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| 臨床データ | |
|---|---|
| 商号 | アナキシル |
| その他の名前 | SL 80.0342; SL800342; SL-800342 |
投与経路 | 経口投与 |
| 薬物クラス | 非ベンゾジアゼピン系薬剤、GABA A受容体陽性アロステリック調節薬、抗不安薬 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 |
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| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 32～35%（推定）[1] [2] |
| タンパク質結合 | 99.4% [1] |
| 代謝 | 広範囲（水酸化、脱アルキル化、共役）[1] |
| 代謝物 | 多数（一部は活動中）[1] |
| 作用発現 | 1.0～ 2.5時間（Cmax）[1] |
| 消失半減期 | 若年成人：19時間（7～44時間）[1] 高齢者：22.6±2.3時間[1] 小児：11.4±1.9時間[1] |
| 排泄 | 主に糞便[1] |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.216.305 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | C 21 H 23 Cl 2 N 3 O |
| モル質量 | 404.34 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| （確認する） | |
アルピデムは、アナキシルというブランド名で販売されており、非ベンゾジアゼピン系 抗不安薬で、不安障害の治療に短期間使用されていましたが、現在は販売されていません。 [3]以前はフランスで販売されていましたが、肝毒性のため販売が中止されました。[3]アルピデムは経口摂取します。[1]
アルピデムの副作用には、鎮静、疲労、めまい、頭痛などがある。[3] [2] [4]ベンゾジアゼピンに比べて、認知、記憶、精神運動機能への影響ははるかに少ないか、全くない。[3] [5]同様に、アルピデムでは反跳不安や離脱症状は観察されていない。[3] [2]まれに、アルピデムは肝不全や死亡を含む重篤な肝毒性を引き起こすことがある。[3]アルピデムはイミダゾピリジン系の非ベンゾジアゼピンで、Z薬ゾルピデムと構造的に関連しており、[1]受容体複合体のベンゾジアゼピン部位のGABA A受容体陽性アロステリックモジュレーターとして作用する。[3]ただし、ゾルピデムとは対照的に、アルピデムは通常の治療用量では鎮静作用や催眠作用ではなく抗不安作用がある。[3]
アルピデムは1982年に初めて記載され[6] [7] 、 1991年にフランスで医療用に導入されました。 [3] [8] [9] 1990年代には他の国でも使用するための開発が進められていましたが、開発は中止され、他の国では販売されませんでした。[8] [9]アルピデムは肝毒性のため1993年にフランス市場から撤退しました。 [10] [11] [12] [13] [3]
医療用途
アルピデムは全般性不安障害の治療薬として承認されており、他の不安障害の治療薬としても使用できる可能性がある。[3] [14] [8] 1990年までに、ヨーロッパでは不安障害の治療薬としてアルピデムを研究する17の臨床試験が実施され、 1,500人以上の患者が参加した。 [2] [3]臨床試験では、ストレス関連不安、全般性不安、不安を伴う適応障害（状況性うつ病）など、慢性および状況不安の治療にアルピデムが有効であることが実証された。 [2] [14]また、慢性精神病および高不安レベルの施設入所者に対しても予備的な有効性を示した。[2] [15]一方、パニック障害に対するアルピデムの有効性は十分に研究されておらず、不確かである。 [14] [16]
アルピデムの抗不安作用は、迅速で強力であり、長期にわたって持続すると説明されている。[3] [2]状況不安の場合、アルピデムの抗不安作用は1.5～2時間以内に発現するが、慢性不安障害の場合、ほとんどの場合、 効果は3～5日以内に発現する。 [2]抗不安作用に対する耐性や用量増加の必要性の兆候は観察されていない。 [2]アルピデムを服用している不安症患者では、気分や睡眠の改善も確認されている。[4]
アルピデムの抗不安効果は、例えばハミルトン不安評価尺度（HAM-A）の低下で測定すると、プラセボより優れており、ジアゼパム（10～15 mg/日）、ロラゼパム（1～6 mg/日）、クロラゼプ酸（30 mg/日）などのベンゾジアゼピンと、直接比較したランダム化比較試験で同等または同等でした。[3] [2] [4] [14]アルピデムは、全般性不安障害に対してブスピロン（20～30 mg/日）とも直接比較されています。 [17]ブスピロンと比較して、アルピデムはより迅速な改善をもたらし、有意に高い有効性を示し、副作用が少なく、中止率が低いことがわかりました。[17]
アルピデムの推奨用量は 1日合計75～150mgで、1回25～75mgを 1日2～3回投与した。[3] [18] [19]
利用可能なフォーム
副作用
アルピデムは忍容性が高いとされている。[2] 副作用には、鎮静（6～8％、用量依存）、疲労（3～4％）、めまい（3～4％）、頭痛（2～3％）などがある。[3]治療用量では鎮静効果は最小限で、認知、記憶、精神運動機能に悪影響はほとんどないと報告されている。 [3] [2] [4]しかし、高用量（100～200 mg）では警戒心と精神運動機能の障害が報告されている。 [3] [2]さらに、アルピデムによる運転能力の研究が行われ、障害があることが判明している。[21] [22]アルピデムの中枢性副作用は、高齢者でも若年成人でも悪くないことが判明した。[3] [23]
アルピデムは、脳波測定による睡眠構造の変化を示さない。[2]臨床検査では、アルピデムを投与された患者の0.9%に変化が見られた。[2]臨床試験では、心血管機能や呼吸機能への悪影響は見られなかった。[2]
アルピデムでは、 4週間から6～12ヶ月の治療後に突然中止しても、反 跳不安や離脱症状は観察されていない。 [3] [2] [4]対照的に、ロラゼパムでは反跳不安を含むかなりの離脱症状が観察された。[4]
アルピデムの副作用は、ベンゾジアゼピンのものとは全く異なると言われています。[3]直接比較試験では、アルピデムはベンゾジアゼピンと比較して疲労、無力症、抑うつ気分、精神運動障害が少なく、同様の抗不安効果を示しました。一方、傾眠と眠気の発生率はベンゾジアゼピンと同等でしたが、重症度はより軽度であると説明されました。[2] [4]ベンゾジアゼピンは一般的に副作用としてめまい、筋力低下、疲労、眠気を引き起こしますが、同様の抗不安効果を示すアルピデムの用量ではこれらは顕著な副作用ではありません。[3]アルピデムでは投与中止時に離脱症状やリバウンド症状が見られないのもベンゾジアゼピンとは対照的です。[2]さらに、アルピデムはロラゼパムの健忘効果を著しく拮抗させ、2つの薬剤を併用して相互作用を評価した臨床試験では、他の認知機能指標でも同様の傾向を示した。[3] [24]
フランスでの販売承認後、アルピデムを服用した人々で重度の肝毒性が数例報告されました。[3] [25]この結果、1人が死亡し、数例が肝移植を受けました。[3] [25] [26]その結果、アルピデムはすぐに市場から撤退しました。[3]アルピデムの肝毒性は、その後、前臨床研究で特徴付けられました。[27] [28] [29] [19]これは、肝臓に大量に存在し、この組織に毒性効果を媒介する可能性があるトランスロケータータンパク質（TSPO）とアルピデムの相互作用に関連している可能性があります。[28] [29] [17] [19]
過剰摂取
アルピデムの過剰摂取に関する情報はほとんどありません。[2]臨床試験では、推奨される1日総投与量の 2～4倍にあたる300 mg/日という高用量が評価されました。 [2] [3] [30]
インタラクション
アルピデムはアルコールと相互作用する可能性があるが、ベンゾジアゼピンほどではない。[4]
薬理学
薬力学
アルピデムはGABA A受容体陽性アロステリックモジュレーター（GABAkine）であり、[31]受容体複合体のベンゾジアゼピン部位（以前は中枢ベンゾジアゼピン受容体（CBR）として知られていました）のアゴニストとして特異的に作用します。 [3] GABA A受容体のベンゾジアゼピン部位に対する親和性（Ki = 1〜28 nM）に加えて、アルピデムはトランスロケータータンパク質（TSPO）（以前は末梢ベンゾジアゼピン受容体（PBR））に対して同様に高い親和性を持っています（Ki = 0.5〜7 nM）。[32] [33] [34] [35] [36]アルピデムは、 α 1サブユニット含有 GABA A受容体に対して、 α 5サブユニット含有 GABA A受容体よりも 500 倍以上の選択性を示し[3] 、α 1サブユニット含有 GABA A受容体に対しては、α 3サブユニット含有 GABA A受容体よりも80 倍の選択性を示します。[37]しかし、アルピデムは、α 1、α 2、およびα 3サブユニット含有 GABA A受容体を強力に調節するが、α 5サブユニット含有 GABA A受容体には影響を及ぼさないとも説明されています。[38]アルピデムが GABA A受容体のベンゾジアゼピン部位の部分作動薬であるか完全作動薬であるかについては、さまざまな知見があるようです。[3]動物において、アルピデムは、すべてのモデルではないが一部のモデルで抗不安薬のような効果があり、弱い抗けいれん効果があり、鎮静、健忘、運動失調、筋弛緩効果は弱いか全くない。[3] [5] [39] [30]高用量のアルピデムは、動物においてジアゼパムの鎮静および筋弛緩効果に拮抗する。[39]フルマゼニルは、動物においてアルピデムの抗不安および抗けいれん効果に拮抗することが示されている。[5] GABA Aを介して直接作用するほか、 受容体であるTSPOとの相互作用もアルピデムの抗不安作用に寄与している可能性がある。[40] [ 32] [41] [38]このタンパク質は、例えばアロプレグナノロンなどの脳内の神経ステロイド生成の促進を媒介する。[40] [32] [41]
アルピデムは構造的にゾルピデムと関連しており、アルピデムとゾルピデムはともにベンゾジアゼピン部位のGABA A受容体陽性アロステリックモジュレーターであり、α 1サブユニット含有受容体を優先的に選択します。[3] [14]アルピデムとゾルピデムはともにベンゾジアゼピンとは対照的に、 α 5サブユニット含有 GABA A受容体に対する親和性が非常に低いです。[42] [43]同様に、アルピデムとゾルピデムはともにγ 2サブユニット含有 GABA A受容体に選択的であり、他の Z 薬やジアゼパムとは対照的に、γ 1およびγ 3サブユニット含有 GABA A受容体に対する親和性は非常に低いです。 [44]アルピデムは TSPO に対する親和性が非常に高いのに対し、ゾルピデムはこのタンパク質に対する親和性が非常に低いです。[14] [45] [46]アルピデムのTSPO（以前はω3受容体としても知られていた）[47]に対する親和性は、かつて知られているあらゆる薬物の中で最も高かった。[45]ジアゼパムなどのベンゾジアゼピンもTSPOに結合することが知られているが、アルピデムのこのタンパク質に対する親和性は、比較すると少なくとも3,000倍高い。[45]ゾルピデムは催眠作用と鎮静作用を示し、不眠症の治療に使用されるのに対し、アルピデムは主に抗不安作用を示し、不安障害の治療に使用される。[3] [14]アルピデムは、組換えGABA A受容体が広く使用される前に開発された。[3]そのため、GABA A受容体における薬理学的プロファイル、特にこれらの受容体のさまざまなサブポピュレーションにおけるプロファイルは、完全には解明されていない。[3]
GABA A受容体陽性アロステリック調節剤としてのアルピデムの抗不安選択的（抗不安薬選択的）プロファイルの基礎となる薬力学的 メカニズムは不明である。 [3] [48]いずれにせよ、GABA A受容体の異なる集団に対するサブタイプ選択性、GABA A受容体のベンゾジアゼピン部位の部分作動性、および/または TSPO との相互作用がすべて関与している可能性がある。[3] [45] [5] [49] [39] [50] [51]前臨床研究では多くの GABA A 受容体陽性アロステリック調節剤で抗不安選択的プロファイルが観察されているが、アルピデムはヒト臨床試験で抗不安選択的効果が明確に実証されている唯一の GABA A 受容体陽性アロステリック調節剤である。[3]オシナプロンは臨床試験で抗不安選択的プロファイルの予備的な兆候も示しましたが、少数の患者で肝酵素の上昇が認められたため、後期試験で開発が中止されました。 [3] α 1サブユニット含有GABA A受容体よりもα 2およびα 3サブユニット含有 GABA A受容体に選択性を持つ GABA A 受容体陽性アロステリック調節薬、例えばアディピプロン、 L -838,417、ダリガバットなどは、潜在的な抗不安選択薬として研究されており、現在も研究中です。[3] [31] [52]しかし、そのような薬剤はまだ臨床開発を完了しておらず、医療用に販売されていません。[31] [52] [48] [38]多くの開発失敗にもかかわらず、アルピデムは、抗不安選択的 GABA A受容体陽性アロステリック調節薬が可能かもしれないという概念実証として役立ちます。 [3] [48] [38]しかし、TSPOとの相互作用がアルピデムの抗不安作用の鍵となるのであれば、実際にはそうではないかもしれない。[41]
薬物動態
吸収
アルピデムは経口投与される。[1]アルピデムの吸収は速く、1.0～2.5時間後にピークレベルに達する。 [1]全体的なバイオアベイラビリティは約32～35%と推定されるが、絶対バイオアベイラビリティの正確な値は決定されていない。[1] [2]ピークレベルと曲線下面積レベルによって示されるアルピデムの吸収は、25～100 mgの用量範囲にわたって直線的である。[1]食物はアルピデムのバイオアベイラビリティを15～20%増加させる。[1]
分布
アルピデムは親油性の高い 化合物で、動物では脂質に富む組織に広く分布します。[1]同様に、アルピデムは動物で血液脳関門を通過することが示されており、全身投与後の脳/血漿比は約 2.0 ～ 2.5 です。[1]これは、アルピデムの脳からの流出が流入よりも大幅に遅いことに関係しています。 [1]アルピデムの活性代謝物も脳に浸透しますが、脳内での濃度はアルピデムよりも低いです。[1]アルピデムは、灰白質構造よりも脂質に富む脳の白質構造に濃縮されている可能性があります。 [1]ヒトでは、アルピデムの分布容積は8.7 L•kg −1と大きいです。[1]アルピデムの血漿タンパク質結合率は 99.4% で、同様の単離画分がアルブミン(97.0%) およびα 1 -酸性糖タンパク質(97.3%) に結合しています。[1]アルピデムの遊離分率は、肝硬変患者（0.86 ± 0.06%）および腎不全患者（0.72 ± 0.03%）では正常者（0.61 ± 0.05%）に比べてわずかに高くなります。[1]
代謝
アルピデムは、水酸化、脱アルキル化、抱合などにより広範囲に代謝される。[1]アルピデムの代謝物は数多く同定されており、その一部はアルピデムの薬理活性に寄与している可能性がある。[1]
排除
アルピデムは主に糞便中に排泄され、尿中には0.1%未満が排泄されます。[ 1]アルピデムの大部分は経口投与後48～72時間以内に排泄されます。[1]糞便および尿中には、未変化のアルピデムが微量しか存在しません。[1]アルピデムの代謝物は主に胆汁を介して糞便中に排泄され、尿中には5%未満が排泄されます。[1]
アルピデムを若年者に50 mg経口投与した場合、消失半減期は平均18.8 ± 0.8時間（範囲7～44時間）でした。[ 1 ]高齢者では、半減期が長くなる傾向が見られました（22.6 ± 2.3時間）。[1]逆に、8～12歳の小児では、アルピデムの半減期は大幅に短縮しました（11.4 ± 1.9時間）。[1]アルピデムとその代謝物の半減期は、肝機能障害のある人では有意に延長します。[1]逆に、アルピデムとその代謝物の半減期は、腎機能障害のさまざまな段階にある人では変化しませんでしたが、血漿中濃度は有意に上昇しました。[1]アルピデムのクリアランスは、健常者で0.86 ± 0.04 L•h −1 •kg −1と推定されました。[1]
化学
アルピデムは非ベンゾジアゼピン系薬剤であり、構造的にはベンゾジアゼピン系薬剤とは関連がありません。[ 1 ] [ 53]アルピデムはイミダゾピリジン系化合物に属します。 [1] [14]アルピデムはZ薬 ゾルピデムと構造的に関連しており、ゾルピデムもイミダゾピリジン系薬剤です。[1] [14]
歴史
アルピデムは、シンセラボ・ルシェルシュ（後にサノフィ・シンセラボ、現在はサノフィ・アベンティス）によって開発されました。 [4] [9] SL 80.0342というコード名で開発され、1982年に初めて文献に記載されました。[54] [6] [7] [8]アルピデムは1991年にフランスで医療用に導入されました。[3] [8] [9] 1990年代には、米国やドイツ、オランダ、スペインなどの他のヨーロッパ諸国でも使用するための開発が進められていました。[8]この薬はこれらの国で第3相臨床試験に達しました。 [8]しかし、米国での開発は「異なる結果」を理由に1992年に中止されました。[55] [8]他の国での開発はすべて1999年までに中止されました。 [8]アルピデムは1993年に肝毒性のためフランスから撤退しました。 [10] [11] [12] [13] [3]他の国では販売されませんでした。[8] [54] [9]
社会と文化
名前
アルピデムは薬の一般名であり、 INNは、USAN、バン、およびDCF[6] [54]アルピデムの開発コード名はSL 80.0342であった。[54] [8]アルピデムは以前はアナキシルというブランド名で販売されていた。[6] [54]
可用性
アルピデムは以前はフランスで販売されていましたが、現在はどの国でも入手できません。[3] [8] [9]
参照
参考文献
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外部リンク
- アルピデム - サノフィ シンセラボ - AdisInsight