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| 臨床データ | |
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| 発音 | / f ɛ n ˈ ɛ θ ə l ə m iː n / |
| その他の名前 | フェニルエチルアミン;エンドウ; β-フェニルエチルアミン; β-フェニルエチルアミン; β-PEA; 2-フェニルエチルアミン; 2-PEA;フェタミン |
| 扶養 義務 | 心理的：低～中程度[要出典] 身体的：なし |
| 依存症の 責任 | なし～低（ MAO-B阻害剤なし）[1] 中（MAO-B阻害剤あり）[1] |
投与経路 | 経口（口から摂取） |
| 薬物クラス | ノルエピネフリン・ドーパミン放出薬、微量アミン関連受容体1（TAAR1）作動薬、精神刺激薬、交感神経刺激薬 |
| ATCコード |
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| 生理学的データ | |
| ソース組織 | 黒質緻密部、 腹側被蓋野、 青斑、 その他多数 |
| 標的組織 | システム全体 |
| 受容体 | 種によって大きく異なる。 ヒト受容体：hTAAR1 [2] |
| 前駆 | L-フェニルアラニン[3] [4] |
| 生合成 | 芳香族L-アミノ酸脱炭酸酵素（AADC）[3] [4] |
| 代謝 | 主として：MAO-B [3] [4] [5] その他の酵素：MAO-A、[5] [6] SSAO（AOC2およびAOC3）、[5] [7] PNMT、[3] [4] [5] AANAT、[5] FMO3、[8] [9]など |
| 法的地位 | |
| 法的地位 |
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| 薬物動態データ | |
| 代謝 | 主として：MAO-B [3] [4] [5] その他の酵素：MAO-A、[5] [6] SSAO（AOC2およびAOC3）、[5] [7] PNMT、[3] [4] [5] AANAT、[5] FMO3、[8] [9]など |
| 消失半減期 |
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| 排泄 | 腎臓 |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| NIAID 化学データベース |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.000.523 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | 炭素8水素11窒素 |
| モル質量 | 121.183 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| 密度 | 0.9640 g/cm3 [ 10] |
| 融点 | −60 °C (−76 °F) [10] |
| 沸点 | 195℃（383℉）[10] |
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| （確認する） | |
フェネチルアミン[注 1] ( PEA )は、有機化合物、天然 モノアミン アルカロイド、微量アミンであり、ヒトにおいて中枢神経 刺激剤として作用する。脳において、フェネチルアミンは微量アミン関連受容体1 (TAAR1) に結合し、モノアミンニューロンの小胞モノアミントランスポーター2 (VMAT2)を阻害することにより、モノアミン神経伝達を調節する。[1] [11] [12]程度は低いが、ヒトの中枢神経系において神経伝達物質としても作用する。[13]哺乳類において、フェネチルアミンは、アミノ酸L-フェニルアラニンから、酵素芳香族L-アミノ酸脱炭酸酵素によって酵素的脱炭酸を経て生成される。[14]哺乳類に存在することに加えて、フェネチルアミンは、特に微生物発酵後のチョコレートなど、他の多くの生物や食品にも見られる。
フェネチルアミンは、気分や体重減少に関連した治療効果があるとされる栄養補助食品として販売されているが、経口摂取されたフェネチルアミンのかなりの量は小腸でモノアミン酸化酵素B（MAO-B）によって代謝され、その後アルデヒド脱水素酵素（ALDH）によってフェニル酢酸に変換される。[5]これは、有意な濃度が脳に到達するためには、他の投与方法よりも高い用量が必要であることを意味する。[5] [6] [15]一部の著者は、フェネチルアミンが感情に影響を与えると仮定しているが、これらの主張を直接的な証拠で裏付けていない。[16] [17]
フェネチルアミン、より正確には置換フェネチルアミンは、フェネチルアミンを「骨格」として含むフェネチルアミン誘導体のグループです。言い換えると、この化学クラスには、フェネチルアミンコア構造の1つ以上の水素原子を置換基で置き換えることによって形成される誘導体化合物が含まれます。置換フェネチルアミンのクラスには、すべての置換アンフェタミンと置換メチレンジオキシフェネチルアミン（MDxx）が含まれ、感情誘発剤、刺激剤、幻覚剤、食欲抑制剤、気管支拡張剤、充血除去剤、抗うつ剤などとして機能する多くの薬物が含まれます。
自然発生
フェネチルアミンは、ヒトを含む植物界と動物界の幅広い種によって産生される。[14] [18]また、特定の真菌や細菌（ラクトバチルス属、クロストリジウム属、シュードモナス属、腸内細菌科）によっても産生され、十分な濃度であれば大腸菌の特定の病原性株（例えば、O157:H7株）に対して強力な抗菌剤として作用する。[19]
化学
フェネチルアミンは第一級アミンであり、アミノ基は2つの炭素、すなわちエチル基を介してベンゼン環に結合している。[10]室温では魚臭のある無色の液体であり、水、エタノール、エーテルに溶ける。[10]密度は0.964 g/mlで、沸点は195℃である。[10]空気にさらされると二酸化炭素と結合して固体の炭酸塩を形成する。[20]フェネチルアミンは強塩基性であり、 HCl塩を使用して測定するとpK b = 4.17（またはpK a = 9.83）であり、融点が217℃の安定した結晶性塩酸塩を形成する。 [10] [21]実験log Pは1.41である。[10]
置換誘導体
置換フェネチルアミンは、フェネチルアミン構造に基づく有機化合物の化学クラスです。 [注 2]このクラスは、フェネチルアミンコア構造の1つ以上の水素原子を置換基で置き換える、または置換することによって形成できるフェネチルアミンのすべての誘導体化合物で構成されています。
多くの置換フェネチルアミンは向精神薬であり、中枢神経刺激薬（例：アンフェタミン）、幻覚剤（例：2,5-ジメトキシ-4-メチルアンフェタミン）、エンタクトゲン（例：3,4-メチレンジオキシアンフェタミン）、食欲抑制剤（例：フェンテルミン） 、鼻づまり除去薬および気管支拡張薬（例：プソイドエフェドリン）、抗うつ薬（例：ブプロピオン）、抗パーキンソン病薬（例：セレギリン） 、および血管収縮薬（例：エフェドリン）など、さまざまな薬物クラスに属しています。これらの向精神化合物の多くは、主にモノアミン神経伝達物質システムを調節することによって薬理学的効果を発揮しますが、このサブクラスのすべてのメンバーに共通する作用機序や生物学的標的は存在しません。
ホルモン、モノアミン神経伝達物質、および多くの微量アミン（例：ドーパミン、ノルエピネフリン、アドレナリン、チラミンなど）を含む多数の内因性化合物は、置換フェネチルアミンです。ドーパミンは、ベンゼン環の 3 位と 4 位にヒドロキシル基が結合したフェネチルアミンです。MDMA （エクスタシー）、メタンフェタミン、カチノンなどの有名な娯楽用薬物も、このクラスに属します。置換アンフェタミンもすべてフェネチルアミンです。
フェネチルアミンに置換された医薬品には、フェネルジン、フェンホルミン、ファネチゾールなどがあります。
フェネチルアミンのN -メチル化誘導体はN -メチルフェネチルアミンです。
合成
JCロビンソンとHRスナイダーの有機合成（1955年出版）に記載されているβ-フェネチルアミンの製造方法の1つは、ラネーニッケル触媒の存在下で、130℃の温度と13.8MPaの圧力で、液体アンモニア中の水素でベンジルシアニドを還元することです。代替合成法は、この製造方法の脚注に概説されています。[22]
β-フェネチルアミンの合成には、エーテル中のリチウムアルミニウムヒドリドによるω-ニトロスチレンの還元というはるかに便利な方法があり、その成功例は1948年にRFニストロムとWGブラウンによって初めて報告されました。[23]
フェネチルアミンは、分割セル内でのベンジルシアニドの陰極還元によっても生成されます。 [24]
フェニル環にβ-アミノエチル側鎖を付加することで、エピネフリン、アンフェタミン、チロシン、ドーパミンなどの化合物の合成のためのフェネチルアミン構造を組み立てることが可能である。これは、アレーンが活性化されているときにN-保護アシルクロリドによるフリーデルクラフツアシル化、またはフェニルとN-ビニルオキサゾロンとのヘック反応とそれに続く水素化、またはβ-アミノ有機亜鉛試薬とのクロスカップリング、または臭素化アレーンとβ-アミノエチル有機リチウム試薬との反応、または鈴木クロスカップリングによって行うことができる。[25]
体液中の検出
注意欠陥多動性障害（ADHD）とフェネチルアミンに関するレビューでは、いくつかの研究でADHD患者の尿中フェネチルアミン濃度が対照群と比較して異常に低いことが示されています。 [26]治療に反応する患者では、アンフェタミンとメチルフェニデートにより尿中フェネチルアミン濃度が大幅に上昇します。 [26] ADHDバイオマーカーレビューでは、尿中フェネチルアミン濃度がADHDの診断バイオマーカーになる可能性があることも示されています。 [ 26 ]
30分間の中程度から高強度の運動は、フェネチルアミンの主代謝物である尿中フェニル酢酸の増加を誘発することが示されている。 [3] [27] [28] 2件のレビューでは、わずか30分の激しい運動後の24時間尿中フェニル酢酸濃度の平均が基準値より77%上昇したという研究が指摘されており、[3] [27] [28]レビューでは、フェネチルアミンの合成は運動中に急増し、半減期が約30秒と短いため、運動中に急速に代謝されることが示唆されている。[3] [27] [28] [4]安静状態では、フェネチルアミンはカテコールアミンニューロンで芳香族アミノ酸脱炭酸酵素によってL-フェニルアラニンからドーパミンが生成されるのとほぼ同じ速度で合成される。[4]モノアミン酸化酵素は、神経細胞の細胞質内に遊離している第一級アミンと第二級アミンを脱アミノ化するが、交感神経の貯蔵小胞に結合しているものは脱アミノ化しない。同様に、β-PEAはMAO-Bの選択的基質であり、MAO-Bは主に腸内に存在しないため、腸内で完全に脱アミノ化されることはない。脳内の内因性微量アミン濃度は、古典的な神経伝達物質であるノルアドレナリン、ドーパミン、セロトニンの濃度の数百倍低いが、その合成速度はノルアドレナリンやドーパミンと同等であり、回転速度は非常に速い。[14]脳内で測定された内因性細胞外組織中の微量アミン濃度は、低ナノモル範囲である。このような低濃度は、半減期が非常に短いために生じる。フェネチルアミンとアンフェタミンの薬理学的関係のため、原著論文と両レビューでは、フェネチルアミンとアンフェタミンはどちらも強力な多幸感剤であるため、フェネチルアミンがランナーズハイの気分を高める多幸感効果を媒介する上で重要な役割を果たしていることを示唆している。[3] [27] [28]
スカイダイビングは尿中フェネチルアミン濃度の顕著な上昇を引き起こすことも示されている。[10] [29]
生物活性
モノアミン放出剤
フェネチルアミンは、共通の生体分子標的に対する作用がアンフェタミンに似ており、ノルエピネフリンとドーパミンの放出剤である。[11] [12] [42]試験管内では、この点でアンフェタミンとほぼ同等の効力がある。[32]フェネチルアミンは、モノアミン酸化酵素（MAO）による急速な代謝のため、通常の状況下では精神刺激薬としては不活性であるが、モノアミン酸化酵素阻害剤（MAOI）の存在下では活性化する可能性がある。[32]
TAAR1アゴニスト
フェネチルアミンは、アゴニストとしてヒト微量アミン関連受容体1（hTAAR1）に結合することが示されている。[2] β-PEAは、マウスのTAAR4に結合する嗅覚物質でもあり、捕食者回避を媒介すると考えられている。[43]
モノアミン活性増強剤
フェネチルアミンは、カテコールアミン放出活性に加えて、セロトニン、ノルエピネフリン、ドーパミンのモノアミン作動性活性増強剤（MAE）である。 [44] [45] [46]つまり、これらのモノアミン神経伝達物質の活動電位媒介放出を増強する。[44] [45] [46]この化合物は、カテコールアミンの放出を誘発する濃度よりもはるかに低い濃度でMAEとして活性である。[44] [45] [46]フェネチルアミンおよび他のMAEのMAE作用は、TAAR1アゴニズムによって媒介される可能性がある。[47] [48]フェニルプロピルアミノペンタン（PPAP）およびセレギリン（L-デプレニル）のような合成およびより強力なMAEは、フェネチルアミンから誘導されている。[44] [45]
その他の活動
誘導体のノルエピネフリン（アドレナリン）やエピネフリン（アドレナリン）とは異なり、フェネチルアミンはαアドレナリン受容体およびβアドレナリン受容体の作動薬としては不活性である。[49]
動物と人間への影響
PiHKALのアレクサンダー・シュルギンによると、フェネチルアミンは経口投与で1,600 mgまで、静脈内投与で50 mgまで、ヒトに対して完全に不活性である。[50]これは薬力学的不活性によるものではなく、その極めて急速な代謝分解によるものと考えられる。[50]
外因性フェネチルアミンは単独では不活性であるが、モノアミン酸化酵素阻害剤（MAOI）、具体的にはセレギリンのようなモノアミン酸化酵素B（MAO-B）阻害剤と併用すると、代謝が強く阻害され活性化し、精神刺激作用を示すことがある。[51] [52]経口L-フェニルアラニン（フェネチルアミンの前駆体）および/またはフェネチルアミン自体をセレギリンと併用することは、うつ病の治療において研究されており、有効であると報告されている。[44] [53] [54] [55] [56]フェネチルアミンとセレギリンの併用の誤用も報告されている。 [57] [58]
LD 50についてフェネチルアミンの許容用量は 、マウス で腹腔内投与で175 mg/kg、 皮下投与で320 mg/kg、静脈内投与で100 mg/kg、非経口投与で100 mg/kg、 頸管内投与で39 mg/kg、モルモットで腹腔内投与で200 mg/kgである 。[10] LD Lo値は 、ラットで経口投与で800 mg/kg、 腹腔内投与で100 mg/kg、 皮下投与で450 μg/kg、 経路不明のマウスで300 mg/kgである。[10]
薬物動態
経口投与では、フェネチルアミンの半減期は5～10 分です。 [10]カテコールアミンニューロンで内因的に生成されるPEAの半減期は約30秒です。[3]ヒトでは、PEAはフェニルエタノールアミンN-メチルトランスフェラーゼ（PNMT）、[3] [4] [5] [62] モノアミン酸化酵素A（MAO-A）、[5] [6] モノアミン酸化酵素B（MAO-B）、[3] [4] [5] [15]セミカルバジド感受性アミン酸化酵素（SSAO）AOC2およびAOC3、[5] [7] フラビン含有モノオキシゲナーゼ3（FMO3）、[8] [9]およびアラルキルアミンN-アセチルトランスフェラーゼ（AANAT）によって代謝されます。[5] [63] アンフェタミンの異性体であるN-メチルフェネチルアミンは、PNMTによるフェネチルアミンの代謝によってヒトで生成される。[3] [4] [62] β-フェニル酢酸はフェネチルアミンの主な尿中代謝物であり、モノアミン酸化酵素代謝とそれに続くアルデヒド脱水素酵素代謝によって生成される。[5]フェニルアセトアルデヒドはモノアミン酸化酵素によって生成され、その後アルデヒド脱水素酵素によってβ-フェニル酢酸に代謝される中間生成物である。[5] [64]
脳内のフェニルエチルアミンの初期濃度が低い場合、モノアミン酸化酵素阻害剤（MAOI）、特にMAO-B阻害剤を服用すると脳内濃度は1000倍に増加し、初期濃度が高い場合は3～4 倍に増加する可能性があります。[65]
注記
- ^ 同義語および別表記には、フェニルエチルアミン、β-フェニルエチルアミン（β-PEA）、2-フェニルエチルアミン、1-アミノ-2-フェニルエタン、2-フェニルエタン-1-アミンなどがあります。
- ^ 言い換えれば、このクラスに属する化合物はすべてフェネチルアミンの構造類似体です。
参考文献
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さらに、TA が脳の報酬 (すなわち、主観的な快感の経験) と強化 (すなわち、特定の刺激による条件反応の強化; Greenshaw、2021) を調整する能力に関する証拠が蓄積されており、薬物依存症の根底にある神経学的適応に TA が関与していることを示唆しています。薬物依存症は、強迫的な薬物摂取、薬物摂取の制御不能、薬物へのアクセスが妨げられた場合の不快感を特徴とする慢性再発症候群です (Koob、2009)。β-PEA は、「内因性アンフェタミン」としての仮説的な役割と一致して、アンフェタミンやその他の精神運動刺激薬の乱用傾向の根底にある決定的な特徴である強化特性を持つことが示されました。 β-PEA はラットにおいて条件付け場所嗜好 (すなわち、生物が薬物効果と特定の場所または状況との関連を学習するプロセス) を生み出す能力においてアンフェタミンと同等の効果があり (Gilbert および Cooper、1983)、アンフェタミンまたはコカインの自己投与の安定した履歴 (すなわち、早期の習得とその後の維持から成る) を持つイヌによって容易に自己投与されました (Risner および Jones、1977; Shannon および Thompson、1984)。別の研究では、高濃度の β-PEA は、以前にコカインを自己投与するように訓練されたサルにおいて用量依存的に反応を維持し、β-PEA の不活性化を遅らせる MAO-B 阻害剤による前処理により反応率がさらに増加しました (Bergman ら、2001)。
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TAの薬理学は、身体運動のよく知られた抗うつ効果の分子論的理解にも貢献する可能性がある[51]。運動は、主にペプチド成長因子の増加に起因する脳機能へのさまざまな有益な効果に加えて[52,53]、安静時の対照被験者と比較して、主要なβ-PEA代謝物であるβ-フェニル酢酸（b-PAA）の排泄を平均77％急速に増加させます[54]。これは、β-PEAの限られた内因性プールの半減期が約30秒であることを考慮すると、β-PEA合成の増加を反映しています[18,55]。
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微量アミンは、哺乳類の体内でモノアミン酸化酵素を介して代謝されます
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急速に 2 回目の酸素化が行われてトランスオキシムが生成されます (Lin & Cashman、1997a、1997b)。この立体選択的な N-酸素化によるトランスオキシムへの変化は、アンフェタミンの FMO 依存性 N-酸素化でも見られます (Cashman ら、1999)。興味深いことに、N-ドデシルアミンを非常に効率的に N-酸素化する FMO2 は、フェネチルアミン N-酸素化の触媒としては不十分です。フェネチルアミン N-酸素化に最も効率的なヒト FMO は、成人の肝臓に存在する主要な FMO である FMO3 です。Km は 90 ～ 200 μM です (Lin および Cashman、1997b)。
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PEAとADHDのメタ分析に適した十分な数の研究は見つかりませんでしたが、3つの研究
20,57,58
では、ADHD患者の尿中PEA値は対照群と比較して有意に低いことが確認されました。 ... D-アンフェタミンとメチルフェニデートの投与により、尿中への PEA 排泄が著しく増加し、
20,60
ADHD 治療により PEA レベルが正常化されることが示唆された。... 同様に、尿中生体微量アミン PEA レベルは、ADHD 診断のバイオマーカーとなる可能性があり、
20,57,58
治療効果のバイオマーカーとなる可能性があり、
20,60
不注意の症状と関連している。59
...
亜鉛補給に関しては、プラセボ対照試験で、亜鉛 30 mg/日までの投与量が少なくとも 8 週間は安全であると報告されたが、亜鉛 30 mg/日でアンフェタミンの最適投与量が 37% 減少するという知見を除いて、臨床効果は不明確であった
。110
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後、尿中フェニル酢酸濃度の24時間平均は77%増加した。...これらの結果は、中程度から高強度の有酸素運動の24時間後に尿中フェニル酢酸レベルが大幅に上昇することを示す。フェニル酢酸はフェニルエチルアミンレベルを反映しており
3
、後者は抗うつ効果があるため、運動の抗うつ効果はフェニルエチルアミン濃度の上昇に関連していると思われる。さらに、アンフェタミンとフェニルエチルアミンの構造的および薬理学的類似性を考慮すると、脳のβエンドルフィン活性に関連していると考えられている、よく報告される「ランナーズハイ」にフェニルエチルアミンが関与していると考えられます。この研究でフェニル酢酸の排泄が大幅に増加したことは、フェニルエチルアミンのレベルが運動によって影響を受けることを示唆しています。... 中強度から高強度の有酸素運動を30分間行うと、定期的に運動している健康な男性のフェニル酢酸のレベルが上昇します。この結果は、運動の抗うつ効果に関連している可能性があります。
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運動の抗うつ効果は運動誘発性のPE上昇によるものであるとも示唆されている[151]。
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内因性のアンフェタミン様物質ベータフェネチルアミンの尿中排泄率は、最初のパラシュート降下体験に関連してヒト被験者で著しく増加した。この増加はほとんどの被験者で遅れて現れ、尿 pH やクレアチニン排泄量の変化とは相関していなかった。
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活性は、シナプス前 D2 および 5-HT1A 自己受容体との相互作用を介して、モノアミン輸送を抑制し、ドーパミンおよびセロトニンニューロンの発火率を制限するようです (Wolinsky et al., 2007; Lindemann et al., 2008; Xie and Miller, 2008; Xie et al., 2008; Bradaia et al., 2009; Revel et al., 2011; Leo et al., 2014)。... すべてのニューロンにおける TAAR1 および TAAR4 の標識は細胞内に見られ、TAAR1 に関する以前の報告結果と一致しています (Miller, 2011)。リガンドと受容体（チラミンや TAAR1 など）の細胞質への局在は、以前に示唆されたように、シグナル伝達経路の細胞内活性化をサポートします（Miller、2011）。... さらに、細胞内に輸送されると、シナプス前 TAAR に作用して基礎活動を変化させる可能性があります（Miller、2011）。... HEK 細胞の TAAR1 について報告されているように（Bunzow ら、2001 年、Miller、2011 年）、TA によって活性化される TAAR1 と TAAR4 の細胞質標識が観察されました（Borowsky ら、2001 年）。リガンドと受容体（チラミンや TAAR1 など）の細胞質への局在は、シグナル伝達経路の細胞内活性化をサポートします（Miller、2011 年）。このような共局在は小胞からの放出を必要とせず、TA がそこに見つからない理由を説明できる可能性がある (Berry、2004 年、Burchett および Hicks、2006 年)。
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外部リンク
- フェネチルアミン MS スペクトル
- PEA (フェネチルアミン) - 異性体設計 (PiHKAL エントリ)