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薬理学において、GABA A受容体ポジティブアロステリックモジュレーター（ GABAkinesまたはGABA A受容体増強剤とも呼ばれる） [ 1 ]は、脊椎動物の中枢神経系におけるGABA A受容体タンパク質の活性を高めるポジティブアロステリックモジュレーター（PAM）分子である。
GABAは中枢神経系における主要な抑制性神経伝達物質です。GABAが結合すると、GABA A受容体の塩化物チャネルが開き、塩化物イオンがニューロン内に流入します。これにより細胞は過分極し、発火しにくくなります。GABA A PAMは、チャネルの開口頻度や開口時間を長くすることでGABAの効果を高めます。ただし、GABAまたは他のアゴニストが存在しない場合は、効果はありません。
GABA A受容体アゴニストとは異なり、GABA A PAMはγ-アミノ酪酸（GABA）神経伝達物質分子と同じ活性部位には結合しません。タンパク質上の別の部位に結合することで受容体に作用します。これはアロステリック調節と呼ばれます。
精神薬理学において、GABA A受容体作動薬（PAM）は主に鎮静作用と抗不安作用を持つ薬剤として用いられる。GABA A受容体作動薬の例としては、エタノール、ジアゼパム（バリウム）やアルプラゾラム（ザナックス）などのベンゾジアゼピン系薬剤、ゾルピデム（アンビエン）などのZ系薬剤、バルビツール酸系薬剤などが挙げられる。
GABA A受容体は、歴史的に薬物治療研究の標的となってきた。初期の化合物は、臭化物などのイオン化合物であった。
1903年、バルビツール酸の最初の精神活性誘導体が合成され、頭痛薬として販売された。その後30年以内に、他の多くのバルビツール酸誘導体が開発され、鎮静剤、睡眠補助剤、全身麻酔薬として使用されるようになった。バルビツール酸誘導体は次第に使われなくなったものの、現在でも短時間作用型の麻酔薬や抗てんかん薬として用いられている。
ベンゾジアゼピンは1955年に発見され、治療指数が大きいことからバルビツール酸系薬剤に取って代わりました。[ 2 ]当初、ベンゾジアゼピンは安全で効果的な軽度の精神安定剤と考えられていましたが、依存性を生むという批判を受けました。効果的なベンゾジアゼピンには、剤形、作用時間、代謝相互作用、安全性に関する選択肢がいくつかあります。
ベンゾジアゼピンは、ほとんどのGABA A受容体のベンゾジアゼピン結合部位に結合することで作用するが、すべてのGABA A受容体のベンゾジアゼピン結合部位に結合するわけではない。ベンゾジアゼピン結合部位アゴニストによるGABA Aの調節は自己制限的である。ベンゾジアゼピンとGABAが存在する場合のチャネルコンダクタンスは、高濃度のGABAのみが存在する場合のコンダクタンスよりも高くはない。さらに、GABAが存在しない場合、ベンゾジアゼピンのみが存在しても塩化物チャネルは開かない。[ 3 ]
プロゲステロンとデオキシコルチコステロンの特定の代謝産物は、γ-アミノ酪酸A型（GABA A）受容体の強力かつ選択的な正のアロステリック調節因子である。[ 4 ]ハンス・セリエは1940年に、特定のプレグナンステロイドが麻酔と鎮静の両方を引き起こす可能性があることを示したが、[ 5 ] 40年後にその抑制効果を説明する分子メカニズムが明らかになった。ラット脳スライス標本では、合成ステロイド麻酔薬アルファキサロン（5α-プレグナン-3α-オール-11,20 ジオン）が刺激誘発抑制と、 GABA A選択的アゴニストである外因的に投与されたムシモールの効果の両方を増強した。[ 6 ]
GABA A受容体は、受容体複合体を形成するサブユニットから構成されています。ヒトには 19 種類の受容体サブユニットがあり、α (1–6)、β (1–3)、γ (1–3)、δ、ε、π、θ、ρ (1−3) に分類されます。受容体の機能は、五量体複合体がどのように組み合わされているかによって異なります。GABA A受容体の約 40% を含む最も一般的な複合体は、α1β2γ2 の組み合わせです。サブユニットの発現は、脳領域によって大きく異なる場合があります。[ 7 ]サブユニットの組み合わせは、受容体の作用に影響を与えます。たとえば、α1 と β2 サブユニットが一緒に発現すると、GABA に対する感受性は高くなりますが、チャネル コンダクタンスは低くなります。しかし、γ2 が α1 と β2 と一緒に発現すると、感受性は低くなり、チャネル コンダクタンスは高くなります。[ 8 ]ベンゾジアゼピンの高親和性結合には、γ2 サブユニットが存在する必要があります。脳内のさまざまな複合体の位置についてはほとんど知られておらず、創薬を複雑にしている。[ 7 ] 例えば、GABA A受容体における神経ステロイドの結合部位は不明であり[ 9 ]、バルビツール酸系薬剤はベンゾジアゼピン結合部位とは異なるβサブユニットに結合する。
バルビツール酸の正確な作用部位はまだ特定されていない。βサブユニットの第2および第3膜貫通ドメインが重要であると考えられ、結合にはβサブユニットのメチオニン286とαサブユニットのメチオニン236によって形成されるポケットが関与している可能性がある。[ 13 ]
バルビツール酸系薬剤は、統合失調症患者の睡眠薬として導入されました。深く長い睡眠状態を誘発しましたが、副作用がひどかったため、長くは使用されませんでした。[ 2 ]
フェノバルビタールは、てんかんに対して真に効果的な最初の薬でした。てんかん患者の睡眠を助けるために投与された際に偶然発見されました。好ましい副作用は、発作の回数と強度を軽減する抗けいれん作用でした。[ 2 ]
ペントバルビタールは、鎮痛が必要ない場合に催眠薬として使用されます。鎮静が必要な場合、CTイメージングでよく使用されます。効果的で安全であり、回復時間も短いです。 [ 14 ] 2013 年現在、バルビツール酸系薬剤であるフェノバルビタールとブタバルビタールは、特定のケースで鎮静剤として、またエフェドリンやテオフィリンなどの薬剤の効果を拮抗するために使用されています。フェノバルビタールは、薬物離脱症候群の場合に使用されます。てんかんのいくつかのケースで、通常および緊急治療として使用されます。[ 2 ]
ベンゾジアゼピンのシナプス作用：シナプスに存在するGABA A受容体は、高濃度のGABAに曝されると活性化されます。ベンゾジアゼピンは、自発性微小抑制性シナプス後電流（mIPSC）の減衰を増加させることにより、GABAに対する受容体親和性を高めます。[ 15 ] [ 16 ]
ベンゾジアゼピンの鎮静作用は鎮痛剤としての有用性を制限し、そのため一般的に適切とは考えられていない。この制限は髄腔内投与によって回避できる。中脳水道周囲灰白質のGABA A受容体は脊髄上位部位で侵害受容促進作用を示す一方、脊髄に存在するGABA A受容体は鎮痛作用を示す。脊髄α2およびα3含有GABA A受容体は、髄腔内ジアゼパムの鎮痛作用に関与している。これは、炎症性疼痛および神経因性疼痛のα2およびα3マウスに投与した際に鎮痛作用が低下したことから示された。さらに、α5マウスを用いた研究では、脊髄α5含有GABA A受容体は炎症性疼痛において軽微な役割しか果たさないことが示された。例えばL-838,417のようなα2、α3および/またはα5選択的ポジティブアロステリックアゴニストは、炎症性疼痛または神経因性疼痛に対する鎮痛薬として有用である可能性がある。[ 3 ]動物神経因性疼痛モデルでのさらなる研究では、神経細胞膜上の塩化カリウム共輸送体2（KCC2）を安定化させることで、 L-838,417誘発鎮痛を増強するだけでなく、高用量での鎮痛効果も回復できることが示されており、適切なGABA A受容体サブタイプ（すなわちα2、 α3 ）の複合的な標的化とCl−恒常性の回復による病理的疼痛に対する鎮痛の新たな戦略が明らかになった。[ 17 ]
ベンゾジアゼピンは統合失調症患者の補助療法として使用される。[ 3 ]
うつ病の病態生理においてGABA系が中心的な役割を担うとするGABA作動性仮説が提唱されている。臨床研究では、アルプラゾラムとアジナゾラムが重度うつ病患者に抗うつ作用を示すことが明らかになっている。しかしながら、どの受容体サブタイプが抗うつ作用に関与しているかは不明である。
y2ノックアウトマウスの研究では、絶望に基づくテストで不安やうつ様症状が増加することが示されている。マウスではコルチコステロン濃度も増加しており、これはヒトの大うつ病の症状である。y2サブユニットはα1-α6サブユニットと関連しており、これらはすべて既知のαサブユニットであるため、これらの研究ではどのαサブユニットがうつ様症状に関係しているかは示されていない。α2ノックアウトマウスを用いた他の研究では、葛藤に基づく摂食テストで不安やうつ様症状の増加が示された。不安とうつ病がしばしば関連しているという事実は、α2サブユニットがGABA A抗うつ薬の有効な標的である可能性を示唆しているように思われる。[ 3 ]
前臨床試験では、ベンゾジアゼピン系薬剤は投与後最大3日間、脳卒中の影響を軽減するのに効果的であることが示されている。[ 3 ]
神経ステロイドは、GABA A [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] NMDA [ 22 ]およびシグマ受容体[ 23 ]などの神経伝達物質受容体のアロステリック調節因子として作用することができます。神経ステロイドであるプロゲステロン(PROG) は、末梢および中枢神経系のグリア細胞に発現するプロゲステロン受容体を活性化します。 [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]さらに、3α-ヒドロキシ環A還元プレグナンステロイドであるアロプレグナノロンとテトラヒドロデオキシコルチコステロンはGABAを介した塩化物電流を増加させる一方、 プレグネノロン硫酸塩とデヒドロエピアンドロステロン(DHEA) 硫酸塩はGABA A受容体で拮抗作用を示すと推測されています。
バルビツール酸はバルビツール酸系薬剤の親化合物ですが、バルビツール酸自体には薬理活性はありません。バルビツール酸は1864年にアドルフ・フォン・バイヤーによって尿素とマロン酸を反応させて合成されました（図5）。その後、1879年にフランスの化学者エドゥアール・グリモーによって合成法が開発され完成し、バルビツール酸誘導体のその後の広範な開発が可能になりました。[ 28 ]マロン酸は後にジエチルマロネートに置き換えられました。エステルを使用することで、カルボン酸の酸性度や反応しないカルボキシレートに対処する必要がなくなるためです（図6参照）。バルビツール酸は、クネーフェナーゲル縮合反応によって多種多様なバルビツール酸系薬剤を生成できます。[ 29 ]
最初のベンゾジアゼピンの基となる構造は、レオ・H・スターンバックによって発見されました。彼はその化合物がヘプトクジアジン構造（図7）を持つと考えていましたが、後にキナゾリン-3-オキシドであることが判明しました。その後、その化合物から可能性のある薬剤候補が合成され、活性についてスクリーニングされました。これらの化合物の1つであるクロルジアゼポキシドは活性を示しました。これは1960年に市販され、最初のベンゾジアゼピン薬となりました。[ 30 ]
神経ステロイドは、中枢神経系（CNS）と末梢神経系（PNS）で、コレステロールと末梢から取り込まれたステロイド前駆体から合成されます。これらの供給源には、プレグネノロン（PREG）やデヒドロエピアンドロステロン（DHEA）などの3β-ヒドロキシ-Δ5誘導体、それらの硫酸塩、およびプロゲステロンのテトラヒドロ誘導体である3α-ヒドロキシ-5α-プレグナン-20-オン（3α,5α-THPROG）などの還元代謝物が含まれます。局所合成後、または副腎や性腺ステロイドの代謝後、多くの神経ステロイドが脳に蓄積されます。[ 31 ] [ 32 ]
バルビツール酸系薬剤は特別な用途があり、超短時間作用型、短時間作用型、中間作用型、長時間作用型の 4 つのクラスに分類されます。バルビツール酸系薬剤の経験的 SAR は、数千の (動物) 試験済み化合物に基づいています。これらの化合物は、5 位の R および R' が H ではない可能性があることを示しています (図 8 を参照)。また、5 位は鎮静催眠特性をもたらします。[ 14 ]一般的に、5 位のアルキル分岐は、脂溶性の低下と活性の低下を意味します。不飽和結合は 5 位で活性を低下させ、脂環式環および芳香環は効力を低下させます。極性置換基 (-NH 2、-OH、-COOH) は脂溶性を低下させますが、活性も消失させます。1位のR' 'は通常 H ですが、その位置の CH 3は脂溶性と持続時間を低下させます。2 位の S 原子を O 原子に置換すると、オキシバルビツール酸系薬剤よりも脂溶性の高いチオバルビツール酸系薬剤が生成されます。一般的に、バルビツール酸の脂溶性が高いほど、作用発現が速く、作用持続時間が短く、催眠作用の程度が高くなります。バルビツール酸は、液剤の製剤化に関して加水分解の問題をいくつか示しました。問題は、-OH 触媒によるウレイド環の分解ですが、製剤の pH が 6 であれば解決できます。バルビツール酸の S(-) 体は抑制作用が強く、R(+) 異性体は興奮作用を示します。[ 33 ]
Maddalena らによる人工ニューラルネットワークを用いた研究によると、7 位が受容体親和性に最も大きな影響を与える。7 位の活性基をより親油性にして電子電荷を増加させると、受容体親和性は増加する。同じ研究では、2´ 位が親和性に影響を与える上で 2 番目に重要であることがわかったが、その位置の基が効果を発揮するには求電子性である必要がある。3、6'、8 位は重要性が低い。 [ 34 ] 6、8、9、または 4´ 位への変化は活性を低下させる。1 位の基を N-アルキル、ハロアルキル、アルキニル、小環状またはアミノアルキルに変更すると活性が増加する。3 位の水酸化は迅速な抱合を引き起こし、持続時間と効力を低下させる可能性があり、臨床的に有用である可能性がある。[ 34 ]
1980年代半ば、神経活性ステロイドである3α,5α-テトラヒドロプロゲステロンまたはアロプレグナノロン（3α,5α-THP）および3α,5α-テトラヒドロデオキシコルチコステロン（3α,5α-THDOC）がGABA A受容体との相互作用を介して神経興奮性を調節することが示された。ステロイド3α,5α-THPおよび3α,5α-THDOCはGABAによって誘発されるCl−電流を増強することができた。[ 18 ] さらに、これらのステロイドはムシモールおよびベンゾジアゼピンのGABA A受容体への結合を増強する可能性がある。[ 35 ]構造活性相関研究 (SAR) により、3α-OH 基がこれらのステロイドの麻酔作用に不可欠であることが示されました。[ 36 ]また、ステロイドの β 面の C-17 位には最適な位置に水素結合受容基があります。4 つのステロイド環は、これらの水素基を三次元空間に配置するための強固なフレームワークを形成します。[ 37 ]アナログ 5 および 6 (図 10) は、これらのアナログの柔軟な側鎖が高生物活性に必要なコンフォメーションを持たないため、GABA A受容体機能の弱い調節因子です。[ 38 ]
