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薬物有害反応（ADR ）とは、意図しない医学的事象であり、薬剤の服用に関連して発生する可能性があります。[ 1 ] [ 2 ]患者にとって不利な場合もあれば、有益な場合もあります。ADRは、薬剤の単回投与または長期投与後に発生する可能性があり、2種類以上の薬剤の併用によって発生する可能性もあります。この用語の意味は「副作用」という用語とは異なります。副作用は、徹底的な調査によって薬剤との関連性が証明されているからです。[ 3 ] ADRの研究は、ファーマコビジランスと呼ばれる分野の関心事です。[ 3 ]
有害事象( AE) とは、薬剤の使用時に予期せず不適切な事象が発生した場合を指し、その事象が薬剤の投与に関連しているかどうかは問わない。[ 1 ] ADR は、因果関係が証明できる、または疑われる AE の特殊なタイプである。[ 3 ] ADR は、薬剤関連の害の 1 つのタイプにすぎない。薬剤関連の害のもう 1 つのタイプには、処方された薬剤を服用しないこと、つまり服薬不遵守がある。[ 4 ]服薬不遵守は、死亡やその他の悪影響につながる可能性がある。[ 4 ]薬剤の有害反応には、薬剤の使用が必要となる。[ 3 ]
タイプAとBは1970年代に提案され[ 8 ]、その後、最初の2つでは副作用を分類するのに不十分であることが判明したため、他のタイプが提案された[ 9 ] 。
その他の薬物有害反応の種類には、タイプC、タイプD、タイプE、およびタイプFがあります。[ 10 ]タイプCは慢性薬物有害反応、タイプDは遅発性薬物有害反応、タイプEは離脱性薬物有害反応、タイプFは治療失敗による薬物有害反応に分類されます。薬物有害反応は、時間的関連性、用量的関連性、および感受性を使用して分類することもでき、これらはまとめてDoTS分類と呼ばれます。[ 10 ]
米国食品医薬品局は、重篤な有害事象を、患者の結果が以下のいずれかである場合と定義しています。[ 11 ]
重症度は、問題となっている有害事象の強度の尺度です。[ 12 ]有害事象に適用される場合、「重篤」と「深刻」という用語は技術的に大きく異なります。[ 12 ]これらは混同されやすいですが、互換的に使用することはできず、使用には注意が必要です。[ 12 ]深刻度は通常、患者の転帰（障害、長期的な影響、死亡などの負の転帰など）を示します。[ 12 ]
薬物有害反応においては、反応の重篤度が報告の鍵となる。[ 12 ]
一部の眼降圧剤は、点眼薬として局所的に投与されるにもかかわらず、一部が全身循環に移行するため、全身作用を引き起こします[ 13 ] 。
様々な疾患、特に腎機能不全や肝機能不全を引き起こす疾患は、薬物代謝を変化させる可能性がある。疾患状態による薬物代謝の変化を報告する資料も入手可能である。
認知症における併存疾患に対する薬剤適正評価ツール[ 14 ]（MATCH-D）の基準では、認知症患者は副作用を経験する可能性が高く、症状を確実に報告できる可能性が低いと警告している[ 15 ] 。
薬理ゲノミクスには、遺伝子が潜在的な薬物有害反応をどのように予測できるかが含まれます。[ 16 ]ただし、薬理ゲノミクスは（あらゆる種類の）有害事象に限定されず、低効果/効果なし、期待される/正常な反応（特に薬物代謝に基づく）など、薬に対する他の反応に遺伝子がどのように影響するかについても検討します。
薬物代謝異常は、第I相酸化または第II相抱合のいずれかの遺伝的要因に起因する可能性がある。[ 17 ] [ 18 ]
第I相反応には、チトクロムP450による代謝が含まれます。[ 19 ]患者は、異常な対立遺伝子を遺伝するか、薬物相互作用により、チトクロムP450による代謝異常を起こします。P450相互作用による薬物相互作用を確認するための表が利用可能です。[ 20 ] [ 21 ]
異常なブチリルコリンエステラーゼ（偽コリンエステラーゼ）を遺伝すると、サクシニルコリンなどの薬物の代謝に影響を与える可能性がある。[ 22 ]
排泄を促進するために一部の薬剤を抱合する異常なN-アセチルトランスフェラーゼを遺伝すると、イソニアジド、ヒドララジン、プロカインアミドなどの薬剤の代謝に影響を与える可能性がある。[ 21 ] [ 22 ]
異常なチオプリンS-メチルトランスフェラーゼを遺伝すると、チオプリン系薬剤であるメルカプトプリンとアザチオプリンの代謝に影響を与える可能性がある。[ 21 ]
タンパク質結合相互作用は、新しい定常状態に達するまで通常は一時的で軽微です。[ 23 ] [ 24 ]これらは主に初回通過肝代謝がほとんどない薬物に関するものです。薬物結合の主要な血漿タンパク質は次のとおりです。[ 25 ]
多剤併用療法では薬物相互作用のリスクが高まり、特に高齢者ではその傾向が顕著である。[ 26 ]
体内で同じメカニズムに関与する2つ以上の薬剤は、相加的な毒性または有害作用をもたらす可能性があります。その一例として、ソタロールなどの抗不整脈薬や全身投与のアジスロマイシンなどのマクロライド系抗生物質など、QT間隔を延長する複数の薬剤を同時に投与することが挙げられます。[ 27 ]
薬物有害反応の相加効果のもう1つの例は、セロトニン毒性（セロトニン症候群）です。 [ 28 ]セロトニン濃度を上昇させる薬剤を併用すると、セロトニン毒性を引き起こす可能性があります（ただし、セロトニン濃度を上昇させる薬剤を治療量で服用した場合でも、特定のケースや個人ではセロトニン毒性を引き起こす可能性があります）。[ 28 ]セロトニン毒性に寄与する可能性のある薬剤には、 MAO阻害薬、SSRI、三環系抗うつ薬などがあります。[ 28 ]
一部の薬剤は、主要な薬物代謝酵素または薬物トランスポーターを阻害または誘導する可能性があり、同じタンパク質を利用する他の薬剤と併用すると、毒性または治療効果不足の副作用を引き起こす可能性があります。その一例として、抗生物質クラリスロマイシンなどのシトクロムP450 3A4（CYP3A4）阻害剤と、抗凝固剤アピキサバンなどのCYP3A4によって代謝される別の薬剤を服用している患者が挙げられます。この場合、アピキサバンの血中濃度が上昇し、重篤な出血のリスクが高まります。[ 29 ]さらに、クラリスロマイシンは透過性糖タンパク質（P-gp）排出ポンプ阻害剤であり、アピキサバン（P-gpの基質）と併用すると、アピキサバンの吸収が増加し、CYP3A4阻害の場合と同様の副作用が生じます。[ 29 ]
因果関係の評価は、薬剤が疑われる副作用を引き起こした可能性を判断するために用いられます。[ 3 ]因果関係を判断するために用いられる方法はいくつかあり、Naranjoアルゴリズム、Venuletアルゴリズム、WHO因果関係用語評価基準などがあります。それぞれに長所と短所があり、ほとんどの場合、適用にはある程度の専門家の判断が必要です。[ 30 ]副作用がチャレンジ・デチャレンジ・リチャレンジプロトコル（問題の薬剤の中止と開始） で軽減しない限り、副作用は「確実」と分類されるべきではありません。[ 3 ]疑われる副作用の発症の時系列は重要です。別の物質や因子が原因として関与している可能性があり、併用薬や基礎疾患としての精神疾患が副作用の要因となっている可能性があるからです。[ 3 ]
特定の薬剤に因果関係を割り当てることは、臨床試験中に事象が発見された場合や大規模なデータベースが使用されない限り、しばしば困難であることが判明する。どちらの方法にも困難があり、誤りが生じる可能性がある。臨床試験においても、特にまれな副作用の場合、特定の副作用を見つけるには多数の被験者が必要となるため、一部の副作用が見逃される可能性がある。精神医学的副作用は、集団を評価するために使用される質問票でまとめて扱われるため、しばしば見逃される。[ 31 ] [ 32 ]
多くの国には、医薬品の安全性と副作用を監視する公式機関があります。国際レベルでは、WHO がウプサラ監視センターを運営しています。[ 33 ]欧州連合は、欧州医薬品庁(EMA)を運営しています。 [ 34 ]米国では、食品医薬品局(FDA) が市販後調査の監視を担当しています。[ 35 ] FDA には、FDA 有害事象報告システムと呼ばれる報告システムがあり、個人が医薬品の有害事象を報告できます。[ 35 ]医療従事者、消費者、製薬業界はすべて、このシステムに情報を提出できます。[ 35 ]カナダで販売されている健康製品については、カナダ保健省のカナダ監視プログラムと呼ばれる部門が監視を担当しています。[ 36 ]医療従事者と消費者の両方がこのプログラムに報告できます。[ 36 ]オーストラリアでは、治療用品管理局(TGA) が治療製品の市販後監視を実施しています。[ 37 ]英国では、1964 年にイエローカード制度と呼ばれる監視システムが設立されました。 [ 38 ]イエローカード制度は、医薬品やその他の健康製品を監視するために設立されました。[ 39 ]
医療研究品質庁（AHRQ）による調査では、2011年に病院でみられる有害薬物事象の主な原因は鎮静剤と催眠剤であることが判明しました。入院時に存在していたすべての有害薬物事象の約2.8%と、入院中に発生した有害薬物事象の4.4%は、鎮静剤または催眠剤が原因でした。[ 40 ] AHRQによる2番目の調査では、2011年に米国で入院中に発生した有害薬物事象の最も一般的な特定原因は、ステロイド、抗生物質、オピオイド/麻薬、および抗凝固剤であることが判明しました。都市部の教育病院で治療を受けた患者は、都市部の非教育病院で治療を受けた患者と比較して、抗生物質とオピオイド/麻薬に関連する有害薬物事象の発生率が高くなりました。私立の非営利病院で治療を受けた患者は、公立または私立の営利病院で治療を受けた患者と比較して、ほとんどの有害薬物事象の原因の発生率が高くなりました。[ 41 ]
高齢者の退院後には薬剤関連有害事象（MRH）がよく見られるが、研究間の方法論の不一致や危険因子に関するデータの不足により、疫学の明確な理解が制限されている。発生率は参加者の0.4%から51.2%と幅広く、有害事象の35%から59%は予防可能であった。退院後30日以内の薬剤関連有害事象の発生率は、退院者1,000人あたり167件から500件（17～51%）であった。[ 42 ]
米国では、2011年にオピオイドや麻薬に関連するADEの発生率は女性の方が男性よりも高かった一方、抗凝固薬のADEの発生率は男性患者の方が高かった。65歳以上の成人の約8割が、入院中に最も一般的な4つのADE（ステロイド、抗生物質、オピオイド/麻薬、抗凝固薬）のいずれかを経験した。[ 41 ]ある研究では、患者の48%が少なくとも1つの薬剤に対して副作用を経験しており、薬剤師の関与は副作用の発見に役立つことが示されている。[ 43 ]
2012年、マッキンゼー・アンド・カンパニーは、予防可能な5000万～1億件の医療過誤による有害事象のコストは180億～1150億米ドルになると結論付けた。[ 44 ]
2016年に米国医師会誌（JAMA）に掲載された記事では、2013年から2014年にかけて米国各地の救急外来で報告された有害薬物事象の統計が報告されています。[ 45 ]この記事によると、救急外来（ED）で報告された有害薬物事象の推定有病率は1000人あたり4件でした。[ 45 ]この記事では、救急外来で報告されたこれらの有害薬物事象の57.1%が女性であったと報告されています。[ 45 ]また、この記事で記録された救急外来で報告されたすべての有害薬物事象のうち、17.6%が抗凝固薬、16.1%が抗生物質、13.3%が糖尿病治療薬によるものでした。[ 45 ]
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