ケラチノサイト

ケラチノサイトは、皮膚の最外層である表皮に存在する主要な細胞です。ヒトでは、表皮細胞の 90% を占めています。^[1]皮膚の基底層 (基底層)の基底細胞は、基底ケラチノサイトと呼ばれることもあります。^{[2]ケラチノサイトは、}熱、紫外線、水分喪失、病原細菌、真菌、寄生虫、ウイルスによる 環境によるダメージに対するバリアを形成します。多くの構造タンパク質、酵素、脂質、抗菌ペプチドが、皮膚の重要なバリア機能の維持に寄与しています。ケラチノサイトは、表皮下部の表皮幹細胞から分化して表面に向かって移動し、最終的に角質細胞になり、最終的には脱落します。^{[3] [4] [5] [6]}これは、ヒトでは 40 ～ 56 日ごとに起こります。^[7]

ケラチノサイトの主な機能は、熱、紫外線、脱水、病原菌、真菌、寄生虫、ウイルスによる環境によるダメージに対するバリアを形成することです。

表皮の上層に侵入した病原体は、ケラチノサイトに炎症誘発性メディエーター、特にCXCL10やCCL2（MCP-1）などのケモカインの産生を引き起こし、単球、ナチュラルキラー細胞、Tリンパ球、樹状細胞を病原体侵入部位に引き寄せます。^[8]

皮膚の重要なバリア機能の維持には、多くの構造タンパク質（フィラグリン、ケラチン）、酵素（プロテアーゼなど）、脂質、抗菌ペプチド（ディフェンシン）が関与しています。角質化は物理的バリア形成（角質化）の一部であり、角質化ではケラチノサイトがより多くのケラチンを産生し、最終分化が進行します。最外層を形成する完全に角質化したケラチノサイトは絶えず脱落し、新しい細胞に置き換えられます。^[3]

表皮幹細胞は表皮の下部（基底層）に存在し、ヘミデスモソームを介して基底膜に付着しています。表皮幹細胞はランダムに分裂し、より多くの幹細胞またはトランジット増幅細胞を生成します。^[4]トランジット増幅細胞の一部は増殖を続け、分化して表皮の表面に向かって移動します。これらの幹細胞と分化した子孫は、表皮増殖ユニットと呼ばれる列に編成されます。^[5]

この分化プロセスの間、ケラチノサイトは細胞周期から永久に離脱し、表皮分化マーカーの発現を開始し、有棘層、顆粒層、そして最終的には角質層の角質細胞の一部になりながら基底上層に移動します。

角質細胞は分化プログラムを完了し、核と細胞質 小器官を失ったケラチノサイトです。^[6]角質細胞は最終的に新しい細胞が生まれ、 落屑によって剥がれ落ちます。

分化の各段階で、ケラチノサイトはケラチン 1、ケラチン 5、ケラチン 10、ケラチン 14などの特定のケラチンを発現しますが、インボルクリン、ロリクリン、トランスグルタミナーゼ、フィラグリン、カスパーゼ 14などの他のマーカーも発現します。

ヒトでは、角質細胞が幹細胞から剥離へと変化する周期は40～56日と推定されているが^{[7] 、}マウスではその周期は8～10日と推定されている^{[9] 。}

ケラチノサイトの分化を促進する因子は次のとおりです。

• カルシウム勾配は、基底層で最も濃度が低く、外側の顆粒層まで濃度が上昇し、顆粒層で最高値に達します。角質層のカルシウム濃度が非常に高いのは、比較的乾燥した細胞がイオンを溶解できないことが一因です。^[10]細胞外カルシウム濃度の上昇は、ケラチノサイト内の細胞内遊離カルシウム濃度の上昇を引き起こします。^[11]細胞内カルシウム増加の一部は、細胞内貯蔵庫から放出されたカルシウムによるものであり^[12]、別の部分は、カルシウム感受性塩化物チャネル^[14]とカルシウム透過性の電位非依存性陽イオンチャネルの両方を介した膜貫通カルシウム流入によるものです [ ^13]。^{[15]さらに、細胞外カルシウム感知}受容体(CaSR) も細胞内カルシウム濃度の上昇に寄与していると示唆されています。^[16]
• ビタミンD ₃（コレカルシフェロール）は、主にカルシウム濃度を調節し、ケラチノサイトの分化に関与する遺伝子の発現を調節することによって、ケラチノサイトの増殖と分化を制御します。^{[17] [18]ケラチノサイトは、ビタミンDの産生から}異化、ビタミンD受容体の発現まで、ビタミンD代謝経路全体を備えた体内で唯一の細胞です。^[19]
• カテプシンE [ ^20]
• TALEホメオドメイン 転写因子。^[21]
• ヒドロコルチゾン^[22 ]

ケラチノサイトの分化はケラチノサイトの増殖を阻害するため、ケラチノサイトの増殖を促進する因子は分化を阻害するものとみなす必要があります。これらの因子には以下のものがあります。

• 転写因子p63は、表皮幹細胞がケラチノサイトへ分化するのを阻害する。^[23] p63 DNA結合ドメインの変異は、欠損指症、外胚葉異形成症、口唇裂/口蓋裂（EEC）症候群と関連している。p63変異ケラチノサイトのトランスクリプトームは、正常な表皮細胞のアイデンティティから逸脱している。^[24]
• ビタミンAとその類似体^[25]
• 表皮成長因子[ ^26]
• トランスフォーミング成長因子α [ ^27]
• コレラ毒素[ ^22]

表皮内では、ケラチノサイトはメラノサイトやランゲルハンス細胞などの他の細胞型と関連しています。ケラチノサイトは皮膚の神経と密着結合を形成し、表皮内でランゲルハンス細胞と皮内リンパ球を適切な位置に保持します。ケラチノサイトは免疫系も調整します。前述の抗菌ペプチドやケモカインのほかに、 IL-10やTGF-βなどの抗炎症メディエーターの強力な産生者でもあります。活性化されると、TNFαとIL-1βの分泌を介して皮膚の 炎症とランゲルハンス細胞の活性化を刺激することができます。^{[引用が必要]}

ケラチノサイトは、表皮メラノサイトからメラノソーム（内因性光保護物質メラニンを含む小胞）を取り込むことで、紫外線（UVR）から身体を保護するのに貢献しています。表皮の各メラノサイトには、多数のケラチノサイトとつながるように伸びるいくつかの樹状突起があります。その後、メラニンは核周縁部のケラチノサイトとメラノサイト内に核上「キャップ」として保存され、そこでDNAをUVR誘発性損傷から保護します。^[28]

皮膚の傷は、ケラチノサイトが傷によってできた隙間を埋めるために移動することで部分的に修復されます。その修復に参加する最初のケラチノサイトは毛包の膨らんだ部分から来ており、一時的にしか生き残りません。治癒した表皮内では、表皮由来のケラチノサイトに置き換えられます。^{[29] [30]}

逆に、表皮ケラチノサイトは大きな傷の治癒中に新たな毛包の形成に寄与することができる。 ^[31]

鼓膜穿孔の治癒には機能的なケラチノサイトが必要である。^[32]

日焼け細胞は、UVCやUVB、またはソラレンの存在下でUVAにさらされた後に現れる、核が濃縮され 好酸性の細胞質を持つケラチノサイトです。早期の異常な角質化を示し、アポトーシスの例として説明されています。^{[33] [34]}

加齢とともに組織の恒常性は低下しますが、これは幹細胞や前駆細胞が自己複製や分化ができなくなることが一因です。 幹細胞や前駆細胞が活性酸素種（ROS）にさらされることによって引き起こされるDNA損傷は、表皮幹細胞の老化に重要な役割を果たしている可能性があります。ミトコンドリアスーパーオキシドディスムターゼ（SOD2 ）は通常、ROSから保護します。マウスの表皮細胞におけるSOD2の喪失は、一部のケラチノサイトで細胞老化を引き起こし、増殖を不可逆的に停止させることが観察されました。 ^[35] 高齢マウスでは、SOD2欠損により創傷閉鎖が遅れ、表皮の厚さが減少しました。^[35]

シヴァット小体（フランスの皮膚科医アシール・シヴァット（1877-1956）にちなんで名付けられた）^[36]は、アポトーシスを起こした損傷した基底ケラチノサイトで、主にケラチン中間径フィラメントで構成され、ほぼ常に免疫グロブリン（主にIgM）で覆われています。^{[37]シヴァット小体は、さまざまな}皮膚疾患、特に扁平苔癬や円板状エリテマトーデスの皮膚病変に特徴的に見られます。^[37]また、移植片対宿主病、薬物有害反応、炎症性角化症（苔癬様光線角化症や扁平苔癬様角化症など）、多形紅斑、水疱性類天疱瘡、湿疹、毛孔性苔癬、発熱性好中球性皮膚症、中毒性表皮壊死融解症、単純ヘルペスおよび水痘帯状疱疹の病変、疱疹状皮膚炎、晩発性皮膚ポルフィリン症、サルコイドーシス、角質下膿疱性皮膚症、一過性棘融解性皮膚症、表皮剥離性角化症にもみられることがある。^[37]

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• Tang L、Wu JJ、Ma Q、他 (2010 年 7 月)。「ヒトラクトフェリンは皮膚ケラチノサイトの機能と創傷再上皮化を刺激する」。英国 皮膚科学ジャーナル。163 (1): 38–47。doi :10.1111/ j.1365-2133.2010.09748.x。PMID 20222924。S2CID 2387064  。