ヒドロキシカルボン酸受容体2

HCAR2
識別子
エイリアス	HCAR2、GPR109A、HCA2、HM74a、HM74b、NIACR1、PUMAG、Puma-g、ナイアシン受容体1、ヒドロキシカルボン酸受容体2
外部ID	オミム：609163; MGI : 1933383;ホモロジーン: 4391;ジーンカード：HCAR2; OMA :HCAR2 - オルソログ
遺伝子の位置（ヒト） クロ。 染色体12（ヒト）[1] バンド 12q24.31 始める 122,701,293 bp [1] 終わり 122,703,357 bp [1]
遺伝子の位置（マウス） クロ。 5番染色体（マウス）[2] バンド 5|5 女性 始める 124,001,633 bp [2] 終わり 124,003,562 bp [2]
RNA発現パターン ブギー 人間 マウス（相同遺伝子） トップの表現 血 鼻粘膜の嗅覚領域 顆粒球 腹部の皮膚 生殖腺 脚の皮膚 脾臓 骨髄 小唾液腺 皮下脂肪組織 トップの表現 顆粒球 食道 リップ 外耳の皮膚 桑実胚 皮下脂肪組織 背中の皮膚 膀胱移行上皮 気管 腹部の皮膚 参照表現データの詳細 バイオGPS 該当なし
遺伝子オントロジー 分子機能 ニコチン酸受容体活性 Gタンパク質共役受容体活性 信号変換器の活動 細胞成分 膜の不可欠な構成要素 細胞接合 細胞膜 膜 生物学的プロセス アポトーシスの過程 脂質分解過程の負の調節 アディポネクチン分泌の正の調節 シグナル伝達 好中球アポトーシス過程の正の調節 好中球のアポトーシス過程 Gタンパク質共役受容体シグナル伝達経路 出典:Amigo / QuickGO
オルソログ 種 人間 ねずみ エントレズ 338442 80885 アンサンブル ENSG00000182782 ENSMUSG00000045502 ユニプロット 翻訳 言語 RefSeq (mRNA) NM_177551 NM_030701 RefSeq (タンパク質) NP_808219 NP_109626 場所 (UCSC) 12 章: 122.7 – 122.7 Mb 5 章: 124 – 124 Mb PubMed検索 [3] [4]
ウィキデータ
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ヒドロキシカルボン酸受容体2（HCA ₂）は、GPR109Aやナイアシン受容体1（NIACR1）としても知られ、ヒトではHCAR2遺伝子によって、げっ歯類ではHcar2遺伝子によってコード化（形成が指示）されるタンパク質である。^{[5] [6] [7] [8]}ヒトのHCAR2遺伝子は、染色体12の長い（すなわち「q」）腕の24.31番目の位置（12q24.31と表記）に位置する。^[9]他の2つのヒドロキシカルボン酸受容体であるHCA ₁とHCA ₃と同様に、HCA _{2は細胞の}表面膜に位置するGタンパク質共役受容体（GPCR）である。^{[5] [10]} HCA _2は、 D-β-ヒドロキシ酪酸（以下、β-ヒドロキシ酪酸と称する）、酪酸、およびナイアシン（ニコチン酸としても知られる）に結合し、それによって活性化される。^{[7] [8]} β-ヒドロキシ酪酸と酪酸はHCA _{2を活性化する}内因性物質と考えられています。通常の状態では、ナイアシンの血中濃度はHCA 2を活性化するには低すぎるため、HCA _2を活性化するレベルに達するために高用量の薬剤として投与されます。^[11]

β-ヒドロキシ酪酸、酪酸、ナイアシンは、HCA ₂とは独立した作用を有する。例えば、1) β-ヒドロキシ酪酸は遊離脂肪酸受容体 3 を活性化し^[12]、さまざまな遺伝子の発現を制御し、ミトコンドリアのアデノシン三リン酸の産生を増加させ、抗酸化防御を促進するいくつかのヒストン脱アセチル化酵素を阻害する^[13] 。2)酪酸は遊離脂肪酸受容体 2 を活性化し、β-ヒドロキシ酪酸と同様に遊離脂肪酸受容体 3 を活性化し^[14]、いくつかのヒストン脱アセチル化酵素を阻害する^[15]。3 )ナイアシンは NAD ^{+ の}前駆体（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドを参照）であり、NAD ^{+に変換されると、}炎症、ミトコンドリア機能、オートファジー、アポトーシスの調節に重要な役割を果たす 500 以上の酵素反応を変化させることができる。^[13]したがって、酪酸、β-ヒドロキシ酪酸、ナイアシン、またはその他のHCA _{2活性化剤の作用に基づいてHCA 2の機能を調べる研究では、それらが実際にHCA 2を}活性化することによって機能することを示すデータを提供する必要があります。これを行うためによく使用される方法の1つは、活性化剤がHca2遺伝子ノックアウト細胞または動物（つまり、HCa2遺伝子が除去または不活性化された細胞または動物）または遺伝子ノックダウン細胞または動物（つまり、 HCA _{2を発現する}HCa2遺伝子の能力が大幅に低下した細胞または動物）に対して効果がないか、または低下していることを示すことです。^{[16]ここで報告されているHCA} ₂活性化剤に関する研究は、Hca2遺伝子ノックアウトおよび/またはノックダウン細胞および動物での実験を含む研究に焦点を当てています。

研究は主に動物と動物や人間から採取された細胞で行われ、HCA ₂は1)脂肪分解を阻害し、2)炎症を阻害して、炎症が発症や重症化に寄与する特定の疾患の発症を抑制する機能があることが示または示唆されています。^{[13] [17] [18]}これらの疾患には、動脈硬化症、^[19] 脳卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、病的な疼痛（ニューロンの異常な活性化による疼痛）、^[13] 乳腺炎、^{[20]多量の飲酒による} 肝炎、^[21] 炎症性腸疾患、大腸がん、 [ ^22]およびおそらく乾癬^[23]と多量の飲酒による脳障害が含まれます。^[24]

HCA _{2は一般的に}ホモ二量体として形成され、2 つの HCA 2 タンパク質が結合して構成されると考えられて_います。しかし、ヒト胎児腎臓HEK 293 細胞では、 HCA 2 タンパク質と HCA 3 タンパク質が結合して構成される_ヘテロ二_量体が検出されています。ヒトHCAR2およびHCAR3遺伝子は、染色体 12 の位置 24.31 に隣接しており、アミノ酸配列の相同性は95% を超えています。HCA ₂ホモ二量体タンパク質とHCA ₂ /HCA ₃ヘテロ二量体タンパク質を発現する細胞の活性化によって引き起こされる反応には有意差がないように見えますが、これを確認するにはさらなる研究が必要です。^[13]さらに、1) HCA ₂と HCA ₁はほとんどの哺乳類種に見られるが、HCA ₃は高等霊長類にのみ見られる^[5]、2)モノダイマーの HCA ₂と HCA ₃タンパク質は、非常に異なるリガンド感受性を示す可能性がある。たとえば、ナイアシンは HCA _{2に結合して活性化するが、HCA 3}には結合しないか、結合しても弱くしか結合しない。^{[25]ヒト細胞および組織における HCA} ₂の研究では、これらの細胞および組織が HCA _{3も発現し、HCA 3} -HCA ₃ヘテロダイマーを形成する程度は明らかにされていない。将来の研究で HCA ₂ -HCA _{3ヘテロダイマーが「HCA 2}活性化剤」の効果に関与していることが判明した場合、ここで引用した研究は改訂される必要があるかもしれない。^[13]

HCA ₂は、1)免疫系の特定の細胞、例えば好中球、単球、マクロファージ、真皮樹 状細胞^[18]、リンパ球[ ^13]、 2 )腸管腔に面した小腸および結腸 上皮の細胞、^[26]、3)皮膚上皮細胞、ケラチノサイト、およびランゲルハンス細胞、^[27]、4)褐色および白色脂肪組織の脂肪細胞、^[28]、5)乳腺上皮の細胞、^[20]、6)肝細胞、7)骨組織の多核破骨細胞、 8)腎臓の足細胞によって発現されています。^[13]および9)神経系の細胞、例えば脳の大脳皮質と海馬のミクログリア細胞、^[24]眼の網膜色素上皮の細胞、^{[29] [30]}脳の前側腹外側延髄のアストロサイトとニューロン、および末梢神経系のシュワン細胞と衛星グリア細胞。^[13 ]

酪酸、β-ヒドロキシ酪酸、ナイアシンに加えて、以下の薬剤が HCA _{2 を}活性化することが報告されている：モノメチルフマル酸^[27] 、ジメチルフマル酸（ジメチルフマル酸はプロドラッグであり、HCA ₂を直接活性化しないが、動物の腸内で急速にモノメチルフマル酸に変換される^{[23] [31]}）、^{[13] [32]} アシフラン（アシフランは HCA ₃にも結合するが、HCA ₃よりも親和性が低い^[25]）、アシピモックス、SCH 900271、^[27] MK-6892、^[33] MK-1903、^[34] GSK256073、^[35]および N2L。^[36]

脂肪分解は、トリグリセリドが加水分解、すなわち酵素的に分解されて、成分である遊離脂肪酸とグリセロールになる代謝経路である。この経路が活性化されると、脂肪細胞は新たに遊離した脂肪酸を循環血中に放出し、それによって血清遊離脂肪酸レベルを上昇させる。この脂肪分解が阻害されると、血清遊離脂肪酸レベルが低下する。対照マウスにナイアシンを血管内注射すると、血清脂肪酸レベルが急速に低下したが、Hcar2遺伝子ノックアウトマウスでは低下しなかった。このように、HCA ₂はマウスの脂肪分解を阻害し、血清脂肪酸レベルを下げる働きがある。^[37]ナイアシンも同様に、ヒトの脂肪分解を阻害して遊離脂肪酸血漿レベルを低下させる。さらに、HCA ₂活性化薬MK-1903を第1相および第2相臨床試験で健康なボランティアが経口摂取したところ、血漿遊離脂肪酸レベルが劇的に低下した。ナイアシンと同様に、顔面紅潮がこの薬の唯一の大きな副作用であった。しかし、ナイアシンとは異なり、MK-1903は、原発性高脂血症および高トリグリセリド血症の治療におけるナイアシンの治療標的であるトリグリセリドおよびHDL-c（すなわち、コレステロール関連の高密度リポタンパク質）の血漿レベルに対する影響がナイアシンよりもはるかに小さい。これらの知見は、ナイアシンおよびMk-1903がHCA ₂を活性化することによってヒトの脂肪分解を阻害するかどうかを判定するためにはさらなる研究が必要であることを示唆している。^{[38]研究は、HCA} ₁およびおそらくHCA ₃も脂肪分解を阻害することを示唆している。^[27]

アテローム性動脈硬化症は慢性の炎症性動脈疾患で、動脈の狭窄や閉塞を引き起こし、心臓発作や脳卒中などのさまざまな心血管疾患を引き起こします。アテローム性動脈硬化症のマウスApoE−/− モデルでは、マウスにコレステロールを多く含む（アテローム性動脈硬化を促進する）食事を与えると同時に、β-ヒドロキシ酪酸、ニコチン、または塩水を 9 週間毎日与えました。β-ヒドロキシ酪酸投与マウスとナイアシン投与マウスの大動脈では、塩水投与マウスよりもアテローム性動脈硬化症の組織学的証拠（アテローム性プラーク、脂質沈着、および炎症を促進するM1マクロファージの浸潤が少ない）がはるかに少なかった。 β-ヒドロキシ酪酸を与えられたマウスは、塩水を与えられたマウスよりも、 3つの炎症誘発性サイトカイン、腫瘍壊死因子-α、インターロイキン-6、インターロイキン-1βの血漿レベルが有意に低かった。さらなる研究で、 1) β-ヒドロキシ酪酸は、リポ多糖類によってシミュレートされた正常骨髄由来マクロファージのM1マクロファージへの成熟を阻害したが、 Hcar2遺伝子ノックアウトマウスの骨髄から採取したマクロファージでは阻害しなかったこと、2) Hcar2遺伝子をノックアウトしているが正常骨髄細胞を持たないように作製されたマウスにβ-ヒドロキシ酪酸を与えたところ、正常骨髄細胞を持つβ-ヒドロキシ酪酸を与えたマウスよりも、動脈の炎症とアテローム性動脈硬化の証拠が有意に多かったことがわかった。これらの結果は、ApoE−/−マウスにおけるβ-ヒドロキシ酪酸の抗炎症および抗動脈硬化作用は、骨髄由来のHCA _{2発現細胞、おそらくM1マクロファージに依存していることを示している。HCA 2}がヒトの動脈硬化の発症および/または進行を抑制するかどうかを決定するには、さらなる研究が必要である。^{[13] [39]}

脳卒中は、血流の遮断とそれに続く脳の損傷によって引き起こされる持続的な脳機能障害の発症である。脳の損傷部位で発生する炎症は、さらなる脳損傷を引き起こす。^[13]研究では、HCA _{2が炎症を軽減し、それによって脳卒中の動物モデルの脳損傷の程度を軽減することが報告されている。}中大脳動脈の遠位部を閉塞​​したマウスは、動脈閉塞の直前から閉塞後 48 時間以内に、β-ヒドロキシ酪酸またはナイアシンで治療された。β-ヒドロキシ酪酸で治療したマウスは、脳組織の損傷が少なく、コーナーテストの成績が良かった (つまり、対照マウスは脳損傷部位の反対側を向く傾向があったが、β-ヒドロキシ酪酸で治療したマウスはそうではなかった)。β-ヒドロキシ酪酸は、Hca2遺伝子ノックアウトマウスの脳損傷を軽減せず、コーナーテストの成績も改善しなかった。ナイアシンも同様に、正常マウスの脳損傷部位のサイズを縮小したが、 Hca2遺伝子ノックアウトマウスでは縮小しなかった。また、14日間ケトン食を与えられたマウス（血漿中のβ-ヒドロキシ酪酸値が上昇）でも、脳の損傷部位のサイズが縮小しました。Hca2遺伝子ノックアウトマウスでは、この食事による影響は見られませんでした。さらなる研究により、ナイアシンが脳の損傷部位のサイズを縮小させる効果には、HCA2保有単球および/またはマクロファージを刺激してプロスタグランジンD2を産生することが関係していることが_示されました。[ 40 ] ^（プロスタグランジンD2には抗炎症作用があります。^{[41] ）最後に、} Hcar2遺伝子ノックアウトまたはノックダウン動物は調べていませんが、他のいくつかの研究では、β-ヒドロキシ酪酸、ナイアシン、モノメチルフマル酸、およびジメチルフマル酸が、中大脳動脈閉塞による脳卒中の動物モデルにおいて炎症、組織損傷、および/または症状を軽減したことが報告されています。これらの結果は、HCA _2がげっ歯類の脳卒中の臨床的影響を軽減することを示しており、ヒトの脳卒中の新しい治療法の開発につながる可能性のあるさらなる研究を支持するものである。^[13]

アルツハイマー病は認知症の一種で、脳内の炎症誘発性ミクログリア細胞の活性化、炎症誘発性サイトカインの産生増加、および脳内でのa)誤って折り畳まれたアミロイドβタンパク質からなる細胞外アミロイドプラーク、b)アミロイドβ前駆体タンパク質（酵素的にアミロイドβタンパク質に分解される）、およびc)過剰リン酸化タウタンパク質の細胞内凝集体の蓄積に関連しています。アルツハイマー病患者は、凝集したアミロイドβタンパク質の蓄積の増加（アルツハイマー病発症の重要な要因である可能性がある）とともに、認知機能、行動機能、および感覚運動機能の進行性の悪化を示すことがよくあります^{[42 ]} 。アルツハイマー病の 5XFAD マウスモデルでは、マウスに β-ヒドロキシ酪酸またはプラセボを投与しました。プラセボを投与されたマウスと比較して、β-ヒドロキシ酪酸マウスは認知/記憶テストでより優れた成績を示し、炎症誘発性サイトカインであるインターロイキン-1β、腫瘍壊死因子-α、インターロイキン-6の脳内レベルがより低く、脳内アミロイドβ前駆体タンパク質およびアミロイドβタンパク質のレベルがより低く、アミロイドタンパク質を分解し、マウスのアルツハイマー病を予防するために不可欠な酵素であるネプリライシンのレベルが高かった（すなわち、ネプリライシンをコードする機能的遺伝子を欠くマウスはアルツハイマー病のような症状を発症する）。 ^{[13] [42]}別の研究では、β-ヒドロキシ酪酸を28日間皮下投与された5xFADマウスは、プラセボを投与されたマウスと比較して、認知機能がより良好で、脳内のAβペプチド蓄積レベルが低く、脳内のミクログリア細胞の活性化がより高かった。さらに、プラーク沈着が活発な時期に、これらのマウスの脳内でHCA _{2メッセンジャーRNAレベルが増加しました。（アルツハイマー病患者の死後脳組織も、アルツハイマー病ではない人の脳組織よりもHCA 2}メッセンジャーRNAレベルが高かった。）^[42] 3番目の研究では、HCA ₂レベルが正常であるかHca2遺伝子がノックアウトされた5XFAD対照マウスを、FDA承認のナイアシン製剤であるニアスパンで治療しました。ニアスパンで治療された対照マウスは、脳ニューロンの減少が見られました。 ニアスパンを投与されていないマウスと比較して、脳のタンパク質の損失、脳プラークの減少と小型化、記憶力の向上（Y字型迷路課題テストで測定）が見られました。ニアスパンはHca2遺伝子ノックアウトマウスではこれらの変化をもたらさなかった。^[43]これらの結果は、HCA _{2がマウスモデルでアルツハイマー病の進行を抑制することを示しており、HCA 2}活性化因子がアルツハイマー病の治療に有用な追加となるかどうかを決定するという最終目標に向けたさらなる研究を支持しています。^{[13] [34] [42] [43]}

パーキンソン病患者は、脳の黒質緻密部にあるドーパミンニューロンの減少に伴い、運動制御が次第に低下していきます。病気の期間が長くなると、認知症状も悪化し、最終的にはパーキンソン病性認知症になることもあります。^[44]一部の研究では、HCA _2がこの病気の進行を抑制する可能性があることが示唆されています。パーキンソン病のマウスモデルでは、対照群の雄マウスとHcar2遺伝子ノックアウト群の雄マウスの脳の右黒質にリポ多糖（炎症を誘発する細菌毒素）を注射し、注射から28日後に検査しました。対照マウスと比較すると、Hcar2遺伝子ノックアウトマウスは、中脳組織および血清中の3つの炎症誘発性サイトカイン（インターロイキン-6、インターロイキン-1β、腫瘍壊死因子-α）のレベルから判断すると、ドーパミンニューロンの損傷が大きく、運動障害が重度で、炎症が多いことが示された。さらなる研究では、ミクログリアでHcar2遺伝子がノックアウトされているが他の組織ではノックアウトされていないマウスが調べられた。先ほど説明したリポ多糖類注射プロトコルに従って、マウスにナイアシン溶液を28日間与えた。このレジメンにより、対照マウスのドーパミンニューロンの損傷と運動障害が軽減されたが、Hcar2遺伝子ノックアウトミクログリア細胞を持つように構築されたマウスでは軽減されなかった。^[45] MPTP誘発性パーキンソン病モデルでは、マウスにMPTPまたはプラセボ（例：塩水）を7日間毎日腹腔内注射し、その後14日間、塩水プラセボ、酪酸、またはモノメチルフマル酸を毎日経口投与した。MPTPを投与しなかったマウスと比較して、MPTPの後に塩水を投与したマウスは、3つの異なる試験で定義された運動機能障害、線条体におけるドーパミンレベルの低下、黒質におけるミクログリアの活性化、および全身性炎症の証拠（すなわち、炎症誘発性サイトカイン、腫瘍壊死因子αおよびインターロイキン-6の血清レベルの上昇）を発症した。MPTPの後に酪酸またはモノメチルフマル酸を投与したマウスは、これらの変化の発症から有意に保護された。さらなる研究により、ミクログリア細胞上のHCA ₂の活性化が、炎症誘発性から抗炎症性表現型への変化を刺激することが示唆された。^[46]これらの結果は、HCA2がマウスパーキンソン病モデルにおける炎症、神経損傷、神経症状を抑制することを示しており_、この受容体を活性化する薬剤が治療に有用である可能性があることを示唆しており、したがってこの疾患のヒトを対象にさらに研究されるべきである。^{[13] [45] [46]}

多発性硬化症は自己免疫性 脱髄疾患であり、個人の免疫系が炎症を引き起こし、中枢神経系のニューロンを取り囲むミエリン鞘を破壊します。これにより、罹患ニューロンの機能が損なわれ、損傷を受けたニューロンに応じてさまざまな神経症状が発生します。^{[13]多発性}硬化症のマウス実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルでは、経口ジメチルフマル酸を摂取したマウスは、ジメチルフマル酸を投与されていないマウスと比較して、脊髄の免疫細胞浸潤と脱髄が少なく、運動機能が改善しました。これらのジメチルフマル酸誘発性の改善は、Hcar2遺伝子ノックアウトマウスでは見られませんでした。^{[13] [47]リポ多糖類処理した}培養マウスミクログリア細胞の研究では、モノメチルフマル酸が細胞を炎症誘発性から抗炎症性の表現型に切り替えることがわかりました。 HCA ₂に結合してその活性化を阻害する抗体で前処理したミクログリア細胞では、これらの表現型の変化は見られなかった。これらの研究は、HCA _2が炎症を抑制し、それによって多発性硬化症のマウスモデルの神経症状を抑制する働きがあることを示している。2013年、連邦医薬品局は、多発性硬化症の治療薬としてジメチルフマル酸（商品名テクフィデラ^{[31] ）を承認した。 [5]}現在、ジメチルフマル酸は、この疾患の治療における最前線（すなわち、最初に使用される）治療​​法の1つと見なされているが、ヒトの多発性硬化症におけるHCA ₂への影響を含むジメチルフマル酸の作用機序はまだ定義されておらず^[31]、研究が必要である。^[13]

病的な痛みは、痛みのシグナル伝達経路におけるニューロンの異常な活性化が原因です) ^{[13] [48]}たとえば、脊柱の脊髄後角のニューロンは、痛みのシグナル伝達経路の 1 つの一部です。炎症によって引き起こされるこれらのニューロンの過剰な活性化は、炎症誘発性サイトカイン (例、インターロイキン-2 および腫瘍壊死因子-α) の産生と持続的な局所疼痛を刺激します。^[48]マウスとラットを対象とした多数の研究では、β-ヒドロキシ酪酸、ジメチルフマル酸、および MK-1903 が、脛骨骨折、椎間板変性、完全フロイントアジュバント誘発性関節炎、全身性エリテマトーデス、および坐骨神経の慢性狭窄による熱および機械的過敏症のモデルにおいて鎮痛効果があることが報告されています。^[13]坐骨神経の慢性収縮によって引き起こされる痛みのマウスモデルでは、β-ヒドロキシ酪酸とジメチルフマル酸の鎮痛効果はHCA2遺伝子ノックアウトマウスでは発現しなかった。^{[49]これらの結果は、} _HCA2がマウスの様々な病的な痛みを抑制することを示しており、ヒトでも同様の効果があるかどうかを調べる研究を支持するものである。^[13]

乳腺炎は、乳房組織の感染関連または無菌性の炎症です。乳腺炎のマウスモデルでは、妊娠後の雌マウスにナイアシン含有水または通常の水を26日間飲ませ、その後、4番目の乳腺にリポ多糖体を注射しました。翌日、各乳腺を検査しました。純水を与えられたマウスは、リポ多糖体を注射した乳腺に広範な炎症が見られ、乳腺内の炎症誘発性サイトカイン（インターロイキン-6、インターロイキン-1β、腫瘍壊死因子-α）のレベルが上昇し、乳房の乳汁産生肺胞周囲の壁が肥厚するなどの重篤な構造異常や、血液と肺胞乳との間の成分の無制限な交換を防ぐ血液乳バリアが崩壊していました。リポ多糖類を注射し、ナイアシンを与えたコントロールマウスの乳腺では、これらの変化がはるかに少なかったが、ナイアシンを与えたHca2遺伝子ノックアウトマウスでは変化が少なかった。これらの結果は、HCA 2が乳房炎のマウスモデルで発症する炎症と組織損傷を抑制する働きがあることを示している_。 [ ^20] HCA _2はウシで同様の役割を果たす可能性がある。乳房炎を患い、ナイアシンを7日間与えられた乳牛は、ナイアシンを投与されなかった乳房炎の牛と比較して、血清と乳汁中の炎症誘発性サイトカイン（腫瘍壊死因子-α、インターロイキン-6、インターロイキン-1β）のレベルが低下し、乳汁中の細胞が少なかった。また、乳房炎の牛の乳腺組織中のHCA ₂のレベルは、乳房炎のない牛よりも高かったことがわかった。^[50]このように、HCA2_は牛の乳房炎の治療の標的となる可能性があり、ヒトの乳房炎におけるその役割を調べるのにも役立つかもしれない。^{[20] [50]}

アルコール誘発性肝炎のモデルでは、β-ヒドロキシ酪酸を投与されたマウスは、対照マウスと比較して、1)アラニントランスアミナーゼ（損傷した肝細胞から血流に放出される酵素）の血漿レベルが低い、 2)肝脂肪変性が少ない（すなわち、肝脂肪レベルが低い）、3)肝臓における炎症促進性好中球数の減少、炎症抑制性M2マクロファージ数の増大、炎症抑制性サイトカインIL-10をコードするメッセンジャーRNAレベルの増大により、肝臓の炎症の証拠が少ないことが示されました。β-ヒドロキシ酪酸の炎症軽減効果は、Hcar2遺伝子ノックアウトマウスでは発現しませんでした。ヒトでの研究では、アルコール性肝炎の患者10名の肝臓におけるβ-ヒドロキシ酪酸濃度は、正常者よりも有意に低かったです。これらの結果は、 _HCA2がマウスのアルコール誘発性肝炎の重症度を軽減する働きがあることを示しており、ヒトでも同様の働きをする可能性があることを示唆しており、そのためさらに研究する必要がある。^[21]

炎症性腸疾患、すなわち潰瘍性大腸炎やクローン病は、消化管の慢性炎症性疾患であり、大腸がんに進行する可能性があります。^[22]大腸がんは、炎症性腸疾患が先行していなくても、侵入する腸内微生物と戦うために炎症反応が存在することが一般的です。大腸炎のマウスモデルでは、ラットに2週間ナイアシンまたは水を投与し、大腸炎誘発剤であるヨードアセトアミドを毎日直腸注射し、15日目に屠殺しました。水を投与したラットと比較して、ナイアシンを投与したラットは、体重の減少、結腸重量の減少、および炎症細胞（すなわち多形核白血球）浸潤の指標であるミエロペルオキシダーゼの大腸組織レベルの上昇が少ないことで定義される軽度の大腸炎を発症しました。大腸炎から大腸がんに至るマウスモデルでは、大腸炎を引き起こすデキストラン硫酸ナトリウムと、大腸がんを引き起こす発がん物質であるアゾキシメタンを腹腔内注射してマウスを治療した。このApc ^Min/+マウスモデルでは、1)大腸内の酪酸レベルを大幅に低下させる食事を与えられたマウスは、大腸炎と多数の前がん状態の可能性がある大腸ポリープを発症した。2 )通常の食事を与えられたマウスではこれらの変化が少なかった。3 )酪酸低減食事を与えられたマウスにナイアシンを投与するとこれらの変化が抑制されたが、酪酸低減食事を与えられたHcar2遺伝子ノックアウトマウスではこのような変化は見られなかった。^[22]このように、HCA ₂はラットおよびマウスの大腸炎モデルで大腸炎を抑制する働きがあり、マウスの潰瘍性大腸炎モデルでは前がん状態の可能性があるポリープの形成が減少した。^[22]ヒト研究では、大腸がん患者18人のHCA _{2をコードする}メッセンジャーRNAのレベルは、がん患者における正常大腸組織よりもはるかに低く、また、10のヒト大腸がん細胞株におけるレベルは、2つのヒト非がん性大腸細胞株よりも低かった。（HCA ₃メッセンジャーRNAレベルも、患者の大腸がん組織における非がん性大腸組織よりも低かった。）さらに、炎症性腸疾患を患い、β-ヒドロキシ酪酸および酪酸のレベルを高める食事を摂取している人は、臨床的に病気が改善し、大腸がんへの進行率が低下することが示唆されている。^[26]これらの知見は、炎症性腸疾患が先行しないヒト大腸癌は、遺伝子サイレンシングによるHCA ₂（およびHCA _{3 ）の発現の減少と関連しており、HCA 2}（および/またはHCA ₃ ）の減少がこれらの癌の発生および/または進行に関与している可能性があることを示唆している。^{[51] [52]}また、HCA _2はヒトの潰瘍性大腸炎と大腸癌への進行を抑制する働きがあるかもしれない。^[26]

_HCA2の活性化因子は、他の2つの動物モデルにおいて炎症と疾患の重症度を抑制することが示されています。しかし、これらの研究ではHca2遺伝子ノックアウト/ノックダウン動物は調べられていません。これらのモデルは、乾癬^[23]とアルコールによって引き起こされる脳組織の炎症、損傷、行動異常のためのものです。^[24]