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| キサンチンオキシダーゼ/デヒドロゲナーゼ | |||||||||
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 ウシキサンチンオキシダーゼの結晶構造（モノマー）。[1] 結合したFAD（赤）、FeSクラスター（オレンジ）、モリブデンを含むモリブドプテリン補因子（黄色）およびサリチル酸（青）が示されている。 | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 1.17.3.2 | ||||||||
| CAS番号 | 9002-17-9 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | BRENDAエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZyme ビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| 遺伝子オントロジー | アミゴー / クイックゴー | ||||||||
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| キサンチンオキシダーゼ/デヒドロゲナーゼ | |||||||
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| 識別子 | |||||||
| シンボル | XDH | ||||||
| NCBI遺伝子 | 7498 | ||||||
| HGNC | 12805 | ||||||
| オミム | 607633 | ||||||
| ＰＤＢ | 1FIQ | ||||||
| 参照シーケンス | NM_000379 | ||||||
| ユニプロット | P47989 | ||||||
| その他のデータ | |||||||
| EC番号 | 1.17.3.2 | ||||||
| 軌跡 | 第2章 23.1ページ | ||||||
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キサンチンオキシダーゼ（XOまたはXAO ）は、活性酸素種を生成する酵素の一種であるキサンチン酸化還元酵素の一種です。[2]これらの酵素は、ヒポキサンチンからキサンチンへの酸化を触媒し、さらにキサンチンから尿酸への酸化を触媒することができます。これらの酵素は、ヒトを含むいくつかの種においてプリンの異化において重要な役割を果たしています。 [3]
キサンチンオキシダーゼは酵素活性として定義されています（EC 1.17.3.2）。[4]ヒトではHGNC承認遺伝子記号XDHを 持つ同じタンパク質は、キサンチン脱水素酵素活性も持つことができます（EC 1.17.1.4）。[5] 肝臓中のタンパク質のほとんどはキサンチン脱水素酵素活性を持つ形で存在しますが、可逆的なスルフィドリル酸化または不可逆的なタンパク質分解修飾によってキサンチンオキシダーゼに変換されます。[6] [7]
反応
以下の化学反応はキサンチンオキシダーゼによって触媒されます。
- ヒポキサンチン+ H 2 O + O 2 ⇌キサンチン+ H 2 O 2
- キサンチン + H 2 O + O 2 ⇌尿酸+ H 2 O 2
- キサンチンオキシダーゼは、他の特定のプリン、プテリン、アルデヒドにも作用します。例えば、1-メチルキサンチン（カフェインの代謝物）を1-メチル尿酸に効率的に変換しますが、3-メチルキサンチンにはほとんど作用しません。[8]
- 状況によっては、スーパーオキシドイオンを生成する可能性がある：RH + H 2 O + 2 O 2 ⇌ ROH + 2 O−
2+ 2 H + . [5]
その他の反応
XOはスーパーオキシド生成酵素であり、一般的に特異性が低いため[9]、他の化合物や酵素と結合して反応性酸化剤を生成したり、他の基質を酸化したりする可能性があります。
牛キサンチンオキシダーゼ（牛乳由来）はもともとシトクロムcを還元する結合部位を持つと考えられていましたが、このタンパク質を還元するメカニズムはXOのスーパーオキシドアニオン副産物を介して行われ、炭酸脱水酵素によって競合的に阻害されることが判明しました。[10]
キサンチンオキシダーゼによって触媒されるもう一つの反応は、反応性窒素種の一種であるS-ニトロソチオール（RSNO）を一酸化窒素（NO）に分解する反応であり、一酸化窒素は好気条件下でスーパーオキシドアニオンと反応してペルオキシナイトライトを形成する。[11]
XOは、カタラーゼと重炭酸塩の存在下でアセトアルデヒドによる酸化により、強力な一電子酸化剤である炭酸ラジカルアニオンを生成することもわかっています。炭酸ラジカルは、ペルオキシモノカーボネート中間体とともに酵素の酸化還元中心の1つで生成される可能性が高いことが示唆されました。[9]
これはキサンチンオキシダーゼによって触媒される経路を強調した図です。
キサンチン酸化還元酵素は他の酵素とともに、哺乳類の組織内で硝酸塩から亜硝酸塩への変換に関与していると示唆されている。[12]
タンパク質構造
このタンパク質は分子量が 270 kDaと大きく、酵素単位あたり2 つのフラビン分子 (FAD として結合)、2 つのモリブデン原子、8 つの鉄原子が結合しています。モリブデン原子はモリブドプテリン補因子として含まれており、酵素の活性部位です。鉄原子は [2Fe-2S]フェレドキシン 鉄硫黄クラスターの一部であり、電子移動反応に関与しています。[引用が必要]
触媒メカニズム
XO の活性部位はモリブドプテリンユニットで構成され、モリブデン原子は末端酸素 (オキソ)、硫黄原子、末端水酸化物にも配位されている。キサンチンとの反応で尿酸が形成されると、S=Mo VI O-H 基がイオン化し、結果として生じる MoVI-O - が炭素を攻撃すると同時に H -がMo=S に転移する。結果として生じる HS-Mo IV -OC 中心は、MoVI-OC 基の加水分解を伴う 2e 酸化を受け、キサンチンとともに S=Mo VI -OH が返される。[3]他の既知のモリブデン含有酸化還元酵素と同様に、XO によって基質 に導入される酸素原子は、二酸素(O 2 )ではなく水に由来する。 [要出典]
臨床的意義
キサンチンオキシダーゼは、血清と肺に通常存在するスーパーオキシド産生酵素であり、インフルエンザA感染時にその活性が上昇する。[13]
重度の肝障害が発生すると、キサンチンオキシダーゼが血液中に放出されるため、XOの血液検査は肝障害が発生したかどうかを判断する方法の1つです。[14]
キサンチンオキシダーゼは尿酸形成の代謝経路であるため、キサンチンオキシダーゼ阻害剤アロプリノールは痛風の治療に使用されます。キサンチンオキシダーゼは6-メルカプトプリンの代謝に関与しているため、アロプリノールと 6-メルカプトプリンまたはそのプロドラッグであるアザチオプリンを併用 する場合は注意が必要です。
キサンチン尿症は、キサンチンオキシダーゼの欠損により血液中のキサンチン濃度が高くなり、腎不全などの健康問題を引き起こす可能性があるまれな遺伝性疾患です。特別な治療法はなく、患者はプリンを多く含む食品を避け、水分を多く摂取するように医師から指導されます。I型キサンチン尿症は、キサンチンオキシダーゼの活性を媒介するXDH遺伝子の変異に直接起因することが判明しています。II型キサンチン尿症は、キサンチンオキシダーゼとアルデヒドオキシダーゼの活性部位に硫黄を挿入するメカニズムの障害によって生じる可能性があります。アルデヒドオキシダーゼは、いくつかの重複する活性（アロプリノールからオキシプリノールへの変換など）を持つ関連酵素です。[15]
キサンチンオキシダーゼの阻害は、心臓血管の健康を改善するメカニズムとして提案されている。[16]ある研究では、慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者において、アロプリノールを用いてキサンチンオキシダーゼを阻害すると、グルタチオン酸化や脂質過酸化などの酸化ストレスが減少することが明らかになった。[17]酸化ストレスは、XO活性の副産物であるヒドロキシルフリーラジカルと過酸化水素によって引き起こされる可能性がある。[18]
血清尿酸値の上昇は、心血管の健康要因の指標として研究されており、患者の死亡率、心臓移植などを強く予測するために使用されています。[16]しかし、血清尿酸値（および代理としてキサンチンオキシダーゼ活性）と心血管の健康との間に、直接的または偶発的な関連またはリンクがあるかどうかは明らかではありません。[19]細胞のターンオーバーが速い状態とアルコール摂取は、血清尿酸値が高い最も顕著な例です。[18]
キサンチンオキシダーゼが形成するペルオキシナイトライトなどの反応性窒素種は、DNA、タンパク質、細胞と反応して細胞損傷や毒性を引き起こすことがわかっています。反応性窒素シグナル伝達は、反応性酸素種と相まって、心筋と血管の機能の中心的な部分であることが判明しており、キサンチンオキシダーゼが心臓血管の健康との関連について研究されている理由を説明しています。[20]
キサンチンオキシダーゼとキサンチン酸化還元酵素はともに角膜上皮と内皮にも存在し、酸化による眼障害に関与している可能性がある。[21]
阻害剤
XOの阻害剤には、アロプリノール[22] 、オキシプリノール[23]、フィチン酸[24]などがある。また、フラボノイド[25]によって阻害されることもわかっており、その中にはブーゲンビリア・スペクタビリス（ニクチナシ科）の葉に含まれるフラボノイド（ IC 50は7.23μM）も含まれ、民間療法でよく使われている[26]。
参照
参考文献
- ^ PDB : 1FIQ ; Enroth C, Eger BT, Okamoto K, Nishino T, Nishino T, Pai EF (2000 年 9 月). 「ウシ乳キサンチン脱水素酵素およびキサンチン酸化酵素の結晶構造: 構造に基づく変換メカニズム」.米国科学アカデミー紀要. 97 (20): 10723–8. Bibcode :2000PNAS...9710723E. doi : 10.1073 /pnas.97.20.10723 . PMC 27090. PMID 11005854.
- ^ Ardan T、 Kovaceva J、Cejková J (2004 年 2 月)。「哺乳類角膜上皮におけるキサンチン酸化還元酵素/キサンチン酸化酵素に関する組織化学および免疫組織化学の比較研究」。Acta Histochemica。106 ( 1): 69–75。doi :10.1016/ j.acthis.2003.08.001。PMID 15032331 。
- ^ ab Hille R、Hall J 、Basu P (2014年4月)。「単核モリブデン酵素」。化学レビュー。114 ( 7 ): 3963–4038。doi :10.1021/cr400443z。PMC 4080432。PMID 24467397。
- ^ 「KEGG record for EC 1.17.3.2」. Genome.jp . 2017年12月23日閲覧。
- ^ ab "KEGG record for EC 1.17.1.4". Genome.jp . 2017年12月23日閲覧。
- ^ EntrezGene 7498「XDH キサンチン脱水素酵素」
- ^ オンラインメンデル遺伝学（OMIM）：キサンチン脱水素酵素; XDH - 607633
- ^ Birkett DJ、Miners JO、Valente L、Lillywhite KJ、Day RO (1997 年 2 月)。「カフェイン由来の 1-メチルキサンチンはオキシプリノール効果の薬力学的プローブとして」。British Journal of Clinical Pharmacology。43 ( 2): 197–200。doi :10.1046 / j.1365-2125.1997.53711.x。PMC 2042732。PMID 9131954。
- ^ ab Bonini MG、Miyamoto S、Di Mascio P、Augusto O (2004年12月)。「重炭酸塩存在下でのキサンチンオキシダーゼのターンオーバー中の炭酸ラジカルアニオンの生成」。The Journal of Biological Chemistry。279 ( 50 ): 51836–43。doi : 10.1074/jbc.M406929200。PMID 15448145。S2CID 20161424 。
- ^ McCord JM、Fridovich I (1968 年11月)。「ミルク キサンチンオキシダーゼによるシトクロムcの還元」。Journal of Biological Chemistry。243 (21): 5753–5760。doi : 10.1016 /S0021-9258(18)91929-0。PMID 4972775。
- ^ Trujillo M, Alvarez MN, Peluffo G, Freeman BA, Radi R (1998 年 4 月). 「キサンチンオキシダーゼによる S-ニトロソチオールの分解」. The Journal of Biological Chemistry . 273 (14): 7828–34. doi : 10.1074/jbc.273.14.7828 . PMID 9525875. S2CID 10221482.
- ^ Jansson EA, Huang L, Malkey R, Govoni M, Nihlén C, Olsson A, Stensdotter M, Petersson J, Holm L, Weitzberg E, Lundberg JO (2008). 「亜硝酸塩と一酸化窒素の恒常性を制御する哺乳類の機能的硝酸還元酵素」Nature Chemical Biology . 4 (7): 411–7. doi :10.1038/nchembio.92. PMID 18516050.
- ^ Hemilä H (1992年1月). 「ビタミンCと風邪」. British Journal of Nutrition . 67 (1): 3–16. doi :10.1079/bjn19920004. PMID 1547201.
- ^ バテッリ MG、ムジアーニ S、ヴァルジミグリ M、グラマンティエーリ L、トマソーニ F、ボロンディ L、シュティルペ F (2001 年 4 月)。 「ヒト肝疾患における血清キサンチンオキシダーゼ」。アメリカ消化器病学会誌。96 (4): 1194–9。土井：10.1111/j.1572-0241.2001.03700.x。PMID 11316169。S2CID 36068630 。
- ^ オンラインメンデル遺伝学（OMIM）：キサンチン尿症、タイプII; XAN2 - 603592
- ^ ab Dawson J、Walters M (2006 年 12 月)。「尿酸とキサンチンオキシダーゼ: 心血管疾患予防における将来の治療ターゲット?」British Journal of Clinical Pharmacology 62 ( 6): 633–44. doi :10.1111/j.1365-2125.2006.02785.x. PMC 1885190 . PMID 21894646.
- ^ Heunks LM、Viña J、van Herwaarden CL、Folgering HT、Gimeno A、Dekhuijzen PN (1999 年 12 月)。「慢性閉塞性肺疾患における運動誘発性酸化ストレスにはキサンチンオキシダーゼが関与している」。アメリカ 生理学ジャーナル277 ( 6 Pt 2): R1697–704。doi :10.1152/ajpregu.1999.277.6.R1697。PMID 10600916。S2CID 4518363 。
- ^ ab Higgins P、 Dawson J、Walters M (2009)。「心血管疾患および脳血管疾患の予防と治療におけるキサンチンオキシダーゼ阻害の可能性」。心血管精神神経学。2009 ：1–9。doi ：10.1155/2009 / 282059。PMC 2790135。PMID 20029618。
- ^ Dawson J、Quinn T、Walters M (2007)。「尿酸値低下：心血管リスク管理における新たなパラダイム？」Current Medicinal Chemistry . 14 (17): 1879–86. doi :10.2174/092986707781058797. PMID 17627523.
- ^ Zimmet JM、Hare JM （2006年10月）。「心血管系におけるニトロソ-レドックス相互作用」。Circulation。114 （14 ）：1531–44。doi ：10.1161 / CIRCULATIONAHA.105.605519。PMID 17015805。S2CID 1572496 。
- ^ Cejková J, Ardan T, Filipec M, Midelfart A (2002). 「ヒト角膜におけるキサンチン酸化還元酵素とキサンチン酸化酵素」.組織学および組織病理学. 17 (3): 755–60. doi :10.14670/HH-17.755. PMID 12168784.
- ^ Pacher P、Nivorozhkin A 、Szabó C (2006 年 3 月)。「キサンチン酸化酵素阻害剤の治療効果: アロプリノールの発見から半世紀後の復活」。 薬理学レビュー。58 (1): 87–114。doi :10.1124/ pr.58.1.6。PMC 2233605。PMID 16507884。
- ^ Spector T (1988年1月). 「キサンチンオキシダーゼ触媒によるスーパーオキシドラジカル生成の阻害剤としてのオキシプリノール」.生化学薬理学. 37 (2): 349–52. doi :10.1016/0006-2952(88)90739-3. PMID 2829916.
- ^村岡 聡、三浦 孝文（2004年2月）。「フィチン酸によるキサンチンオキシダーゼの 阻害と抗酸化作用」。ライフサイエンス。74 （13）：1691–700。doi ：10.1016/ j.lfs.2003.09.040。PMID 14738912 。
- ^ Cos P、Ying L、Calomme M、Hu JP、Cimanga K、Van Poel B、Pieters L、Vlietinck AJ、Vanden Berghe D (1998 年 1 月)。「キサンチンオキシダーゼ阻害剤およびスーパーオキシドスカベンジャーとしてのフラボノイドの構造活性相関と分類」。Journal of Natural Products。61 ( 1): 71–6。doi :10.1021/np970237h。PMID 9461655 。
- ^ Chang WS、Lee YJ、Lu FJ、Chiang HC（1993年11月～12月）。「フラボノイドのキサンチンオキシダーゼに対する阻害効果」。抗癌研究。13 （6A）：2165～2170。PMID 8297130。
外部リンク
- 米国国立医学図書館医学件名標目表(MeSH)のキサンチン+オキシダーゼ
