歴史 20世紀半ばの精神疾患患者の研究では、精神病患者ではリンパ球数の低下 [ 4 ] [ 5 ] や百日咳ワクチン接種 に対する抗体 反応の低下など、非精神疾患対照群と比較して免疫系の異常が報告された[ 6 ] カリフォルニア大学ロサンゼルス 校のジョージ・F・ソロモンとその研究チームは「精神免疫学」という用語を作り出し、「感情、免疫、そして病気：推測的理論的統合」という画期的な論文を発表した[ 7 ]。
起源 1975年、ロチェスター大学の ロバート・エイダー とニコラス・コーエンは、免疫機能の古典的条件付け を実証することでPNIを発展させ、その後「精神神経免疫学」という用語を作り出した。[ 8 ] [ 9 ] の ように）がどれくらい持続するかを調べていた。ラットを条件付けするために、彼はサッカリン 入りの水（条件付け刺激）と、無条件に吐き気 や味覚嫌悪、免疫機能の抑制を引き起こす薬である サイトキサン の組み合わせを使用した。エイダーは、条件付けの後、ラットにサッカリン入りの水を与えるだけで一部の動物が死亡することを発見して驚き、条件付け刺激を受けた後に免疫抑制状態になったと提唱した。心理学者のアダーと免疫学者のコーエンは、条件付けされた動物と条件付けされていない動物に意図的に免疫を与え、これらの動物と他の対照群を条件付けされた味覚刺激にさらし、産生される抗体の量を測定することで、この仮説を直接検証した。再現性の高い結果から、条件付けされた刺激にさらされた条件付けされたラットは実際に免疫抑制状態にあることが明らかになった。言い換えれば、神経系（味覚）を介した信号が免疫機能に影響を与えていたのである。これは、神経系が免疫系に影響を与えることを実証した最初の科学実験の一つであった。
1970年代、スイスで研究していたヒューゴ・ベセドフスキー 、アドリアナ・デル・レイ 、エルンスト・ソルキン は、脳が免疫プロセスに影響を与えるだけでなく、免疫応答自体も脳や神経内分泌機構に影響を与えることを示したことから、多方向的な免疫神経内分泌相互作用を報告した。彼らは、無害な抗原に対する免疫応答が、視床下部ニューロンの活動の増加[ 10 ] [ 11 ] 自律神経応答を引き起こすことを発見した（レビュー [ 12 ] [ 11 ] [ 13 ] [ 12 ]
1981年、当時インディアナ大学医学部に勤務していた デビッド・L・フェルテン と彼の同僚であるJ・M・ウィリアムズは、血管や免疫系の細胞につながる神経ネットワークを発見した。研究者らはまた、胸腺 と脾臓にある神経が、 リンパ球 、マクロファージ 、肥満細胞 の集まりの近くで終末していることも発見した。これらの細胞はすべて免疫機能の制御に関与している。この発見は、神経と免疫系の相互作用がどのように起こるかを示す最初の手がかりの一つとなった。
アダー、コーエン、フェルテンは、1981年に画期的な書籍『精神神経免疫学 』を編集し、脳 と免疫系は単一の統合された防御システムであるという根本的な前提を提示した。
1985年、ジョージタウン大学 国立衛生研究所 の神経薬理学者 キャンディス・パートの研究により、 神経ペプチド 特異的受容体が脳と免疫系の両方の細胞壁に存在することが明らかになった。 [ 14 ] [ 15 ] 感情との密接な関連性を示し、感情 （大脳辺縁系 由来）と免疫学が深く相互依存しているメカニズムを示唆している。免疫系と内分泌 系が脳だけでなく中枢神経系 自体によっても調節されていることを示すことは、感情や病気の理解に影響を与えた。
精神医学 、免疫学、神経学 、その他の統合医療分野における現代の進歩は、PNI（精神神経免疫学）の飛躍的な成長を促してきた。行動によって誘発される免疫機能の変化、および行動変化を誘発する免疫の変化の根底にあるメカニズムは、臨床的および治療的な意義を持つと考えられるが、正常状態および病態生理学的状態におけるこれらの相互関係の程度についてより深く理解されるまでは、その意義は十分に認識されないだろう。
免疫脳ループ PNI（神経免疫相互作用）研究は、特定の神経免疫効果がどのようにして生じるのか、その正確なメカニズムを解明することを目的としている。神経免疫相互作用の証拠は、複数の生物学的レベルで存在している。
免疫系と脳はシグナル伝達経路を介して相互に情報伝達を行う。脳と免疫系は、身体における二大適応システムである。この相互作用には、視床下部-下垂体-副腎系 （HPA軸）と、交感神経系 （SNS）を介した交感神経系 （SAM系）という二つの主要な経路が関与している。免疫応答時のSNSの活性化は、炎症反応を局所化することを目的としている可能性がある。
身体の主要なストレス管理 システムはHPA軸です。HPA軸は、身体のコルチゾール レベルを制御することによって、身体的および精神的なストレスに反応して恒常性を維持します。HPA軸の調節異常は、多くのストレス関連疾患に関与しており、メタ分析の証拠は、さまざまな種類/期間のストレス要因と独自の個人変数がHPA反応を形成する可能性があることを示しています。[ 16 ]
HPA軸に関与する主要なホルモンとその機能を以下に示します。
副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン（CRH）：中枢神経系と末梢神経系の両方の行動、自律神経、内分泌、生殖、心血管、消化器、代謝機能の調節に役立つことが証明されています。CRHは免疫抑制効果も示します。[ 17 ] 副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）：副腎を刺激してコルチゾールやアンドロゲンなどの性ホルモンを放出させます。ACTHはエピネフリンとノルエピネフリンの刺激にも間接的に関与しています。[ 18 ] コルチゾール：一般的に「ストレスホルモン」として知られており、体のストレス反応を調節し、体の代謝を制御し、炎症を抑制し、血圧を調節し、血糖値を調節することが示されている。[ 19 ] アルドステロン（ALD）：血液中のナトリウムとカリウムのレベルを制御して血圧と血液量を調節します。ALDは血液のpHと電解質レベルの調節にも間接的に関与しています。[ 20 ] デヒドロエピアンドロステロン（DHEA）：テストステロンやエストロゲンなどの他のホルモンの産生を刺激します。DHEAは成人初期にピークに達し、年齢とともに減少します。[ 21 ] 抗利尿ホルモン（ADH）：腎臓がより多くの水分を保持するように作用し、尿の生成量を減少させる。[ 22 ] 甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（TRH）：甲状腺刺激ホルモン、プロラクチン、成長ホルモンの放出を促進する。TRHはソマトスタチンの放出を抑制することも知られている。[ 23 ] T3とT4：一般的にチロキシンと呼ばれるT4は、主要な甲状腺ホルモンであるT3の前駆体です。T4は通常不活性であり、細胞に影響を与えません。しかし、T3は活性であると考えられており、代謝に直接影響を与えます。[ 24 ] インターロイキン-1 (IL-1)、インターロイキン-2 (IL-2)、インターロイキン-6 (IL-6)、インターロイキン-12 (IL-12)、インターフェロン- ガンマ (IFN-ガンマ)、腫瘍壊死因子アルファ (TNF-アルファ) などの炎症性サイトカイン と呼ばれる分子は、脳の成長や神経機能に影響を与える可能性があります。マクロファージ などの循環免疫細胞やグリア 細胞 (ミクログリア とアストロサイト ) がこれらの分子を分泌します。視床下部機能のサイトカイン調節は、不安関連障害の治療のための活発な研究分野です。[ 25 ]
HPA軸の活動とサイトカインは本質的に絡み合っています。炎症性サイトカインは副腎皮質刺激ホルモン （ACTH）とコルチゾールの分泌を刺激し、一方、グルココルチコイドは 炎症性サイトカインの合成を抑制します。サイトカインは免疫 応答と炎症応答を媒介および制御します。 恒常性を 維持する上で、サイトカイン、炎症、適応応答の間には複雑な相互作用が存在します。ストレス応答と同様に、炎症反応は生存に不可欠です。全身性炎症反応は、4つの主要なプログラムの刺激をもたらします。[ 26 ]
急性期反応：感染症や外傷に対する自然な反応で、通常は発熱、白血球増加、血管透過性の亢進、急性期タンパク質の血清レベルの上昇を伴う。[ 27 ] 病気行動 ：炎症性サイトカインが脳に及ぼす影響によって引き起こされる、感染症の経過中に個人が経験する一連の行動変化。炎症性サイトカインの例としては、IL-1とTNF-αがある。[ 28 ] 疼痛プログラム：サイトカインが疼痛にどのように寄与するかを説明します。疼痛に関連するサイトカインには、疼痛促進性サイトカインと疼痛軽減性サイトカインの2種類があります。疼痛促進機能を持つと考えられているサイトカインは、TNF-α、IL-1β、IL-6、およびIFN-γです。疼痛軽減機能を持つと考えられているサイトカインは、IL-10およびTGF-βです。[ 29 ] ストレス反応 これらはHPA軸とSNSによって媒介されます。アレルギー 、自己免疫疾患、慢性感染症、敗血症 などの一般的なヒト疾患は、炎症促進性対抗炎症性およびTヘルパー （Th1）対（Th2）サイトカインバランスの調節異常によって特徴付けられます。[ 30 ] 最近の研究では、自己免疫過敏症や慢性感染症に加えて、うつ病 、躁病 、双極性 障害でも炎症促進性サイトカイン プロセスが発生することが示されています。[ 31 ]
疾患の結果として慢性的に分泌されるストレス ホルモン 、グルココルチコイド （GC）およびカテコールアミン （CA）は、脳内のセロトニン 、ノルアドレナリン 、ドーパミン などの神経伝達物質やその他の受容体の効果を低下させ、神経ホルモンの調節異常を引き起こす可能性がある。 [ 32 ] アドレナリン受容体を発現する。これらの受容体の刺激により、局所的に放出されたノルアドレナリン、または エピネフリン などの循環カテコールアミンがリンパ球 の移動、循環、増殖に影響を与え、サイトカイン産生とさまざまなリンパ 球の機能的活動を調節する。
グルココルチコイドは、視床下部 からの副腎皮質刺激ホルモン放出 ホルモンおよび下垂体 からのACTHの分泌を抑制する（負のフィードバック ）。特定の条件下では、ストレスホルモンはシグナル伝達経路の誘導および副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモンの活性化を通じて炎症を促進する可能性がある。
これらの異常と、炎症を解消する適応システムの機能不全は、行動パラメータ、生活の質、睡眠、代謝および心血管の健康指標など、個人の健康状態に影響を与え、 「全身性抗炎症フィードバック」や局所的な炎症促進因子の「過活動」を引き起こし、疾患の発症に寄与する可能性がある。
この全身性または神経炎症および神経免疫活性化は、パーキンソン病 やアルツハイマー病 、多発性硬化症 、疼痛、AIDS 関連認知症などのさまざまな神経変性疾患の病因 に関与していることが示されています。しかし、サイトカインとケモカインは 、明らかな免疫学的、生理学的、または心理学的刺激がない場合でも、中枢神経系（CNS）の機能を調節します。[ 33 ]
精神神経免疫学的影響 現在では、心理社会的ストレス要因 や介入による免疫調節が実際の健康変化につながるという結論を下すのに十分なデータがあります。最近のデータでは、心理社会的介入が炎症性サイトカインの減少と免疫細胞数の増加に関連していることが証明されています。これらの結果は、認知行動療法（CBT）治療と組み合わせた場合にもさらに裏付けられました。 [ 34 ] 感染症 や創傷 治癒に関連する変化がこれまで最も強力な証拠を提供してきましたが、免疫調節不全の臨床的重要性は、さまざまな状態や疾患におけるリスクの増加によって強調されています。たとえば、ストレス要因は深刻な健康上の結果をもたらす可能性があります。ある疫学研究では、配偶者の死という深刻なストレス要因の後の1か月で全死因死亡率が増加しました。[ 35 ] [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ] [ 39 ] [ 40 ] [ 41 ] [ 35 ] [ 42 ] [ 43 ] [ 44 ] [ 45 ]などが含まれる。
ある研究ではPTSD患者を対象に調査を行い、ストレス反応として副腎皮質から放出される分子の合成の前駆体であるDHEAが抗糖質コルチコイド作用を持つことを明らかにした。ストレス下では血中DHEA濃度が急速に上昇する。DHEAとコルチゾールの比率が高いほど回復力が高く、DHEAとコルチゾールの比率が低いほどPTSDの重症度が高いことが示されている。[ 46 ]
ストレスと免疫機能の関係を理解する ストレスは、 不安 、恐怖 、緊張 、怒り 、悲しみ などの感情的および/または行動的症状、心拍数 、血圧 、発汗 などの生理的変化を通じて免疫機能に影響を与えると考えられています。研究者らは、これらの変化は期間が限られている場合は有益であると示唆していますが[ 36 ] 恒常性 を維持できなくなり、身体は覚醒状態のままとなり、消化の再活性化が遅くなったり、適切に再活性化されなかったりして、しばしば消化不良を引き起こします。さらに、血圧は高いレベルのままになります[ 47 ] 。
1960年に発表された初期のPNI研究の1つでは、被験者は爆発物の誤用により仲間に重傷を負わせてしまったと信じ込まされた。[ 48 ]
1993 年に Herbert と Cohen が行った最初のメタ分析[ 49 ] 白血球数の増加、 ヘルパー T 細胞、サプレッサー T 細胞、細胞傷害性 T 細胞 、B 細胞 、ナチュラルキラー細胞 (NK)数の減少が一貫して見られました。また、ストレスに関連した NK 細胞と T 細胞の機能、フィトヘマグルチニン [PHA] とコンカナバリン A [Con A] に対する T 細胞の増殖反応の低下も報告されました。これらの効果は短期および長期自然ストレス要因では一貫していましたが、実験室ストレス要因では一貫していませんでした。
2001年にZorrillaらが行った2回目のメタ分析[ 50 ] 中球数の増加、総 T細胞 とヘルパーT細胞の数と割合の減少、ナチュラルキラー細胞（NK）細胞と細胞傷害性T細胞リンパ球の割合の減少と関連していた。また、ストレスに関連したNKCCの減少と、フィトヘマグルチニン（PHA）とコンカナバリンA（Con A）に対するT細胞マイトジェン増殖の減少に関するHerbertとCohenの発見も再現した。
アメリカ心理学会 が行った研究では、ラットに電気ショック を与え、インターロイキン-1が 脳に直接放出される様子を観察する実験が行われた。インターロイキン-1は、マクロファージが 細菌 を咀嚼する際に放出されるサイトカインと同じもので、 迷走神経 を伝って脳内に広がり、免疫活動の亢進と行動の変化を引き起こす。[ 51 ]
近年、対人関係のストレス要因と免疫機能の関連性への関心が高まっている。例えば、夫婦間の葛藤、孤独、慢性疾患を持つ人の介護、その他の対人関係のストレスは免疫機能を乱す。[ 52 ]
脳と免疫系間のコミュニケーション 脳の特定部位を刺激すると免疫系が変化する（ストレスを受けた動物は免疫系が変化する）。 脳半球の損傷は免疫を変化させる（半球側性化効果）。[ 53 ] 免疫細胞は、中枢神経系に作用するサイトカインを産生する。 免疫細胞は中枢神経系からの信号に反応する。
神経内分泌系と免疫系の間のコミュニケーション グルココルチコイドとカテコールアミンは免疫細胞に影響を与える。[ 54 ] [ 55 ] 視床下部-下垂体-副腎軸は、免疫系をサポートするために必要なホルモンを放出します。[ 56 ] 免疫系の活動は、脳細胞の神経化学的／神経内分泌的活動と相関関係にある。
グルココルチコイドと免疫系の関連性 ストレス要因に対する生体の反応を高める抗炎症ホルモン。 身体自身の防御システムの過剰反応を防ぐ。 グルココルチコイド受容体の過剰活性化は健康リスクにつながる可能性がある。[ 57 ] 免疫系の調節因子。 細胞の成長、増殖、分化に影響を与える。 免疫抑制を引き起こし、感染症と闘う時間が長くなる可能性がある。[ 57 ] コルチゾール の基礎値が高いと、感染リスクが高くなる。[ 57 ] 細胞接着 、抗原 提示、走化性、細胞毒性を抑制する。アポトーシス を増加させる。
視床下部からの副腎皮質 刺激ホルモン放出ホルモン （CRH）の放出はストレスの影響を受ける。[ 58 ]
さらに、CRHの放出を促進するストレス要因は免疫系の機能を抑制し、逆にCRHの放出を抑制するストレス要因は免疫力を高める。
CRH拮抗薬を末梢投与しても免疫抑制に影響がないことから、中枢神経系を介した作用であると考えられる。 HPA軸/ストレス軸は、新しい、予測不可能な、そして制御が困難であると認識されているストレス要因に対して一貫して反応する。[ 58 ] ストレス要因に反応してコルチゾールが適切なレベルに達すると、海馬、視床下部、下垂体の活動が調節解除され、コルチゾールの産生が減少します。[ 58 ]
前頭前皮質の活性化と細胞老化の関係 心理的ストレスは前頭前皮質 （PFC）によって調節される。 PFCは迷走神経活動を調節する[ 59 ] 前頭前野によって調節され、迷走神経を介して脾臓に伝達されるコリン作動性入力は炎症反応を減少させる[ 60 ]。
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