ACE阻害薬

アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACE阻害薬）は、主に高血圧と心不全の治療に使用される薬剤の一種です。^{[ 1 ] [ 2 ]}この薬剤は、血管を弛緩させ、血液量を減少させることで作用し、血圧を下げ、心臓からの酸素需要を減少させます。

ACE阻害薬は、アンジオテンシンIをアンジオテンシンIIに変換するレニン・アンジオテンシン系の重要な構成要素であるアンジオテンシン変換酵素の活性を阻害し^{[ 3 ]}、ブラジキニンを加水分解します^{[ 1 ]}。したがって、ACE阻害薬は血管収縮剤であるアンジオテンシンIIの生成を減少させ、ペプチド血管拡張剤であるブラジキニンのレベルを上昇させます[ 1 ] [ ^{3 ] 。この組み合わせは}血圧を下げるのに相乗効果があります^{[ 1 ] [ 3 ] 。}

ACE阻害薬は、ブラジキニン系のACE酵素を阻害することで、通常であれば分解されるはずのブラジキニンの濃度を上昇させます。ブラジキニンはプロスタグランジンを生成します。このメカニズムは、ACE阻害薬で最もよく見られる2つの副作用、血管性浮腫と咳を説明できます。

よく処方されるACE阻害薬には、ベナゼプリル、ゾフェノプリル、ペリンドプリル、トランドラプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、ラミプリルなどがあります。

ACE阻害薬は当初、高血圧の治療薬として承認され、単独で使用することも、他の降圧薬と併用することもできます。その後、心血管疾患や腎臓疾患など、他の疾患にも有効であることが判明しました^{[ 4 ]}。

• 急性心筋梗塞（心臓発作）^{[ 5 ]}
• 心不全（左心室収縮機能障害）^{[ 6 ]}
• 血圧を下げ、糸球体過剰濾過障害を予防することにより、糖尿病の腎合併症（糖尿病性腎症）を治療する^{[ 7 ]。}

高血圧の治療では、特に糖尿病がある場合、ACE阻害薬が第一選択薬となることが多いが^{[ 8 ]}、年齢によって選択が異なり、望ましい改善を得るためには複数の薬剤が必要になることもよくある。ACE阻害薬とチアジド系利尿薬の配合剤など、固定用量配合剤もある。ACE阻害薬は、慢性腎不全や全身性硬化症（強皮症腎クリーゼなどの組織硬化）による腎臓病変にも使用されている。安定型冠動脈疾患で心不全のない患者では、他の通常の治療法と同様の効果が得られる^{[ 9 ] 。}

2012年にBMJに掲載されたメタアナリシスでは、ACE阻害薬がアンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）と比較して肺炎 のリスクを低減する保護的役割を担っていることが報告された。 ^{[ 10 ]}著者らは、脳卒中の既往歴のある患者（リスク54%減少）、心不全患者（リスク37%減少）、およびアジア系の人々（リスク43%減少、非アジア系の人々ではリスク54%減少）においてリスクの減少が認められたことを報告している。しかし、肺炎関連死亡率の低下は認められなかった。^{[ 11 ]}

一般的な副作用には、低血圧、咳、高カリウム血症、頭痛、めまい、疲労、吐き気、腎機能障害などがあります。^{[ 18 ] [ 19 ]}

ACE阻害薬の主な副作用は、その薬理作用から理解できます。報告されているその他の副作用は、肝臓の問題と胎児への影響です。^{[ 19 ]}腎臓の問題は、すべてのACE阻害薬で発生する可能性があり、これはその作用機序に直接起因します。ACE阻害薬の投与を開始した患者では、通常、糸球体濾過率（GFR）がわずかに低下します。^{[ 20 ]}しかし、腎動脈狭窄、心不全、多発性嚢胞腎、体液量減少など、既存の腎灌流低下の状態では、低下が顕著になる可能性があります。これらの患者では、GFRの維持はアンジオテンシンII依存性輸出性血管運動緊張に依存します。 ^{[ 20 ]}したがって、腎灌流低下のある患者では、ACE阻害薬による治療開始後最初の数日間は、腎機能を綿密にモニタリングする必要があります。^{[ 19 ]}一般的に、中等度の腎機能低下（血清クレアチニン値が30%を超えず、2～4週間以内に安定する）は治療効果の一部として許容されると考えられている。^{[ 21 ] [ 22 ]}

GFRの低下は、患者がNSAIDと利尿薬を併用している場合に特に問題となる。^{[ 23 ]}これら3つの薬剤を一緒に服用すると、腎不全を発症するリスクが著しく高まる。^{[ 24 ]}

高カリウム血症は、ACE阻害薬がアルドステロンに及ぼす影響により、ACE阻害薬による治療のもう一つの合併症として起こりうる。アンジオテンシンIIの抑制はアルドステロン値の低下につながる。アルドステロンはカリウムの排泄を増加させる役割を担っているため、ACE阻害薬はカリウムの保持を引き起こす可能性がある。しかし、ACE阻害薬を服用中でもカリウムの喪失が続く人もいる。^{[ 25 ]}高カリウム血症は、心臓組織を含む神経や筋肉におけるインパルス伝導速度を低下させる可能性がある。これにより、心機能障害や、筋力低下、知覚異常、吐き気、下痢などの神経筋症状が引き起こされる。ACE阻害薬による治療を受けている高カリウム血症のリスクがある患者では、カリウム値の綿密なモニタリングが必要である。^{[ 19 ]}

ACE阻害薬に特有の副作用として、他のRAAS阻害薬には見られないブラジキニン濃度の上昇が挙げられる。^{[ 19 ]}

持続性の乾いた咳は比較的よく見られる副作用であり、ACE阻害薬によって引き起こされるブラジキニン濃度の上昇に関連していると考えられているが、これらの症状を引き起こすブラジキニンの役割については議論がある。^{[ 26 ]}ただし、ACE阻害薬を服用している人の咳の多くは、薬剤自体によるものではない可能性がある。^{[ 27 ]}このような咳を経験する人は、アンジオテンシンII受容体拮抗薬に切り替えられることが多い。^{[ 28 ]}

一部（0.7％）^{[ 23 ]}はブラジキニン濃度の上昇により血管性浮腫を発症する。 ^{[ 29 ]}遺伝的素因が存在する可能性がある。^{[ 30 ]}

まれに重篤なアレルギー反応が起こると、腸壁に影響を及ぼし、二次的に腹痛を引き起こすことがあります。^{[ 31 ]}

症状と治療: 文献には ACE 阻害薬の過量投与の報告はほとんどありません。最も可能性の高い症状は、重度になる可能性のある低血圧、高カリウム血症、低ナトリウム血症、および代謝性アシドーシスを伴う腎機能障害です。治療は主に症状と支持療法であり、生理食塩水を用いた輸液による循環血液量増加で低血圧を是正し腎機能を改善し、胃洗浄後に活性炭と下剤を投与して薬剤のさらなる吸収を防ぎます。カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、ペリンドプリルは血液透析で除去できることが知られています。^{[ 36 ]}

ACE阻害薬は、以下の患者には禁忌です。

• 妊娠^{[ 37 ]}
• ACE阻害薬療法に関連した過去の血管性浮腫
• 両側腎動脈狭窄^{[ 38 ] [ 39 ]}
• ACE阻害薬に対する過敏症^{[ 39 ]}

ACE阻害薬は、以下の症状のある人には慎重に使用する必要があります。

• 腎機能障害
• 大動脈弁狭窄症または心臓流出路閉塞
• 低血量症または脱水症
• 高流量ポリアクリロニトリル膜を用いた血液透析

ACE阻害薬と他の薬剤を併用すると、これらの薬剤の効果が増強されるだけでなく、副作用のリスクも高まります。^{[ 19 ]} ACE阻害薬との併用でよく報告される副作用は、急性腎不全、低血圧、高カリウム血症です。ACE阻害薬と相互作用する薬剤は慎重に処方する必要があります。ACE阻害薬と他のRAAS阻害薬、利尿薬（特にカリウム保持性利尿薬）、NSAID、抗凝固薬、シクロスポリン、DPP-4阻害薬、カリウムサプリメントとの併用には特に注意が必要です。

ACE阻害薬の高カリウム血症作用のため、カリウム補給は慎重に行い、医師の監督下で行うべきである。^{[ 40 ]}

シクロオキシゲナーゼ阻害剤との併用は、ACE阻害剤の降圧効果を低下させる傾向がある。^{[ 41 ] [ 23 ]}

ACE阻害薬は、糖尿病患者における高血圧の発症における主要な病因（原因）事象として、インスリン抵抗性症候群の一部として、または腎疾患の症状として、レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（RAAS）の活性を低下させる。^{[ 42 ] [ 43 ]}

レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系

レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系は、主要な血圧調節機構である。低血圧、遠位尿細管ナトリウム濃度の低下、血液量の減少、交感神経緊張亢進など、体内の電解質と水分バランスの異常を示す指標は、腎臓の傍糸球体装置の細胞から酵素レニンの放出を引き起こす。 ^{[ 44 ]}

レニンは、循環している肝臓由来のプロホルモンであるアンジオテンシノーゲンを、最初の10個のアミノ酸残基を除くすべてをタンパク質分解的に切断することによって活性化し、アンジオテンシンI と呼ばれる。ACE （アンジオテンシン変換酵素）は、さらに2つの残基を除去し、アンジオテンシンI をアンジオテンシンIIに変換する。ACE は肺循環および多くの血管の内皮に存在する。 ^{[ 45 ]}このシステムは、体内に保持される塩分と水分の量を増やすことによって血圧を上昇させる。アンジオテンシンII は強力な血管収縮剤でもある。^{[ 46 ]}

現在、米国FDAによって米国での使用が承認されているACE阻害薬は10種類あります。カプトプリル（1981年）、エナラプリル（1985年）、リシノプリル（1987年）、ベナゼプリル（ 1991年）、フォシノプリル（ 1991年）、キナプリル（1991年）、ラミプリル（1991年）、ペリンドプリル（1993年）、モエキシプリル（1995年）、トランドラプリル（1996年）です。^{[ 63 ] [ 64 ]}

ACE阻害剤は、共通の接尾辞「-pril」で容易に識別できます。ACE阻害剤は、ACEの活性中心への酵素結合部位（スルフィドリル、ホスフィニル、カルボキシル）の分子構造に基づいて3つのグループに分類できます。 ^{[ 65 ]}

ACE阻害薬はすべて、同量の投与量であれば同様の降圧効果を示す。主な違いは、最初のACE阻害薬であるカプトプリルにある。カプトプリルは作用時間が短く、副作用の発生率が高い。また、血液脳関門を通過する能力もある。^{[ 72 ] [ 73 ]}

大規模な臨床試験において、ACE阻害薬クラスの薬剤の一つであるラミプリル（アルタス）は、心筋梗塞患者の死亡率を低下させ、その後の心不全の進行を遅らせる能力を示した。この発見は、高血圧のない被験者においてもラミプリルを定期的に使用することで死亡率が低下することが発見された後に得られたものである。^{[ 74 ]}

ラミプリルの追​​加的な利点は、ACE阻害薬クラスの薬剤の一部またはすべてに共通する可能性があると考える人もいる。しかし、現在、そのような効果が実際にエビデンスに基づいているACE阻害薬はラミプリルだけである。^{[ 75 ]}

メタアナリシスにより、ACE阻害薬は高血圧治療において有効であり、第一選択薬であることが確認された。このメタアナリシスは、20件の試験と158,998人の患者コホートに基づいており、そのうち91%が高血圧患者であった。ACE阻害薬は7件の試験（n=76,615）で、アンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）は13件の試験（n=82,383）で有効治療薬として使用された。ACE阻害薬は、統計的に有意な10%の死亡率低下と関連していた（HR 0.90、95% CI、0.84～0.97、P=0.004）。対照的に、ARB治療では有意な死亡率低下は認められなかった（HR 0.99、95% CI、0.94～1.04、P=0.683）。さまざまなACE阻害薬による死亡率低下の分析では、ペリンドプリルをベースとした治療法が、統計的に有意な13%の全死因死亡率低下と関連していることが示されました。高血圧患者の幅広いスペクトルを考慮すると、ACE阻害薬、特にペリンドプリルによる効果的な治療は、救命の重要な増加につながると予想されます。^{[ 76 ]}

ACE阻害薬は、ACE阻害薬の副作用に耐えられない患者によく用いられる、別の種類の心血管系薬剤であるアンジオテンシンII受容体拮抗薬と多くの共通点を持っています。ACE阻害薬はアンジオテンシンIIの生成を完全に阻害するわけではなく、阻害作用は用量依存性であるため、アンジオテンシンII受容体拮抗薬は、AT1受容体におけるアンジオテンシンIIの作用を阻害し、AT2受容体を阻害しないという点で有用である可能性があります。ただし、_後者については、_さらなる研究が必要な影響があるかもしれません。

アンジオテンシンII受容体拮抗薬とACE阻害薬の併用療法は、いずれかの薬剤単独よりも優れている可能性がある。この併用療法は、アンジオテンシンIIの生成とAT1受容体でのその活性を阻害しながら、ブラジキニンのレベルを上昇させる可能_性がある。アンジオテンシンIIはACE非依存性経路を介して生成される可能性があるため、この「二重遮断」はACE阻害薬単独の使用よりも効果的である可能性がある。予備研究では、この薬理学的薬剤の併用は、本態性高血圧、慢性心不全^{[ 80 ]}、および腎症^{[ 81 ] [ 82 ]}の治療に有利である可能性が示唆されている。しかし、より最近のONTARGET試験では、薬剤の併用による利点はなく、有害事象が増加したことが示された^{[ 83 ]} 。高血圧治療におけるその役割については統計的に有意な結果が得られているが、臨床的意義は欠如している可能性がある^{[ 84 ]}。ACE阻害薬とARBの併用については警告がある^{[ 85 ] 。}

心不全患者は、罹患率と心室リモデリングの軽減という点で、この併用療法から恩恵を受ける可能性がある。^{[ 86 ] [ 87 ]}

腎症の治療に関する最も説得力のある証拠が発見されました。この併用療法は、糖尿病性腎症^{[ 81 ]}および小児IgA腎症^{[ 88 ]}の患者において、タンパク尿を部分的に改善し、腎保護効果も示しました。

血漿中のACEは、1956年にLeonard T. Skeggs、Norman Shumway、および彼らの同僚によって発見されましたが^{[ 89 ]} 、当時は心不全治療におけるACEの使用に関する既知の生理学的根拠はありませんでした。1962年に、アメリカの心臓専門医Edmund Sonnenblickが単離心筋の力-速度研究を通じて、心不全における後負荷を軽減するために血管拡張剤を使用する生理学的根拠を確立したことで、状況は変わりました^{[ 90 ]} 。これらの研究は、心室が収縮する際の抵抗がその機能を直接決定することを示し、ACE阻害剤が後に利用する治療戦略としての後負荷軽減の理論的根拠を提供しました。

この頃、ブラジル南西部のバナナ農園で働く人々がクサリヘビに噛まれた後に倒れるという事例も報告され、その毒液中の血圧降下成分の探索が始まった。^{[ 91 ]}ブラジルの科学者セルジオ・エンリケ・フェレイラは、 1965年に南米のクサリヘビであるBothrops jararacaの毒液中にブラジキニン増強因子（BPF）が存在することを報告した。 ^{[ 92 ]}フェレイラはその後、すでに単離したBPFを持ってジョン・ベインの研究室に博士研究員として赴いた。不活性なアンジオテンシンIから強力なアンジオテンシンIIへの変換は血漿中で起こると考えられていた。しかし、1967年にケビン・KF・ングとジョン・R・ベインは、血漿ACEは生体内でのアンジオテンシンIからアンジオテンシンIIへの変換を説明するには遅すぎることを示した。その後の調査により、肺循環を通過する際に急速な変換が起こることが明らかになった。^{[ 93 ]}

ブラジキニンは循環血液中で急速に不活性化され、肺循環を一度通過するだけで完全に消失する。アンジオテンシンIもアンジオテンシンIIに変換されるため、肺循環で消失する。さらに、アンジオテンシンIIは肺を何の損失もなく通過する。肺におけるブラジキニンの不活性化とアンジオテンシンIからアンジオテンシンIIへの変換は、同じ酵素によって引き起こされると考えられていた。^{[ 94 ]} 1970年、NgとVaneは、Ferreiraから提供されたBPFを使用して、肺循環を通過する際に変換が阻害されることを示した。^{[ 95 ]}

BPFは、ACEによるブラジキニンの阻害に関連する増強作用を持つペプチドファミリーのメンバーです。BPFの分子解析により、生体内で最も高いACE阻害能と降圧効果を示すノナペプチドBPFテプロチド（SQ 20,881）が得られました。テプロチドはペプチドであることと経口投与時に活性がないことから、臨床的価値は限られていました。1970年代初頭、ACE阻害に必要な構造活性相関に関する知識が蓄積されつつありました。David Cushman、Miguel Ondettiらは、カルボキシペプチダーゼAをモデルとして、ペプチド類似体を用いてACEの構造を研究しました。彼らの発見は、1975年に最初の経口活性ACE阻害剤であるカプトプリルの開発につながりました。^{[ 96 ]}

カプトプリルは1981年に米国食品医薬品局によって承認されました。 ^{[ 97 ]}最初の非スルフィドリル含有ACE阻害薬であるエナラプリルは4年後に承認されました。^{[ 98 ]}その後、少なくとも8種類のACE阻害薬が市販されています。^{[ 99 ]}

1991年、日本の科学者は、特定の培養菌を用いて乳タンパク質からトリペプチドであるイソロイシン-プロリン-プロリン（IPP）を遊離 させることで、発酵乳飲料という形で初の乳由来ACE阻害剤を開発した。この過程で、IPPと非常に類似した化学構造を持つ別の乳由来トリペプチドであるバリン-プロリン-プロリン（VPP）も遊離される。これらのペプチドはまとめて、現在ではしばしばラクトトリペプチドと呼ばれている。1996年、発酵乳中のIPPの血圧降下作用が初めてヒトを対象とした研究で確認された。^{[ 100 ]}最初に発見されたIPPと同じACE阻害活性を得るにはVPPの2倍の量が必要であるが、VPPも血圧降下作用全体に寄与すると考えられている。^{[ 101 ]} ラクトトリペプチドが初めて発見されて以来、多くの国で20以上のヒト臨床試験が実施されている。^{[ 70 ]}

• アンジオテンシンII受容体拮抗薬
  • アンジオテンシン受容体拮抗薬の発見と開発
• ループ利尿薬。心不全の治療にも使用される。
• レニン阻害薬

• ヘビ毒からACE阻害薬へ ― カプトプリルの発見と台頭