損症です。^{[ 1 ]}主な種類は、潜在性二分脊椎、髄膜瘤、脊髄髄膜瘤^の3つです。^{[ 1 ]}髄膜瘤と脊髄髄膜瘤は、脊髄や髄膜が椎弓の欠損部から突出して髄膜嚢胞を形成するため、まとめて嚢胞性二分脊椎（開放性二分脊椎とも呼ばれる）と呼ばれることがあります。^{[ 11 ]}最も一般的な部位は腰部ですが、まれに背中の中央部や首に発生することもあります。^{[ 12 ]}

^{潜在性脊髄瘤は、}脊髄の欠損部位に毛深い斑点、くぼみ、黒い斑点、または腫れなどの軽微な兆候しか示さないのに対し、嚢胞性脊髄瘤は、髄膜と脳脊髄液の突出による明らかな外髄膜嚢胞を示す。[11] 髄膜瘤は通常、脊髄の欠損部位^{に液体の嚢が}存在する軽度の問題^{を引き起こす。} [ ^{1 ]脊髄}裂は、開放性脊髄二分症としても知られ、最も重篤な形態である。^{[ 11 ]これは、神経襞と覆っている皮膚の融合不全により、影響を}受けた部位の脊髄が環境に露出したときに発生する^{。[ 11 ]}この形態に関連する問題には、歩行能力の低下、膀胱または腸の制御障害、脳への体液の蓄積、脊髄係留、ラテックスアレルギーなどがあり、^{[ 2 ]}通常は下肢の永久的な麻痺または筋力低下につながります。 ^{[ 11 ]}一部の専門家は、このようなアレルギーは、シャントを装着し、多くの手術を受けた二分脊椎症患者によく見られるラテックスへの頻繁な曝露によって引き起こされる可能性があると考えています。学習障害は比較的まれです。^{[ 2 ]}

二分脊椎は、遺伝的要因と環境的要因の組み合わせが原因と考えられています。^{[ 3 ]}子供がこの疾患を持っている場合、または両親のどちらかがこの疾患を持っている場合、次の子供が影響を受ける確率は 4% です。^{[ 4 ]}妊娠前および妊娠中に食事で十分な葉酸(ビタミン B9 ₎を摂取しないことも重要な役割を果たします。^{[ 3 ]}その他の危険因子には、特定の抗てんかん薬、肥満、コントロール不良の糖尿病などがあります。^{[ 4 ]}診断は、子供が生まれる前または後に行われる可能性があります。^{[ 5 ]}出生前に、血液検査または羊水穿刺で高濃度のアルファフェトプロテイン(AFP) が見つかった場合、二分脊椎のリスクが高くなります。^{[ 5 ]}超音波検査でも問題が検出されることがあります。出生後には、医療画像によって診断を確定できます。^{[ 5 ]}二分脊椎は、無脳症や脳瘤などの他のタイプと関連しているが、それらとは異なる神経管欠損の一種である。^{[ 13 ]}

二分脊椎のほとんどの症例は、母親が妊娠前と妊娠中に十分な葉酸を摂取すれば予防できます。^{[ 3 ]}小麦粉に葉酸を加えることは、ほとんどの女性に効果的であることがわかっています。^{[ 14 ]}開放性二分脊椎は、出生前または出生後に外科的に閉鎖することができます。^{[ 6 ]}水頭症の場合はシャントが必要になる場合があり、脊髄係留症候群の場合は外科的に修復されることがあります。[ 6 ^{]松葉杖や}車椅子などの移動を補助する器具が役立つ場合があります。^{[ 6 ]}尿道カテーテル挿入が必要になる場合もあります。^{[ 6 ]}医療および外科的治療の選択肢に加えて、神経因性膀胱などの二分脊椎の合併症を治療するために理学療法介入が実施されることがあります。理学療法士は、電気刺激などの技術を実施することがあり、これは二分脊椎患者の膀胱コンプライアンスを改善し、排尿筋圧を低下させることが示されています。さらに、骨盤底理学療法は、神経筋の再教育を促進し、排尿障害の改善や尿路症状の軽減によって膀胱制御を改善することができます。理学療法は、膀胱機能全般を改善するための侵襲性の低いアプローチを提供します。^{[ 15 ]}

他のタイプの二分脊椎の発生率は国によって大きく異なり、出生1,000人あたり0.1～5人である。^{[ 16 ]}平均すると、米国を含む先進国では、出生1,000人あたり約0.4人の割合で発生する。 ^{[ 7 ] [ 4 ] [ 17 ]}インドでは、出生1,000人あたり約1.9人の割合で発生する。^{[ 18 ]}ヨーロッパ人はアフリカ人に比べてリスクが高い。^{[ 19 ]}

二分脊椎は遺伝的要因と環境要因の組み合わせによって引き起こされると考えられています。^{[ 3 ]}遺伝的要因は60～70%と推定されていますが、マウスモデルから多くの情報が得られたにもかかわらず、原因遺伝子はほとんど特定されていません。[55] 子供が一人こ​​の疾患を持っている場合、または親がこの疾患を持っている場合、次の子供も影響を受ける確率は4%です。[4] 妊娠中の葉酸^{欠乏も重要}な^{役割を果たし}ます。^{[ 3 ]}その他の危険因子には、特定の抗てんかん薬、肥満、管理不良の糖尿病などがあります。^{[ 4 ]}アルコールの乱用は、葉酸を排出する大赤血球症を引き起こす可能性があります。飲酒をやめた後、骨髄を若返らせて大赤血球症から回復するには数か月かかります。^{[ 56 ]}

VANGL1遺伝子の特定の変異は、この疾患の病歴のある一部の家族において、二分脊椎と関連付けられています。^{[ 57 ]}

二分脊椎は、神経管の局所的な融合が起こらないか、椎骨神経弓の形成不全によって発生します。神経弓の形成は、胎児発生の最初の1か月（多くの場合、母親が妊娠に気づく前）に起こります。一部の形態は、中枢神経系の圧力上昇を引き起こす原発性疾患に伴って発生することが知られており、二重の病因の可能性が示唆されています。^{[ 58 ]}

通常、神経管の閉鎖は受精後23日目（頭側閉鎖）と27日目（尾側閉鎖）頃に起こります。^{[ 59 ]}しかし、何らかの障害で神経管が適切に閉鎖しない場合、神経管欠損症が発生します。

母親の糖尿病、抗てんかん薬の使用、肥満は、二分脊椎の発症の既知のリスク因子である。^{[ 60 ]}

二分脊椎症を発症したマウス系統に関する広範な研究から、この疾患には遺伝的要因が関与している場合があることが示されている。ヒトの二分脊椎症は、複数の遺伝子と環境要因の相互作用によって引き起こされる可能性が高い。

研究によると、葉酸（葉酸塩）の欠乏は、二分脊椎を含む神経管欠損症の発症の一因であることが示されています。母親の食事に葉酸を補給することで、神経管欠損症の発生率を約70%減らすことができ、また、発生した場合の重症度も軽減することができます。^{[ 61 ] [ 62 ] [ 63 ]}葉酸がどのように、あるいはなぜこのような効果をもたらすのかは不明です。

二分脊椎は、筋ジストロフィーや血友病のように直接的な遺伝パターンを示す疾患ではありません。研究によると、二分脊椎などの神経管欠損症を持つ子供を産んだ女性は、次の子供も同じ症状を持つ可能性が約3％あります。このリスクは、妊娠前に葉酸を摂取することで軽減できます。

二分脊椎の原因は一つではなく、完全に予防する方法も知られていません。しかし、葉酸の食事による補給は、二分脊椎の発生率を低下させるのに役立つことが示されています。妊娠前に葉酸を補給すると、二分脊椎を含む神経管欠損のリスクが70%減少することがわかっています。^{[ 60 ]}葉酸の供給源には、全粒穀物、強化朝食用シリアル、乾燥豆、葉野菜、果物などがあります。^{[ 64 ]}しかし、女性が強化されていない食品から1日に推奨される400マイクログラムの葉酸を摂取することは困難です。^{[ 65 ]}世界的に、強化小麦粉やその他の穀物は、毎年 50,000 ～ 61,000 件の二分脊椎などの神経管先天異常を予防しているとされており、これは、普遍的かつ世界的な葉酸強化を前提とした場合、予防可能な神経管先天異常全体の 22% に相当すると推定されています。アフリカ、アジア、ヨーロッパの多くの国では、まだ強化が実施されていません ^{[ 66 ] [ 67 ]}

強化穀物製品への葉酸添加は、1998 年以来米国で義務付けられています。これにより、米国では年間 600 ～ 700 件の二分脊椎の発生が予防され、医療費が 4 億 ～ 6 億ドル節約されています。^{[ 68 ]}米国食品医薬品局、カナダ公衆衛生庁^{[ 69 ]}、英国保健社会福祉省 (DHSC) は、妊娠可能な年齢の女性および妊娠を計画している女性に対する葉酸の推奨摂取量を、受胎の 少なくとも 3 か月前から 1 日あたり少なくとも 0.4 mg の葉酸とし、妊娠の最初の 12 週間継続することを推奨しています。^{[ 70 ]}米国予防サービス特別委員会(USPSTF) は、妊娠する可能性のある人、または妊娠を試みているすべての人に、1 日あたり 0.4 ～ 0.8 mg (400 ～ 800 mcg) の葉酸を含む葉酸サプリメントを摂取することを推奨しています。^{[ 71 ]}二分脊椎症やその他の神経管欠損症の赤ちゃんをすでに出産した女性、または抗けいれん薬を服用している女性は、4～5 mg/日の高用量を服用する必要があります。^{[ 70 ]}しかし、神経管欠損症を予防するための葉酸の1日必要量と推奨される血中葉酸濃度は十分に確立されていません。^{[ 60 ]}  

検査は100％完璧ではないため、スクリーニング結果が陰性であっても、二分脊椎が存在する可能性はわずかながら残っています。^{[ 72 ]}

二分脊椎は通常、妊娠第2期に胎児超音波検査で検出できます。^{[ 60 ]}母体血清アルファフェトプロテイン（MSAFP）値の上昇は、胎児脊椎の超音波検査と母体の羊水穿刺（アルファフェトプロテインとアセチルコリンエステラーゼの検査）の2つの検査でフォローアップする必要があります。AFP検査は現在、一部の州法（カリフォルニア州を含む）で義務付けられており、検査を提供しないと法的影響が生じる可能性があります。二分脊椎は、形態異常症候群のように他の奇形を伴うことがあり、自然流産につながることがよくあります。しかし、ほとんどの場合、二分脊椎は単独の奇形です。

羊水穿刺のリスクは、約 900 回に 1 回の割合で発生する可能性があり、羊水が漏れることもありますが、これは通常、妊娠には影響しません。ただし、熟練した人が超音波を使用して行う妊娠中期の羊水穿刺には、0.1% ～ 0.3% のわずかな流産リスクがありますが、研究によると、妊娠 15 週未満で羊水穿刺を行うと流産リスクが高くなります。母親が C 型肝炎、トキソプラズマ症、HIV/AIDS などの感染症、または Rh 感作にかかっている場合、母親から子供に感染が伝染し、最終的に胎児の赤血球が損傷する可能性があります。針による胎児の損傷が発生する可能性はありますが、重篤な損傷は非常にまれであり、子宮感染症を引き起こすことも非常にまれです。^{[ 73 ]}

妊娠中には遺伝カウンセリングや羊水穿刺による遺伝子検査が提供されることがあります。神経管欠損症の中には、 18トリソミーなどの遺伝性疾患と関連しているものがあるためです。二分脊椎の超音波スクリーニングは、新生児の将来の生活の質が低いかもしれないという恐れから多くの妊娠が中絶されるため、新規症例の減少の一因となっています。現代の医療により、患者の生活の質は大幅に向上しました。^{[ 59 ]}

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  妊娠21週目の胎児の脊椎の3次元超音波画像
• 妊娠21週目の胎児の脊椎の超音波画像。縦断像では腰部脊髄髄膜瘤が認められる。
• 妊娠20週目の二分脊椎症胎児の頭部解剖学的スキャン画像。軸方向スキャンでは、特徴的なレモンサインとバナナサインが認められる。

二分脊椎症による神経損傷の治療法は知られていません。標準的な治療は出産後の手術です。この手術は、神経組織のさらなる損傷を防ぎ、感染を防ぐことを目的としています。小児神経外科医は、背中の開口部を閉じる手術を行います。脊髄とその神経根は脊髄内に戻され、髄膜で覆われます。さらに、水頭症の場合のように、脳内で過剰に産生される脳脊髄液を継続的に排出するために、シャントが外科的に設置されることがあります。シャントは、最も一般的には腹部または胸壁に排出されます。医学的および外科的管理に加えて、二分脊椎症の患者は、機能制限に対処し、生活の質を向上させるために、長期にわたる多職種によるリハビリテーションを必要とする場合があります。二分脊椎症の患者は、神経筋および筋骨格系の障害により、移動や機能的自立に課題を抱える場合もあり、日常生活がより困難になることがあります。理学療法は、筋力、移動、および機能を改善できるため、重要な役割を果たします。^{[ 74 ]}

二分脊椎の発生率は国によって大きく異なり、出生1000人あたり0.1～5人です。^{[ 16 ]}北米を含む、食品への葉酸強化公衆衛生プログラムを実施している高所得国および中高所得国では、二分脊椎の発生率は出生10万人あたり34～37例です。葉酸強化プログラムや妊婦への葉酸サプリメントの普及がない国では、発生率は出生10万人あたり54～87例です。また、葉酸サプリメントや強化がない低所得国または地域では、発生率は出生10万人あたり300例です。^{[ 60 ]}インドでは、出生1000人あたり約1.9人が二分脊椎の影響を受けています。^{[ 18 ]}

米国では、東海岸の方が西海岸よりも発生率が高く、白人（出生1000人あたり1例）の方が黒人（出生1000人あたり0.1～0.4例）よりも発生率が高い。アイルランドからの移民は、アイルランド生まれの人よりも二分脊椎の発生率が高い。^{[ 86 ] [ 87 ]}米国でこの先天性欠損症の発生率が最も高いのはヒスパニック系の若者である。^{[ 88 ]}

世界で最も高い発生率はアイルランドとウェールズで確認されており、1970年代には人口1000人あたり3〜4例の脊髄髄膜瘤が報告され、人口1000人あたり6例以上の無脳症（生児と死産児の両方）も報告されている。英国諸島における脊髄髄膜瘤の報告された全体的な発生率は、出生1000人あたり2.0〜3.5例であった。^{[ 86 ] [ 87 ]}それ以降、発生率は劇的に低下し、1998年には生児1000人あたり0.15例と報告されているが、^{[ 59 ]}この減少は、検査で二分脊椎の兆候が示された場合に一部の胎児が中絶されることが一因となっている（上記の妊娠スクリーニングを参照）。

ヒポクラテスの医師たちは下部脊椎の発達異常を認識していたが、脊椎二分症を最初に記述したのはペルシャの医師アル・ラージ（ラーゼス、西暦865～925年）であった。^{[ 89 ] [ 90 ] [ 91 ]}彼は脊椎二分症に関連する病的解剖学について最も初期の正確な記述を残した。^{[ 92 ]}

• 1980年 – 動物モデルを用いた胎児外科手術技術が、カリフォルニア大学サンフランシスコ校のマイケル・R・ハリソン、N・スコット・アジック、および研究仲間によって初めて開発された。
• 1994年 – ヒトの疾患をシミュレートする外科モデルとして、1994年にMeuliとAdzickによって導入された胎児ヒツジの脊髄髄膜瘤（MMC）モデルがある。MMCに類似した欠損は、妊娠75日目（満期145～150日）に腰仙椎椎弓切除術によって外科的に作成された。欠損作成後約3週間後に、広背筋皮弁を反転させて露出した神経板を覆い、動物は満期直前に帝王切開で出産された。対照群の新生子ヒツジには、ヒトのMMCに類似した神経学的欠損を伴う病変が認められた。対照的に、閉鎖術を受けた動物は、組織病理学的検査で、覆われた脊髄の神経機能がほぼ正常で細胞構造もよく保存されていた。軽度の対麻痺はあったものの、動物は立つことができ、歩くことができ、負荷の高い運動テストを行うことができ、失禁の兆候も示さなかった。さらに、後肢の感覚機能は臨床的に存在し、電気生理学的にも確認された。さらなる研究により、このモデルを腰部脊髄切開術と組み合わせると、キアリII型奇形に特徴的な後脳ヘルニアが生じ、子宮内手術によって脊髄髄膜瘤病変からの脳脊髄液の漏出が止まり、正常な後脳の解剖学的構造が回復することが示された。^{[ 93 ] [ 94 ] [ 95 ] [ 96 ]}

ジョセフ・ブルーナー率いるヴァンダービルト大学の外科医たちは、腹腔鏡を用いて母親の皮膚移植片で4人の胎児の二分脊椎を閉鎖しようと試みた。4件の手術が行われた後、手術は中止されたが、4人の胎児のうち2人が死亡した。^{[ 97 ]}

• 1998 – N. スコット・アジックとフィラデルフィア小児病院のチームは、妊娠初期の胎児（妊娠22週の胎児）の二分脊椎に対する胎児開放手術を成功裏に実施した。^{[ 98 ]}脊髄髄膜瘤に対する胎児開放手術では、妊娠中の母親の腹部と子宮を外科的に開いて胎児を手術する。露出した胎児の脊髄は、妊娠中期（19～25週）に周囲の胎児組織で何層にも覆われ、羊水への長期曝露によるさらなる損傷から保護される。1998年から2003年の間に、アジック博士とフィラデルフィア小児病院の胎児診断治療センターの同僚は、58人の母親に対して出生前二分脊椎修復手術を行い、赤ちゃんに大きなメリットがあることを観察した。

妊娠25週以降の胎児手術は、その後の研究では効果が示されていない。^{[ 99 ]}

• 髄膜水脳瘤
• 脊椎軸裂
• 先天性皮膚洞

• CDC：二分脊椎