ジペプチジルペプチダーゼ4阻害剤

ジペプチジルペプチダーゼ 4 阻害剤( DPP-4 阻害剤またはグリプチン) は、ジペプチジルペプチダーゼ 4 (DPP-4)酵素を阻害する経口血糖降下剤の一種です。2型糖尿病の治療に使用できます。

このクラスの最初の薬剤であるシタグリプチンは2006年にFDAによって承認されました。 ^[1]

グルカゴンは血糖値を上昇させ、DPP-4阻害剤はグルカゴンと血糖値を低下させます。DPP-4阻害剤のメカニズムは、インクレチン（GLP-1とGIP）レベルを増加させ、^{[2] [3] [4]}グルカゴンの放出を阻害し、その結果インスリン分泌が増加し、胃内容排出が減少し、血糖値が下がります。

2018年のメタアナリシスでは、 DPP-4阻害剤が2型糖尿病患者の全死亡率、心血管疾患による死亡率、心筋梗塞、脳卒中に好ましい効果をもたらさないことがわかった。 ^[5]

このクラスに属する薬剤は以下のとおりです。

• シタグリプチン^[6]（2006年にFDA承認、メルク社がジャヌビアとして販売）
• ビルダグリプチン^[7]（EUでは2007年に承認され、EUではノバルティスがガルバスとして販売）
• サクサグリプチン（2009年にFDA承認、オングリザとして販売）
• リナグリプチン（2011年にFDA承認、イーライリリー社とベーリンガーインゲルハイム社がトラジェンタとして販売）^[8]
• ゲミグリプチン（韓国では2012年に承認され、LGライフサイエンスが販売）^[9]ゼミグロとして販売
• アナグリプチン（2012年にスイニーとして日本で承認され、株式会社三和化学研究所と興和株式会社が販売）^[10]
• テネリグリプチン（日本では2012年にテネリアとして承認された^[11]）
• アログリプチン（2013年にFDAによりネシナ/ビピディアとして承認され、武田薬品工業が販売）
• トレラグリプチン（2015年に日本ではザファテック/ウェディカとして承認）
• オマリグリプチン（MK-3102）（2015年に日本でマリゼブとして承認され、^[12]メルク社が開発。研究では、オマリグリプチンは週1回の治療として使用でき、基礎研究および延長研究を通じて一般的に忍容性が良好であることが示された^[13]）
• エボグリプチン（韓国ではスガノン/エボジンとして承認されている^[14]）
• ゴソグリプチン（ロシアではサテレックスとして承認されている^[15]）
• デュトグリプチン（PHX-1149遊離塩基、フェノミックス社が開発中）、第III相試験^[16]
• ネオグリプチン^[17]
• レタグリプチン(SP-2086)、中国で承認。
• デナグリプチン
• コフログリプチン（HSK-7653、化合物2）
• フォタグリプチン
• プルソグリプチン

DPP-4 を阻害する可能性のある他の化学物質には以下のものがあります。

• ベルベリンは、メギ属の植物に含まれるアルカロイドで、ジペプチジルペプチダーゼ-4を阻害し、それが少なくとも部分的にその抗高血糖作用を説明している可能性がある。^[18]

すでにスルホニル尿素剤を服用している人がDPP-4薬を服用すると低血糖のリスクが高まります。 ^[19]

副作用としては、鼻咽頭炎、頭痛、吐き気、心不全、過敏症、皮膚反応などがあります。

米国食品医薬品局（FDA）は、シタグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチンなどの2型糖尿病治療薬が、重度で障害を引き起こす可能性のある関節痛を引き起こす可能性があると警告している。FDAは、ジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）阻害剤と呼ばれるこの薬物クラスのすべての医薬品のラベルに、このリスクに関する新しい警告と注意を追加しました。^[20]しかし、DPP-4阻害剤使用者の関節リウマチのリスクを評価する研究では、決定的な結果は得られていません。^[21]

2014年のレビューでは、サクサグリプチンとアログリプチンで心不全のリスクが増加することが判明し、FDAは2016年に関連薬剤のラベルに警告を追加しました。^[22]

2018年のメタ分析では、DPP-4阻害剤の使用は、プラセボまたは無治療と比較して、急性膵炎を発症するリスクが58％増加することと関連していることが示されました。^[23]

2018年の観察研究では、炎症性腸疾患（特に潰瘍性大腸炎）を発症するリスクが上昇し、使用開始から3～4年後にピークに達し、4年以上使用するとリスクが減少することが示唆されました。^[24]

2020年のコクランの系統的レビューでは、2型糖尿病の治療においてメトホルミン単独療法とジペプチジルペプチダーゼ4阻害剤を比較した場合、全死亡率、重篤な有害事象、心血管疾患による死亡率、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中または末期腎疾患の減少に関する十分な証拠は見つかりませんでした。^[25]

DPP-4阻害剤シタグリプチンを投与されたラットおよび臓器提供者の膵臓に前癌性変化が見られたとの報告を受けて、^{[26] [27]}米国FDAと欧州医薬品庁はそれぞれ、DPP-4阻害剤と膵臓癌との関連性に関するすべての臨床および前臨床データを独立してレビューした。ニューイングランド医学ジャーナルへの共同書簡で、両機関は、原因関係の可能性についてはまだ最終結論に達していないと述べた。^[28]

2014年のメタアナリシスでは、 DPP-4阻害剤で治療された人々における膵臓がんリスクの上昇を示す証拠は見つかりませんでしたが、入手可能なデータの量が少なかったため、起こり得るリスクを完全に排除することはできませんでした。^[29]

一部のDPP-4阻害薬は、メトホルミンと併用することで相加効果が得られ、肝臓での ブドウ糖産生を低下させるグルカゴン様ペプチド1（GLP-1）のレベルを上昇させる効果が認められ、FDAから承認を受けています。^[要出典]

• ジペプチジルペプチダーゼ4阻害剤の開発