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| 臨床データ | |
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| 発音 | / ˌ s aɪ k l ə ˈ s p ɔːr ɪ n / [1] |
| 商号 | サンディミュン、その他 |
| その他の名前 | シクロスポリン、シクロスポリンA、[2]シクロスポリンA、シクロスポリンA（CsA）、シクロスポリン（USAN US） |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a601207 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口、静脈内（IV）、点眼薬 |
| 薬物クラス | カルシニューリン阻害剤 |
| ATCコード | |
| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 変数 |
| 代謝 | 肝臓 CYP3A4 |
| 消失半減期 | 変動あり（約24時間） |
| 排泄 | 胆管 |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| PDBリガンド |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.119.569 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ６２Ｈ１１１Ｎ１１Ｏ１２ |
| モル質量 | 1 202 .635 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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  （これは何ですか？）（確認） | |
シクロスポリン（Cyclosporin ）は、シクロスポリンやシクロスポリンとも表記され、免疫抑制剤として使用されるカルシニューリン阻害剤である。関節リウマチ、乾癬、クローン病、ネフローゼ症候群、湿疹、臓器移植における拒絶反応の予防のために経口または静脈 内投与される。[14] [15]また、乾性角結膜炎（ドライアイ）の点眼薬としても使用される。[16]
一般的な副作用には、高血圧、頭痛、腎臓障害、毛髪の成長増加、嘔吐などがあります。[15]その他の重篤な副作用には、感染症のリスク増加、肝臓障害、リンパ腫のリスク増加などがあります。[15]副作用のリスクを減らすために、薬の血中濃度をチェックする必要があります。[15]妊娠中に使用すると早産につながる可能性がありますが、シクロスポリンは先天異常を引き起こさないようです。[17]
シクロスポリンはリンパ球の機能を低下させることで作用すると考えられている。[15]シクロスポリンはシクロフィリンと複合体を形成してカルシニューリンのホスファターゼ活性を阻害し、 Tリンパ球による炎症性サイトカインの産生を減少させる。[18]
シクロスポリンは1971年にトリポクラジウム・インフラタムという真菌 から分離され、1983年に医療用として使用されるようになりました。 [19]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[20] [21] 2022年には、米国で185番目に処方される薬となり、処方箋の数は200万件を超えました。[22] [23]ジェネリック医薬品として入手可能です。[24]
医療用途
シクロスポリンは、骨髄移植における移植片対宿主病の治療および予防、腎臓、心臓、肝臓移植の拒絶反応の予防に適応があります。[8] [7]また、米国では関節リウマチや乾癬、アデノウイルス性角結膜炎後の持続性貨幣状角膜炎の治療薬としても承認されています。 [25] [7]また、シェーグレン症候群やマイボーム腺機能不全によるドライアイの治療薬としても点眼薬として承認されています。[9]
これらの適応症に加えて、シクロスポリンは重度のアトピー性皮膚炎にも使用され、[26]重度の関節リウマチおよび関連疾患にも使用されています。 [27]
シクロスポリンは、ステロイドによる治療に反応しない急性重症潰瘍性大腸炎やじんましんの患者にも使用されている。[28]
副作用
シクロスポリンの副作用には、歯肉肥大、毛髪成長の増加、けいれん、消化性潰瘍、膵炎、発熱、嘔吐、下痢、混乱、コレステロール増加、呼吸困難、しびれやチクチク感（特に唇）、痒み、高血圧、カリウム貯留（高カリウム血症につながる可能性あり）、腎臓および肝臓機能障害、[29]指先の灼熱感、日和見真菌感染症およびウイルス感染症に対する脆弱性の増加などがあります。シクロスポリンは、腎臓の血管収縮を誘発し、ナトリウムの再吸収を増加させることで高血圧を引き起こします。血圧の上昇は心血管イベントを引き起こす可能性があるため、長期治療が必要な人には最小有効量を使用することが推奨されます。[30]
腎移植後のシクロスポリンの使用は、血中尿酸値の上昇と関連しており、場合によっては痛風を引き起こすことがある。[31]
シクロスポリンはIARCグループ1発がん性物質（つまり、ヒトに対する発がん性の十分な証拠がある）に分類されており、[32]特に扁平上皮細胞皮膚がんと非ホジキンリンパ腫を引き起こします。[33]
薬理学
作用機序
シクロスポリンの主な効果は、 T 細胞の活性を低下させることです。これは、カルシニューリン-ホスファターゼ経路のカルシニューリンを阻害し、ミトコンドリア膜透過性遷移孔が開かないようにすることで行われます。シクロスポリンは、リンパ球、特に T 細胞の細胞質タンパク質シクロフィリン(イムノフィリン)に結合します。このシクロスポリン-シクロフィリン複合体は、通常、インターロイキン 2の転写を活性化する役割を担うカルシニューリンを阻害します。T細胞では、T 細胞受容体の活性化によって通常、細胞内カルシウムが増加し、カルモジュリンを介してカルシニューリンが活性化されます。次に、カルシニューリンは転写因子NF-AT (活性化 T 細胞核因子) を脱リン酸化します。NF-AT は T 細胞核に移動して、IL-2 および関連サイトカインの遺伝子の転写を増加させます。[18]シクロスポリンはNF-ATの脱リン酸化を阻害することでエフェクターT細胞の機能を低下させる。[34] [35] [36] [37]細胞増殖抑制活性には影響しない。[医学的引用が必要]
シクロスポリンは、ミトコンドリア膜透過性遷移孔（MPTP）の一部を構成するシクロフィリンDタンパク質にも結合し、 [35] [38] MPTPの開口を阻害する。MPTPは心筋細胞のミトコンドリア膜に見られる。MPTPの開口は、ミトコンドリア内膜の透過性の突然の変化を意味し、最大約1.5 kDaのサイズのプロトンやその他のイオンや溶質が内膜を通過できるようになる。この透過性の変化は細胞破局と考えられており、[39] [40]細胞死につながる。しかし、短時間のミトコンドリア膜透過性遷移孔の開口は、健康なミトコンドリア恒常性を維持する上で重要な生理学的役割を果たしている。[41]
シクロスポリンは、MCDやFSGSなどの疾患によって引き起こされるタンパク尿の寛解を誘導することができる。[42]シクロスポリンは、足細胞中のRho GTPaseの調節因子であるシナプトポディンのカルシニューリン媒介脱リン酸化を阻害し、それによってリン酸化依存性シナプトポディン-14-3-3ベータ相互作用を維持する。この相互作用の維持は、シナプトポディンをカテプシンL媒介分解から保護する。全体として、シクロスポリンの抗タンパク尿効果は、少なくとも部分的には、足細胞中のシナプトポディンタンパク質の豊富さの維持に起因しており、これは糸球体濾過バリアの完全性を維持し、タンパク尿を防ぐのに十分である。[43]
薬物動態
シクロスポリンは11個のアミノ酸からなる環状 ペプチドで、自然界ではほとんど見られない1個のDアミノ酸を含んでいます。ほとんどのペプチドとは異なり、シクロスポリンはリボソームによって合成されません。[44]
シクロスポリンは摂取後、ヒトや動物の体内で高度に代謝されます。代謝物にはシクロスポリンB、C、D、E、H、Lが含まれますが[45]、シクロスポリンの免疫抑制活性の10%未満であり、より高い腎毒性と関連しています。[46]
生合成
シクロスポリンは、非リボソームペプチド合成酵素であるシクロスポリン合成酵素によって合成される。[47]この酵素には、アデニル化ドメイン、チオレーションドメイン、凝縮ドメイン、およびN-メチルトランスフェラーゼドメインが含まれている。アデニル化ドメインは基質の認識と活性化を担い、チオレーションドメインはアデニル化アミノ酸をホスホパンテテインに共有結合させ、凝縮ドメインはペプチド鎖を伸長させる。シクロスポリン合成酵素の基質には、L-バリン、 L-ロイシン、L-アラニン、グリシン、2-アミノ酪酸、4-メチルスレオニン、および生合成プロセスの開始アミノ酸であるD-アラニンが含まれる。[48]シクロスポリン合成酵素はアデニル化ドメインを用いてアシルアデニル化アミノ酸を生成し、その後チオエステル結合を介してホスホパンテテインにアミノ酸を共有結合させる。アミノ酸基質の一部はS-アデノシルメチオニンによってN-メチル化される。環化ステップによりシクロスポリンが酵素から遊離する。[49] D-アラニンやブテニルメチル-L-スレオニン（Bmt）などのアミノ酸は、シクロスポリン合成酵素が他の酵素の作用を必要とすることを示している。アラニンラセマーゼによるL-アラニンからD-アラニンへのラセミ化はピリドキサールリン酸依存性である。ブテニルメチル-L-スレオニンの形成は、酢酸/マロン酸を出発物質として使用するBmtポリケチド合成酵素によって行われる。 [50]
遺伝子クラスター
シクロスポリンの大量生産に現在使用されている種であるTolypocladium inflatum は、12 個の遺伝子クラスターに配列された生合成遺伝子を持っています。これらの 12 個の遺伝子のうち、 SimA ( Q09164 ) はシクロスポリン合成酵素、 SimB ( CAA02484.1 ) はアラニンラセマーゼ、 SimG ( ATQ39432.1に類似) はポリケチド合成酵素です。[51]これらの遺伝子は活性レトロトランスポゾンと関連しています。[52]これらの配列は GenBank や他のデータベースではあまり注釈が付けられていませんが、シクロスポリンを生産するBeauveria felina (またはAmphichorda ~ )では 90% の類似配列が見つかります。 [53] SimB には、特異性が低いため、同じ生物に異なるが重複する機能を持つ 2 つのパラログがあります。[54]
歴史
1970年、スイスのバーゼルにあるサンドス（現ノバルティス）の従業員がノルウェーと米国のウィスコンシン州から採取した土壌サンプルから新しい菌株を分離した。どちらの菌株もシクロスポリンと呼ばれる天然物質のファミリーを生産した。これらの菌株の抽出物から抗真菌作用を持つ2つの関連成分が分離された。ノルウェーの菌株、Tolypocladium inflatum Gamsは後にシクロスポリンの大規模発酵に使用された。[55]
天然物質シクロスポリンの免疫抑制効果は、1972年1月31日[56]にサンド社のハートマン・F・シュテーリンが設計・実施した免疫抑制のスクリーニング検査で発見された。 [57] [55]シクロスポリンの化学構造は1976年にサンド社で決定された。[58] [59]薬剤候補シクロスポリンが臓器拒絶反応を防ぐ効果があることは、ケンブリッジ大学のRYカルンとその同僚による腎臓移植で示され、 [60]ピッツバーグ小児病院のトーマス・スターツルが行った肝臓移植でも示された。最初の患者は1980年3月9日、28歳の女性だった。[61]米国では、食品医薬品局（FDA）が1983年にシクロスポリンの臨床使用を承認した。[62] [63] [64] [65]
トーマス・スターツルの1992年の回想録は、移植外科医の目を通して、シクロスポリンが固形臓器移植の画期的な薬であったことを説明しています。[66]シクロスポリンは、拒絶反応抑制薬物療法の要素を大幅に進歩させることで、そのような移植の臨床適用性を大幅に拡大しました。[66]簡単に言えば、そのような移植をより広く適用するための最大の制限は、コストや外科技術（それらは非常に困難ですが）ではなく、むしろ同種移植拒絶反応の問題とドナー臓器の不足でした。シクロスポリンは、この課題の拒絶反応の部分に対する大きな進歩でした。[66]
社会と文化
法的地位
2024年7月、欧州医薬品庁のヒト用医薬品委員会（CHMP）は、ドライアイの治療を目的とした医薬品Vevizyeの販売承認を推奨する肯定的な意見を採択しました。[12]この医薬品の申請者はNovaliq GmbHです。[12] Vevizyeは2024年9月に欧州連合で医療用として承認されました。[12]
名前
この天然物質は、最初に単離したドイツ語圏の科学者によってシクロスポリンと名付けられ[ 55] 、英語に翻訳されたときにはシクロスポリンと名付けられました。医薬品の国際一般名（INN）ガイドラインに従って[67]、 yがiに置き換えられ、この薬のINNはciclosporinと綴られます。[引用が必要]
シクロスポリンはINNと英国承認名（BAN）であり、シクロスポリンは米国採用名（USAN）であり、シクロスポリンは旧BANである。[68]
利用可能なフォーム
シクロスポリンは水への溶解性が非常に低いため、経口投与用および注射用の懸濁液および乳剤が開発されている。シクロスポリンはもともとサンドス（現ノバルティス）がサンディミューンのブランド名で市場に投入し、ソフトゼラチンカプセル、経口液剤、静脈内投与用製剤として販売されている。これらはすべて非水性組成物である。[8]より新しいマイクロエマルジョン[69]である経口投与製剤のネオーラル[7]は、溶液およびソフトゼラチンカプセルとして販売されている。ネオーラルの組成物は、水と接触してマイクロエマルジョンを形成するように設計されている。[70] [71]
ジェネリックのシクロスポリン製剤は、Cicloral（サンドス/ヘキサル社製）、Gengraf（アボット社製）、Deximune（デクセルファーマ社製）など、さまざまなブランド名で販売されている。2002年以来、乾性角結膜炎（ドライアイ症候群）による炎症の治療を目的としたシクロスポリンの局所乳剤が、Restasisというブランド名で販売されている。[9] Ikervisは、濃度0.1%の同様の製剤である。[72]吸入用シクロスポリン製剤は臨床開発段階にあり、プロピレングリコール溶液とリポソーム分散液が含まれている。[73] [74]
研究
神経保護
シクロスポリンは、外傷性脳損傷における神経細胞損傷および再灌流障害（第3相）を改善する能力を判定するため、欧州で第2/3相（適応型）臨床試験が行われている。この多施設共同試験は、NeuroVive Pharmaと欧州脳損傷コンソーシアムが、NeuroViveのシクロスポリン製剤であるNeurostat（心臓保護ブランド名Ciclomulsionとしても知られる）を使用して実施している。この製剤は、クレモフォールとエタノールの代わりに脂質乳剤ベースを使用している。[75] NeuroSTATは第1相試験でSandimmuneと比較され、生物学的に同等であることが判明した。この試験では、NeuroSTATはクレモフォールおよびエタノールベースの製品に見られるアナフィラキシー反応および過敏症反応を示さなかった。[76]
シクロスポリンは、外傷性脳損傷などの症状に対する神経保護剤として研究されており、動物実験では外傷に伴う脳損傷を軽減することが示されています。 [77]シクロスポリンは、頭部損傷や神経変性疾患に伴う損傷の多くを引き起こすことが判明しているミトコンドリア透過性遷移孔の形成を阻害します。シクロスポリンの神経保護特性は、2人の研究者（エスキル・エルマーと内野宏之）が細胞移植の実験を行っていた1990年代初頭に初めて発見されました。意図しない発見でしたが、シクロスポリンAは血液脳関門を通過すると強力な神経保護作用を示しました。[78] MPT孔の開口によるミトコンドリア破壊のこの同じプロセスは、外傷性脳損傷をさらに悪化させることに関係しています。[79]
心臓病
シクロスポリンは実験的に心臓肥大[35] [80]（細胞容積の増加）の治療に使用されている。
ミトコンドリア膜透過性遷移孔（MPTP）の不適切な開口は、虚血[35]（組織への血流制限）や再灌流障害[35]（虚血後に血流が組織に戻る際に生じる障害）、心筋梗塞[36]（心臓発作）後、およびミトコンドリアDNAポリメラーゼの変異の発生時に現れる。[35]心臓は、細胞内Ca2歳以上
収縮サイクル速度を増加させる。[38]ミトコンドリアCa2歳以上
不適切なMPTP開口を引き起こし、心臓機能範囲の減少につながり、問題を補うために心臓肥大につながる。[38] [36]
シクロスポリンAは、心筋細胞にさまざまな方法で作用して心臓肥大を軽減することが示されています。シクロスポリンAはシクロフィリンDに結合してMPTPの開口をブロックし、プログラム細胞死を引き起こす可能性のあるタンパク質シトクロムCの放出を減少させます。[35] [38] [81] CypDはMPTP内のゲートとして機能するタンパク質です。シクロスポリンAが結合すると、MPTPの不適切な開口が減少し、ミトコンドリア内Ca2歳以上
[38]ミトコンドリア内Caの減少2歳以上
元々の心臓反応によって引き起こされた心臓肥大を逆転させる。[38]シトクロムCの放出を減少させることで、傷害および疾患中の細胞死が減少した。[35]シクロスポリンAはホスファターゼカルシニューリン経路も阻害する（14）。[35] [36] [82]この経路の阻害は心筋肥大を減少させることが示されている。[36] [80] [82]
獣医学的使用
この薬は、米国で犬のアトピー性皮膚炎の治療薬として承認されている。[83]人間用の薬とは異なり、犬に使用される用量が低いため、この薬は免疫調節剤として作用し、人間よりも副作用が少ない。この製品を使用する利点には、症状を制御するための同時治療の必要性が減ることなどがある。メルク傘下のインターベット社が製造するオプティミューンという犬用眼科用軟膏として販売されている。また、脂腺炎（脂腺に対する免疫反応）、落葉状天疱瘡（自己免疫性水疱性皮膚疾患）、炎症性腸疾患、肛門せつ症（肛門炎症性疾患）、重症筋無力症（神経筋疾患）の治療にも使用される。[83] [84]
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しかし、「Beauveria nivea」という名前は、2001年にハリエット・アプトンがオンライン出版した「現在使用されている薬の起源：シクロスポリンの物語」 (2005年3月8日アーカイブ、Wayback Machineより) を含む他のいくつかの記事にも登場します (2005年6月19日取得)。マーク・プロトキンは著書『Medicine Quest』(ペンギンブックス 2001年) の46～47ページで、1996年に菌類研究者のキャシー・ホッジが、実はこの菌類が冬虫夏草の一種であることを発見したと述べています。 - ^ Wang CP、Hartman NR、Venkataramanan R、 Jardine I、Lin FT、Knapp JE、et al. (1989)。「ヒト胆汁からの10種のシクロスポリン代謝物の単離」。薬物代謝と体内動態。17 (3): 292–6。PMC 3154783。PMID 2568911 。
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外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学件名標目表(MeSH)におけるシクロスポリン
