シクロスポリン

シクロスポリンの主な作用はT細胞の活性を低下させることであり、これはカルシニューリン-ホスファターゼ経路におけるカルシニューリンの阻害とミトコンドリア透過性遷移孔の開口の阻止によって起こります。シクロスポリンはリンパ球、特にT細胞の細胞質タンパク質であるシクロフィリン（イムノフィリン）に結合します。このシクロスポリン-シクロフィリン複合体は、通常インターロイキン2の転写を活性化するカルシニューリンを阻害します。T細胞では、T細胞受容体の活性化によって細胞内カルシウムが増加し、これがカルモジュリンを介してカルシニューリンを活性化します。カルシニューリンは転写因子NF-AT（活性化T細胞核因子）を脱リン酸化し、NF-ATはT細胞核に移動してIL-2および関連サイトカインの遺伝子の転写を増加させます。^{[ 17 ]}シクロスポリンはNF-ATの脱リン酸化を阻害することでエフェクターT細胞機能の低下を招きます。^{[ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ]}細胞増殖抑制活性には影響しません。

シクロスポリンは、ミトコンドリア透過性遷移孔（MPTP） の一部を構成するシクロフィリンDタンパク質にも結合し、 ^{[ 34 ] [ 37 ]} MPTPの開口を阻害します。MPTPは心筋細胞のミトコンドリア膜に存在します。MPTPの開口は、ミトコンドリア内膜の透過性の急激な変化を意味し、プロトンや約1.5 kDaまでのイオンや溶質が内膜を通過できるようになります。この透過性の変化は細胞にとっての破局と考えられており、^{[ 38 ] [ 39 ]}細胞死につながります。しかし、ミトコンドリア透過性遷移孔の短時間の開口は、健康なミトコンドリアの恒常性を維持する上で重要な生理的役割を果たしています。^{[ 40 ]} 

シクロスポリンは、MCDやFSGSなどの疾患によって引き起こされるタンパク尿の寛解を誘導することができます。^{[ 41 ]}シクロスポリンは、ポドサイトにおけるRho GTPaseの調節因子であるシナプトポジンのカルシニューリンを介した脱リン酸化を阻害し、リン酸化依存性のシナプトポジン-14-3-3β相互作用を維持します。この相互作用の維持は、シナプトポジンをカテプシンLを介した分解から保護します。総合すると、シクロスポリンの抗タンパク尿効果は、少なくとも部分的には、ポドサイトにおけるシナプトポジンタンパク質の量の維持に起因し、これは糸球体濾過バリアの完全性を維持し、タンパク尿を防ぐのに十分です。^{[ 42 ]}

シクロスポリンは、注目すべき分子量（1,202 Da）を持つ11個のアミノ酸からなる環状ペプチドであり、N-メチル化環状構造により、代謝安定性と顕著なカメレオン特性の両方をもたらし、経口バイオアベイラビリティが約30%に達する。^{[ 43 ]}シクロスポリンは、自然界ではまれにしか見られない単一のD-アミノ酸を含んでいる。ほとんどのペプチドとは異なり、シクロスポリンはリボソームによって合成されない。^{[ 44 ]}

シクロスポリンは、ヒトおよび動物において摂取後にCYP3A4酵素によって高度に代謝される。^{[ 45 ]}シクロスポリンB、C、D、E、H、Lなどの代謝物^{[ 46 ]}は、シクロスポリンの免疫抑制活性の10%未満であり、腎毒性が高いことと関連している。^{[ 47 ]}

現在シクロスポリンの大量生産に使用されている種であるTolypocladium inflatumは、生合成遺伝子が12個の遺伝子クラスターに配置されている。これらの12個の遺伝子のうち、SimA（Q09164）はシクロスポリン合成酵素、SimB（CAA02484.1）はアラニンラセマーゼ、SimG（ATQ39432.1に類似）はポリケチド合成酵素である。^{[ 52 ]}これらの遺伝子は活性レトロトランスポゾンと関連している。^{[ 53 ]}これらの配列はGenBankや他のデータベースでは十分に注釈されていないが、シクロスポリンを産生するBeauveria felina（またはAmphichorda ~）では90%類似した配列が見つかる。 ^{[ 54 ]} SimBには、特異性が低いため異なるが重複する機能を持つ2つのパラログが同じ生物に存在する。^{[ 55 ]}

2024年7月、欧州医薬品庁のヒト用医薬品委員会（CHMP）は、ドライアイ疾患の治療を目的とした医薬品Vevizyeの販売承認を推奨する肯定的な意見を採択した。^{[ 11 ]}この医薬品の申請者はNovaliq GmbHである。^{[ 11 ]} Vevizyeは2024年9月に欧州連合で医療用途として承認された。^{[ 11 ]}

この天然物は、最初にそれを単離したドイツ語圏の科学者によってシクロスポリンと名付けられ^{[ 56 ]} 、英語に翻訳するとシクロス​​ポリンとなりました。医薬品の国際一般名（INN）ガイドライン^{[ 68 ]}に従って、 yがiに置き換えられ、この薬のINNはciclosporinと綴られます。

シクロスポリンはINNおよび英国承認名（BAN）であり、シクロスポリンは米国採用名（USAN）であり、シクロスポリンは以前のBANである。^{[ 69 ]}

シクロスポリンは水への溶解性が非常に低いため、経口投与用および注射用として懸濁液および乳剤が開発されています。シクロスポリンは当初、サンド（現ノバルティス）によってサンディミューンというブランド名で市場に投入され、ソフトゼラチンカプセル、経口溶液、および静脈内投与用製剤として入手可能です。これらはすべて非水性組成物です。^{[ 7 ]}より新しいマイクロエマルジョン^{[ 70 ]}経口投与製剤であるネオラル^{[ 6 ]}は、溶液およびソフトゼラチンカプセルとして入手可能です。ネオラルの組成物は、水と接触するとマイクロエマルジョンを形成するように設計されています。^{[ 71 ] [ 72 ]}

ジェネリックのシクロスポリン製剤は、Cicloral（Sandoz/Hexal社）、Gengraf（Abbott社）、Deximune（Dexcel Pharma社）など、さまざまなブランド名で販売されています。2002年以降、乾性角結膜炎（ドライアイ症候群）によ​​る炎症を治療するためのシクロスポリンの局所用乳剤がRestasisというブランド名で販売されています。^{[ 8 ]} Ikervisは、濃度が0.1%の同様の製剤です。^{[ 73 ]}吸入用シクロスポリン製剤は臨床開発中で、プロピレングリコール溶液とリポソーム分散液が含まれます。^{[ 74 ] [ 75 ]}

シクロスポリンは、外傷性脳損傷における神経細胞損傷および再灌流障害（第III相）を軽減する能力を判断するために、ヨーロッパで第II/III相（適応型）臨床試験中です。この多施設共同研究は、NeuroVive Pharmaと欧州脳損傷コンソーシアムによって組織されており、NeuroViveのシクロスポリン製剤であるNeurostat（心臓保護ブランド名Ciclomulsionとしても知られています）を使用しています。この製剤は、クレモフォールとエタノールの代わりに脂質乳剤ベースを使用しています。^{[ 76 ]} NeuroSTATは第I相試験でSandimmuneと比較され、生物学的同等性があることがわかりました。この試験では、NeuroSTATはクレモフォールおよびエタノールベースの製品に見られるアナフィラキシーおよび過敏症反応を示しませんでした。^{[ 77 ]}

シクロスポリンは、外傷性脳損傷などの状態における神経保護剤として研究されており、動物実験では損傷に伴う脳損傷を軽減することが示されている。 ^{[ 78 ]}シクロスポリンは、頭部外傷や神経変性疾患に伴う損傷の多くを引き起こすことがわかっているミトコンドリア透過性遷移孔の形成を阻害する。シクロスポリンの神経保護特性は、1990年代初頭に2人の研究者（Eskil ElmérとHiroyuki Uchino）が細胞移植の実験を行っていたときに初めて発見された。意図せずして、シクロスポリンAが血液脳関門を通過すると強い神経保護作用を示すことがわかった。^{[ 79 ]} MPT孔の開口によるミトコンドリア破壊のこの同じプロセスは、外傷性脳損傷をはるかに悪化させることに関与している。^{[ 80 ]}

シクロスポリンは、心肥大（細胞容積の増加）の治療に実験的に使用されてきた^{[ 34 ] [ 81 ] 。}

ミトコンドリア透過性遷移孔（MPTP）の不適切な開口は、虚血^{[ 34 ]}（組織への血流制限）および再灌流障害^{[ 34 ]}（虚血後に組織への血流が再開した際に発生する損傷）、心筋梗塞後^{[ 35 ] （心臓発作）、およびミトコンドリアDNAポリメラーゼの変異発生時に現れる[ 34 ]}。心臓は、細胞内Ca2 ⁺濃度の上昇によって疾患状態を代償しようとする。収縮サイクル速度を増加させるため。^{[ 37 ]}ミトコンドリアCa2 ⁺の恒常的な高レベル不適切なMPTP開口を引き起こし、心機能範囲の低下につながり、その問題を補うために心肥大を引き起こす。^{[ 37 ] [ 35 ]}

シクロスポリンAは、心筋細胞に様々な方法で作用することで心肥大を軽減することが示されている。シクロスポリンAはシクロフィリンDに結合してMPTPの開口を阻害し、それによって プログラム細胞死を引き起こす可能性のあるタンパク質シトクロムCの放出を減少させる。^{[ 34 ] [ 37 ] [ 82 ]} CypDはMPTP内のゲートとして機能するタンパク質であり、シクロスポリンAが結合することでMPTPの不適切な開口が減少し、ミトコンドリア内Ca2 ⁺ 濃度が低下する。[ ^{37 ]}ミトコンドリア内Ca2 ^+の減少心臓の元の反応によって引き起こされた心肥大の逆転を可能にする。^{[ 37 ]} シトクロムCの放出を減少させると、損傷や疾患中の細胞死が減少した。 ^{[ 34 ]}シクロスポリン Aは、ホスファターゼカルシニューリン経路も阻害する（14）。^{[ 34 ] [ 35 ] [ 83 ]}この経路の阻害は、心筋肥大を減少させることが示されている。^{[ 35 ] [ 81 ] [ 83 ]}