完全アンドロゲン不応症

完全アンドロゲン不応症
その他の名前	完全アンドロゲン抵抗症候群
AIS は、アンドロゲン受容体(AR)の機能が損なわれることで発生します。AR タンパク質 (写真) は、人体におけるアンドロゲンの効果を媒介します。
専門	婦人科、内分泌学

完全アンドロゲン不応症（CAIS）は、細胞がアンドロゲンに反応する能力が完全に失われるAISの症状です。^{[1] [2] [3]} そのため、アンドロゲンに対する不応性は、人生のある時点で大量のテストステロンに曝露した個人に発生した場合にのみ臨床的に重要です。^[1] アンドロゲンホルモンの存在に対する細胞の不応答性により、胎児の発達における男性器の男性化や、思春期における男性の第二次性徴の発達が妨げられますが、この症状を持つ人では、女性器と性的発達は、重大な障害なく可能になります。 ^{[3] [4]}

全てのヒト胎児は、ミュラー管系（女性）とウォルフ管系（男性）の両方が発達し、胎児の発達が類似している状態から始まります。性分化は生殖腺から始まり、XXの人では卵巣になり、XYの人（CAISの人を含む）ではY染色体の存在により通常精巣になります。XY核型の非CAISの人の体は妊娠7週目に男性化が始まります。つまり、ウォルフ管系が促進され、ミュラー管系が抑制されます（通常発達する女性では逆のことが起こります）。このプロセスは精巣で生成されるアンドロゲンによって引き起こされます。影響を受けていない XY 個体の体は、生殖結節がペニスに拡大し、女性では陰核となり、女性では陰唇が癒合して男性では陰嚢となる(後に精巣が下降する場所) などにより男性化する。^[要出典]

CAISに罹患したXYの人は、Y染色体が存在するにもかかわらず、外見上は正常な女性の体型を呈するが^{[1] [5] [6] [7] [8] [9] 、内部的には}子宮がなく、膣腔は浅く、また、Y染色体によって引き起こされる以前の別個のプロセスで精巣に分化した生殖腺はその場所に降りてこない。その結果、 CAIS患者は不妊になるだけでなく、後年、性腺がんを発症するリスクも生じる。^[10]

CAIS は、アンドロゲン不応症(AIS)の 3 つのカテゴリーの 1 つです。AIS は性器の男性化の程度によって分類されるもので、外性器が典型的な女性のものである場合は完全アンドロゲン不応症 (CAIS)、外性器が典型的な男性のものである場合は軽度アンドロゲン不応症(MAIS)、外性器が部分的に男性化しているが完全には男性化していない場合は部分的アンドロゲン不応症(PAIS) です。^{[1] [2] [5] [6] [7] [11] [12] [13] [14]}

アンドロゲン不応症は、46,XYの男性化不全につながる最大の疾患である。^[15]

完全なアンドロゲン不応症（Quigley スケールのグレード 6 および 7）の患者は、 46,XY 核型であるにもかかわらず、外見上は女性の表現型で生まれ、性器の男性化の兆候はありません。^[18] CAIS は通常、思春期に認識されますが^[2]、若干遅れる場合がありますが^{[19] 、}月経がないことと二次終毛が減少または存在しないこと以外は正常です。^[1]腋毛（つまり、わき毛）は、全症例の 3 分の 1 で発育しません。^[20]外陰部は 正常ですが、陰唇とクリトリスは未発達の場合があります。^{[21] [22]} CAIS の膣の深さは大きく異なりますが、通常は正常よりも短くなります。^[1] CAIS患者8人を対象としたある研究では、膣の深さの平均は5.9cmと測定された^[23]（影響を受けていない女性では11.1±1.0cm ^{[24] ）。極端なケースでは、膣が}無形成（「えくぼ」に似ている）になると報告されているが、その発生率は不明である。^[25]

CAIS患者の生殖腺は精巣です。胚発生段階で、精巣はY染色体上のSRY遺伝子の影響によりアンドロゲン非依存的に形成されます。^{[26] [27]}精巣は腹腔内、内鼠径輪に位置する場合もあれば、大陰唇にヘルニアを起こして疾患が発見される場合もあります。^{[1] [28] [29] [30]患者の精巣は、}性腺摘出術で萎縮して いることが判明しています。^[31]

CAIS の特徴である変異アンドロゲン受容体のため、精巣で産生されるテストステロンは直接使用できません。代わりに、エストロゲンに芳香族化され、これが効果的に体を女性化し、CAIS で観察される正常な女性の表現型の原因となります。^[1]しかし、CAIS 患者の最大 5% は AR 変異を持っていません。^[2]問題の受容体は、X 染色体の Xq11–12に位置するAR遺伝子によってコード化されています。2003 年には少なくとも 15 種類の変異が知られており、それらはすべて劣性であり、この疾患はX 連鎖劣性遺伝に従います。^[20]

精巣内の未熟な精子細胞は、精子形成を完了するためにアンドロゲンに対する感受性が必要であるため、初期段階を超えて成熟しない。^{[32] [33]} 生殖細胞の悪性腫瘍リスクは、かつては比較的高いと考えられていたが、現在では約2％であると考えられている。^[34] ウォルフ管構造（精巣上体、精管、精嚢）は通常存在しないが、CAISを引き起こしている変異に応じて、約30％の症例で少なくとも部分的に発達する。^[35]前立腺は、男性の外性器と同様に、アンドロゲン受容体機能がなければ男性化できず、したがって女性の形のままである。^{[18] [36] [37] [38]}

ミュラー管系は、精巣のセルトリ細胞から発生する抗ミュラー管ホルモンの影響で、影響を受けていない男性胎児と同様に退縮するのが一般的です。 ^[19] そのため、CAISの人は、アンドロゲン不応性により通常は外膣を持つにもかかわらず、卵管、子宮頸部、子宮を持たずに生まれ、^[19]膣は「盲目的に」袋状になります。^{[1] CAISの症例によっては、}ミュラー管退縮が完全に完了せず、ミュラー管「残存物」が残ります。^[19] まれではありますが、CAISと診断され、ミュラー管構造を持つ人の症例がいくつか報告されています。例外的な1つの症例では、CAISを患う22歳の人に子宮頸部、子宮、卵管があることがわかりました。^[39] 無関係の症例では、CAISを患う22歳の成人でほぼ完全に発達した子宮が発見された。^[38]

報告されているその他の微妙な違いとしては、影響を受けていない女性よりも身長が比例して高いため、手足がわずかに長く、手足が大きいこと、^{[40] [41] [42]、}歯が大きいこと、^{[43] [44]、}ニキビがほとんどないか全くないこと、^[45]、乳房がよく発達していること、^[46]、マイボーム腺機能不全（ドライアイ症候群や光過敏症など）の発生率が高いこと、 ^[47]、皮脂の生成不足により皮膚や髪が乾燥していることなどがあります。^[48]

生殖腺が正常なCAIS患者のホルモンレベルは、多くの研究で報告されている。^{[49] [50]}ホルモンレベルは男性と同様で、テストステロンレベルが高く、エストラジオールレベルが比較的低い。^{[49] [50]}しかし、黄体形成ホルモン（LH）レベルは上昇しているのに対し、性ホルモン結合グロブリン（SHBG）レベルは女性のレベルとより一致している。^{[49] [50] [51]} CAIS患者のプロゲステロンレベルは男性と同様低い。^{[52] [53] [54]}テストステロン、エストラジオール、エストロンの産生率は、生殖腺が正常なCAIS患者の方が男性よりも高いことが報告されている。^{[55] [56]}

CAISを含むすべての形態のアンドロゲン不応症は不妊症と関連しているが、軽度および部分的な形態の両方で例外が報告されている。^{[4] [5] [7] [57] [58] [59]}

CAISは骨密度の低下と関連している。^{[60] [61] [62] [63] [64] [65]} CAISの女性に観察される骨密度の低下は、性腺摘出 の時期と不十分なエストロゲン 補充に関連しているという仮説もある。^{[64]しかし、最近の研究では、性腺摘出が}思春期 前か後かに関係なく骨密度は同様であり、エストロゲン補充にもかかわらず減少することが示されており、この欠乏は骨の石灰化におけるアンドロゲンの役割に直接起因するという仮説につながっている。^{[60] [61] [62] [63]}

CAIS は、性腺摘出術が行われない場合、成人期における性腺腫瘍（例えば、生殖細胞悪性腫瘍）のリスク増加とも関連している。 ^{[34] [66] [67] [68] CAIS の女性における}悪性生殖細胞腫瘍 のリスクは年齢とともに増加し、25 歳で 3.6%、50 歳で 33% と推定されている。 ^[68] 小児期の性腺腫瘍の発生率は比較的低いと考えられており、最近の医学文献のレビュー^[66]によると、過去 100 年間に CAIS に関連して報告された思春期前の少女の悪性生殖細胞腫瘍の症例はわずか 3 件である。思春期前の生殖細胞悪性腫瘍の発生率は 0.8% と低いと推定する人もいる。^[1]

膣低形成はCAISや一部のPAISで比較的よく見られる所見であり^{[23] [25]、膣挿入困難や}性交痛などの性交障害と関連している。^{[21] [25]}

少なくとも1つの研究では、性分化疾患を持つ人は、少なくとも部分的には親の態度や行動が原因で心理的困難に陥りやすい可能性があることが示されており^[69] 、診断時に親と患者の両方に対して 予防的な長期心理カウンセリングを開始すべきであると結論付けています。

AISは寿命に影響を与えないと考えられている。^[1]

CAIS女性の乳房はよく発達しているにもかかわらず、理由はよくわかっていないが、 CAIS女性で乳がんが報告されたことはなく、発生しないか稀にしか発生しないようである。^{[70] [71] [72] [73] [74] [75]}若年性線維腺腫の症例報告があるのみである。^{[70] [72] [76]しかし、}部分的アンドロゲン不応症の患者で乳がんの症例が数件報告されている。^{[73] [77] [78]}

CAISは通常、思春期に月経が起こらなくなるか、初経前に鼠径ヘルニアが現れるまで疑われません。^{[1] [2]} 鼠径ヘルニアを呈する思春期前の女児の最大1～2％がCAISを患っています。^{[1] [19]}

CAISまたはスワイヤー症候群の診断は、羊水穿刺で得られた核型と出生前超音波検査中の胎児の外性器を比較することによって子宮内で行うことができます。^{[2] [80]} CAISの乳児の多くは、正常で自発的な新生児テストステロンの急増を経験しません。この事実は、黄体形成ホルモンとテストステロンのベースライン測定を行い、続いてヒト絨毛性ゴナドトロピン（hCG）刺激試験を行うことで診断に利用できます。^[1]

CAISの主な鑑別診断は、完全な性腺形成不全（スワイヤー症候群）とミュラー管無形成症（マイヤー・ロキタンスキー・クスター・ハウザー症候群またはMRKH）である。^{[1] [25] CAISとスワイヤー症候群は両方とも}46,XY核型 と関連しているが、MRKHは関連していない。したがって、蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）分析または完全な核型のいずれかでY染色体の存在を確認することでMRKHを除外することができる。 ^[1] スワイヤー症候群は、子宮の存在、乳房の発達不良、および低身長によって区別される。^[1] CAISの診断は、アンドロゲン受容体（AR）遺伝子配列決定で変異が明らかになったときに確定されるが、CAIS患者の最大5％はAR変異を持っていない。^[2]

1990年代まで、CAISの診断は、患者本人、患者の家族、またはその両方から隠されることが多かった。^[18]現在では、特に患者が少なくとも青年期である場合、診断時に遺伝子型 を明らかにするのが慣例となっている。 ^[18] 患者が子供または乳児の場合、診断をいつ開示するかは、通常、心理学者と相談しながら、両親が決定する。^[18]

AISの管理は現在、対症療法に限られており、 AR遺伝子変異に起因する機能不全のアンドロゲン受容体タンパク質を修正する方法は現在利用できません。管理領域には、性別の割り当て、生殖器形成術、腫瘍リスクに関連した性腺摘出、ホルモン補充療法、遺伝および心理カウンセリングが含まれます。結果として生じる心理的トラウマに対する一般的な認識は高まっていますが、非合意介入は依然として頻繁に行われています。^[81]

CAISの患者のほとんどは女性として育てられる。^[1]典型的な女性の外見的表現型 を持って生まれ、通常は女性の性自認を持つ異性愛者であると考えられている。^{[41] [82]しかし、いくつかの研究では、CAISの患者は}MRKH症候群やPCOS の比較的類似した対照群の患者よりも、性別の結果がより多様で、主に異性愛ではない性的指向を持つ可能性が高いことが示唆されており、この考えと矛盾している。^[83]少なくとも2つの症例研究で、CAISの患者の男性性自認が報告されている。^{[82] [84]}

CAISに伴う膣低形成のほとんどの症例は、非外科的な圧迫拡張法で矯正できる。^{[23] [25]} 膣組織の弾力性は、タンポン、ペニス、および赤ちゃんの頭の大きさの違いに対応できることで実証されており^[85] 、膣の深さが著しく損なわれている場合でも拡張を可能にする。^{[23] [25]満足のいく結果を得るには、} 治療の遵守が重要だと考えられている。^{[21] [23] [25]} 拡張は、腹壁に固定された牽引装置、腹膜下縫合、および膣のくぼみに当てる型を使用して膣組織を機能的な膣に引き伸ばすベッキエッティ手術でも達成できる。 ^[25] 膣の伸張は、毎日行われる縫合糸の張力の増加によって起こる。^[25] 非外科的圧迫拡張法は非侵襲的で成功率が高いため、現在第一選択として推奨されている。^{[25]膣拡張術は}思春期 前には行わない方が良い。^[34]

CAISの女性は、がんのリスクを軽減するために最終的には性腺摘出術を受けることが推奨されることが多いが、 ^[1]性腺摘出術の必要性と時期についてはさまざまな意見がある。^{[86] CAISによる}悪性 生殖細胞腫瘍 のリスクは加齢とともに増加し、25歳で3.6%、50歳で33%と推定されている。^[68] しかし、過去100年間にCAISの思春期前女児における悪性生殖細胞腫瘍の症例はわずか3件しか報告されていない。^[66] これらの小児の最年少は14歳であった。^{[87] CAISの患者は、テストステロンがエストロゲンに}芳香族化されることによって自然に思春期を迎える。したがって、性腺を除去すると、ホルモン補充療法が必要になる。思春期が自然に起こるようにするため、思春期前の性腺摘出術は一般的に推奨されない。^{[88] [89] [90]} CAIS患者の中には、エストロゲンではなくテストステロンHRTを選択する人もいます。研究によると、テストステロンは少なくともエストロゲン補充療法と同等の利益があり、健康の特定の領域で結果を改善する可能性があることが示唆されています。^[91]

早期に性腺摘出術を行った場合、徐々にエストロゲンの量を増やして人工的に思春期を誘発する必要があります。^{[1]性腺摘出術を遅く行うと、}テストステロンがエストロゲンに芳香族化される ため、自然に思春期が始まります。^[1] 少なくとも 1 つの組織、オーストラリア小児内分泌グループは、CAIS に関連する癌リスクを性腺摘出を推奨しないほど低いと分類していますが、癌リスクは一般人口よりも依然として高く、継続的な癌モニタリングが不可欠であると警告しています。^[86]鼠径ヘルニアが現れた 場合、性腺摘出術を選択する人もいます。 ^[1] エストロゲン補充療法は、老後の骨密度不足を最小限に抑えるために重要です。 ^{[62] [64]}

CAIS患者の中には、生殖腺を温存することを選択する人もいます。その場合、悪性腫瘍の兆候を監視するために、 MRIまたは超音波による生殖腺の画像検査を毎年行うことが推奨されます。 ^[92]画像診断が曖昧な場合は、診断腹腔鏡検査や生検も検討する必要があります。

生理学的レベルを超えるエストロゲンが、CAIS に伴う骨密度の低下を軽減する可能性があるという仮説もあります。 [ ⁶² ] エストロゲン補充療法に従わなかった、またはエストロゲン補充療法を中断した罹患女性は、骨密度のより顕著な低下を経験したことを示唆するデータが発表されています。^{[61] [62]} プロゲスチン補充療法も通常はめったに開始されません。^[1] アンドロゲン補充療法は、CAIS で性腺摘出を受けた人の幸福感を高めると報告されていますが、この利点がどのように達成されるかはよくわかっていません。^[1]

CAISの診断を本人やその家族に隠すことはもはや一般的ではありません。 ^[18] CAISの子供を持つ親は、診断が確定したら子供への開示を計画し、実行するために多大な支援を必要とします。^{[1] [18]} 幼い子供を持つ親にとって、情報開示は継続的な共同作業であり、子供の認知的および心理的発達に合わせて進化する個別のアプローチが必要です。^[1] すべてのケースで、このテーマに精通した心理学者の支援が推奨されます。^{[1] [18]}

新膣を形成するための外科的処置は数多く開発されてきたが、どれも理想的ではない。^[25] 外科的介入は、非外科的圧迫拡張法で満足のいく結果が得られなかった場合にのみ検討されるべきである。[ ^25] 新膣形成術は、皮膚移植、腸の一部、回腸、腹膜、吸収性癒着防止材（ジョンソン・エンド・ジョンソン社製インターシード）、^{[93] [94]} 頬粘膜、羊膜、硬膜を使用して行うことができる。^{[25] [95] [96]または}膣ステント/拡張器のサポートを使用して行うことができる。^{[97] [98]} このような方法の成功は、これまで行われてきたように膣の長さだけでなく、性機能によって判断されるべきである。 ^[96] 回腸や盲腸の部分では腸間膜が短いために新生膣に緊張が生じ、狭窄につながる可能性があるため問題となることがある。^[96] S状結腸の 新生膣は自己潤滑性があり、小腸の部分に伴う過剰な粘液産生がないと考えられている。^{[96]膣形成術により}腟口（膣の開口部） に瘢痕が残ることがあり、修正するには追加の手術が必要になる。瘢痕による膣狭窄を防ぐため、術後に膣拡張器が必要となる。 ^{[23] [25]}膨張式膣ステントは収縮した状態で膣内に留置され、その後ゆっくりと膨張させる。^[99]その他の合併症には膀胱や腸の損傷がある。^{[25]新生膣形成術は}癌 のリスクを伴うため^[25]、新生膣の癌はまれである。^{[95] [96]}思春期 前には新膣形成術も膣拡張術も行うべきではない。^{[25] [34]}

この病気に罹患した人々が直面する課題には、心理的にこの病気を受け入れること、性機能の障害、不妊症などがあります。長期にわたる研究によると、適切な医学的および心理的治療を受ければ、CAIS患者は性機能と精神性的発達に満足できることが示されています。^[41]この病気の患者は活動的な生活を送ることができ、通常の寿命を期待できます。

CAISは46,XY核型を持つ人の20,400人から99,000人に1人の割合で発生すると推定されている。^{[100] [101]}

歴史的に、CAISは文献では精巣女性化症候群（非推奨）やモリス症候群など、他のいくつかの名前で呼ばれてきました。^{[102] [103]} PAISはライフェンシュタイン症候群とも呼ばれていますが、CAISと混同しないでください。^{[102] [103]}

CAISの最初の決定的な記述は1817年に報告されました。^{[104] [105]}この症状は1953年にアメリカの婦人科医ジョン・マクリーン・モリスによって再検討され、精巣女性化と命名されてから広く知られるようになりました。 ^[105]

• ジョージアン・デイヴィス^[106]
• セブン・グラハム^[107]
• エデン・アトウッド
• アリシア・ロス・ワイゲル

• 完全エストロゲン不応症