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| セルピン（セリンプロテアーゼ阻害剤） | |||||||||||
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| 識別子 | |||||||||||
| シンボル | セルピン、SERPIN（家族の根源のシンボル） | ||||||||||
| パム | PF00079 | ||||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||||
| プロサイト | PDOC00256 | ||||||||||
| SCOP2 | 1hle / スコープ / SUPFAM | ||||||||||
| 医療機器 | cd00172 | ||||||||||
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セルピンは、類似の構造を持つタンパク質のスーパーファミリーであり、最初にそのプロテアーゼ阻害活性で特定され、すべての生物界に存在します。[1] [2]セルピンという頭字語は、最初に特定されたセルピンがキモトリプシン様セリンプロテアーゼ（セリンプロテアーゼ阻害剤）に作用することから、もともと造語されました。[ 3] [4] [5]それらは、標的の活性部位を破壊するために大きな構造変化を起こすことで、標的のプロテアーゼを不可逆的に阻害するという、珍しい作用機序で知られています。[6] [7]これは、プロテアーゼ活性部位に結合してアクセスをブロックする、プロテアーゼ阻害剤のより一般的な競合メカニズムとは対照的です。[8] [9]
セルピンによるプロテアーゼ阻害は、凝固や炎症を含む一連の生物学的プロセスを制御するため、これらのタンパク質は医学研究の対象となっている。[10]また、そのユニークな構造変化により、構造生物学やタンパク質フォールディングの研究コミュニティでも注目されている。 [7] [8]構造変化のメカニズムには一定の利点があるが、欠点もある。セルピンは変異に対して脆弱であり、タンパク質のミスフォールディングや不活性な長鎖ポリマーの形成などのセルピン病を引き起こす可能性がある。[11] [12]セルピンの重合は、活性阻害剤の量を減少させるだけでなく、ポリマーの蓄積につながり、細胞死や臓器不全を引き起こす。[10]
ほとんどのセルピンはタンパク質分解カスケードを制御しますが、セルピン構造を持つタンパク質の中には酵素阻害剤ではなく、貯蔵（卵白のオボアルブミンなど）、ホルモン運搬タンパク質（チロキシン結合グロブリン、コルチゾール結合グロブリン）の輸送、分子シャペロン（HSP47）などの多様な機能を果たすものもあります。[9]セルピンという用語は、進化的に関連しているため、非阻害機能にもかかわらず、これらのメンバーを説明するためにも使用されます。[1]
歴史
血漿中のプロテアーゼ阻害活性は 1800 年代後半に初めて報告されましたが[13] 、セルピンであるアンチトロンビンとアルファ 1-アンチトリプシンが単離されたのは 1950 年代になってからで[14] 、その後 1979 年にそれらの密接なファミリー相同性が認識されました[15] [16]。これらが新しいタンパク質ファミリーに属していることは、非阻害性の卵白タンパク質であるオボアルブミンとのさらなるアラインメントにより明らかになり、当初はセリンプロテアーゼ阻害剤のアルファ 1-アンチトリプシン-アンチトロンビン III-オボアルブミンスーパーファミリーと呼ばれていましたが[17]、その後簡潔にセルピンと改名されました。[18]この新しいファミリーの初期の特徴付けは、血漿中に高濃度で存在するセルピンであるα1-アンチトリプシンに集中しており、その一般的な遺伝性疾患は、肺疾患である肺気腫[19]や肝硬変[20]の素因となることが示されています。遺伝性欠損の原因となるS変異とZ変異[21] [ 22]の特定と、それに続く1982年のα1-アンチトリプシンとアンチトロンビンの配列アラインメントにより、2つのタンパク質の活性部位の密接な相同性が認識されました[23] [24]。α1-アンチトリプシンの組織エラスターゼ阻害剤としての メチオニン[25]とアンチトロンビンのアルギニン[26]を中心にしています。[27]
セルピン阻害の特異性を決定する上で活性中心残基が果たす重要な役割は、アンチトロンビンの場合と同様に、α1-アンチトリプシンの活性中心メチオニンがアルギニンに自然変異すると重篤な出血性疾患を引き起こすという発見によって明確に確認されました。[28]この活性中心阻害特異性は、他の多くのプロテアーゼ阻害剤ファミリーでも明らかでしたが[7]、セルピンはそれらよりもはるかに大きなタンパク質であり、またすぐに明らかになったように形状が変化する固有の能力を備えているという点で異なっていました。この構造変化の性質は、1984年にセルピンの最初の結晶構造、つまり切断後のα1-アンチトリプシンの結晶構造が決定されたことで明らかになりました。[29]このことは、その後の天然（切断されていない）オボアルブミンの構造の解明[30]と合わせて、セルピンの阻害機構には、反応部位を含む露出したペプチドループの移動と、セルピン分子を特徴付ける主要なβプリーツシートの中間鎖としてのその組み込みを伴う、顕著な立体構造の変化が関与していることを示しました。[31] [32]このループ移動が阻害機構に不可欠な役割を果たすという初期の証拠は、アンチトロンビンの移動のヒンジを形成するアミノ酸残基のわずかな異常でさえも血栓性疾患を引き起こすという発見から得られました。[31] [33]このループ移動による標的プロテアーゼの連動した置換の最終的な確認は、2000年に、α1-アンチトリプシンとトリプシンの阻害後複合体の構造によって提供され、[6]この置換が、付着したプロテアーゼの変形と不活性化にどのようにつながるかを示しています。その後の構造研究では、コンフォメーション機構[34]には阻害活性の微妙な調節を可能にするというさらなる利点があることが明らかになっており、これは特に組織レベル[35]でヒト血漿中の機能的に多様なセルピンで見られる。
現在までに1000種類以上のセルピンが同定されており、その中には36種類のヒトタンパク質のほか、動物、植物、真菌、細菌、古細菌などあらゆる生物界の分子、および一部のウイルスも含まれる。[36] [37] [38]これらすべてに共通する特徴は、厳密に保存されたフレームワークであり、これにより、α1アンチトリプシンのテンプレート構造に基づいて、主要な構造的および機能的構成要素を正確に配置することができる。[39] 2000年代には、進化的関係に基づいてセルピンスーパーファミリーのメンバーを分類するための体系的な命名法が導入された。[1]そのため、セルピンはプロテアーゼ阻害剤の中で最大かつ最も多様なスーパーファミリーである。[40]
活動
ほとんどのセルピンはプロテアーゼ阻害剤であり、細胞外のキモトリプシン様セリンプロテアーゼを標的とする。これらのプロテアーゼは、活性部位の触媒三元構造に求核性 セリン残基を有する。例としては、トロンビン、トリプシン、ヒト好中球エラスターゼなどがある。[41]セルピンは、プロテアーゼの触媒機構の中間体を捕捉することで、不可逆的な自殺阻害剤として機能する。 [6]
いくつかのセルピンは、他のプロテアーゼクラス、典型的にはシステインプロテアーゼを阻害し、「クロスクラス阻害剤」と呼ばれています。これらの酵素は、活性部位でセリンではなく求核性のシステイン残基を使用するという点でセリンプロテアーゼと異なります。 [42]それにもかかわらず、酵素化学は類似しており、セルピンによる阻害のメカニズムは両方のクラスのプロテアーゼで同じです。[43]クロスクラス阻害セルピンの例には、扁平上皮癌抗原1（SCCA-1）のセルピンB4と鳥類のセルピン骨髄および赤血球核終結段階特異的タンパク質（MENT）があり、どちらもパパイン様システインプロテアーゼを阻害します。[44] [45] [46]
生物学的機能と局在
プロテアーゼ阻害
ヒトセルピンの約3分の2は細胞外での役割を果たしており、血流中のプロテアーゼを阻害してその活性を調節している。例えば、細胞外セルピンは、血液凝固（アンチトロンビン）、炎症および免疫反応（アンチトリプシン、アンチキモトリプシン、C1インヒビター）、組織リモデリング（PAI-1）の中心となるタンパク質分解カスケードを制御している。[9]シグナル伝達カスケードのプロテアーゼを阻害することで、発達にも影響を与えることができる。[47] [48]ヒトセルピンの表（下記）は、ヒトセルピンが果たすさまざまな機能の例と、セルピン欠乏症に起因する疾患のいくつかを示している。
細胞内阻害性セルピンの標的タンパク質分解酵素は、これらの分子の多くが重複した役割を果たしているように見えることから、特定が困難であった。さらに、多くのヒトセルピンは、マウスなどのモデル生物において正確な機能的同等物を欠いている。しかし、細胞内セルピンの重要な機能は、細胞内のタンパク質分解酵素の不適切な活動から細胞を保護することである可能性がある。[49]たとえば、最もよく特徴付けられているヒト細胞内セルピンの1つは、細胞傷害性顆粒プロテアーゼであるグランザイムBを阻害するセルピンB9である。これにより、セルピンB9は、グランザイムBの不注意な放出や、細胞死経路の早期または望ましくない活性化から細胞を保護する可能性がある。[50]
一部のウイルスは、セルピンを使用して宿主のプロテアーゼ機能を破壊する。牛痘 ウイルスのセルピンCrmA（サイトカイン応答修飾因子A）は、感染した宿主細胞の炎症反応やアポトーシス反応を回避するために使用される。CrmAは、システインプロテアーゼカスパーゼ-1によるIL-1およびIL-18の処理を阻害することで、宿主の炎症反応を抑制することで感染力を高める。[51]真核生物では、植物のセルピンがメタカスパーゼ[52]とパパイン様システインプロテアーゼ[53]の両方を阻害する。
非抑制的役割
非阻害性細胞外セルピンも、幅広い重要な役割を果たしている。チロキシン結合グロブリンおよびトランスコルチンは、それぞれホルモンであるチロキシンおよびコルチゾールを輸送する。 [54] [55]非阻害性セルピンであるオボアルブミンは、卵白中に最も多く含まれるタンパク質である。その正確な機能は不明であるが、発育中の胎児のための貯蔵タンパク質であると考えられている。[56]熱ショックセルピン47は、コラーゲンの適切な折り畳みに不可欠なシャペロンである。コラーゲンが小胞体で処理されている間に、コラーゲンの三重らせんを安定させる働きをする。[57]
いくつかのセルピンはプロテアーゼ阻害剤であると同時に追加の役割を果たします。例えば、鳥類の核システインプロテアーゼ阻害剤MENTは、鳥類の赤血球のクロマチンリモデリング分子としても機能します。[45] [58]
構造
すべてのセルピンは、その多様な機能にもかかわらず、共通の構造（または折り畳み）を共有しています。すべてに通常、3つのβシート（A、B、Cと呼ばれる）と8つまたは9つのαヘリックス（hA～hIと呼ばれる）があります。[29] [30]セルピンの機能にとって最も重要な領域は、Aシートと反応中心ループ（RCL）です。Aシートには、2つのβストランドが平行に配向しており、その間の領域は「シャッター」と呼ばれ、上部の領域は「ブリーチ」と呼ばれます。RCLは、阻害分子の標的プロテアーゼとの最初の相互作用を形成します。構造が解明され、RCLは完全に露出しているか、部分的にAシートに挿入されているかが示されており、セルピンはこれら2つの状態の間で動的平衡にあると考えられています。[8] RCLは、構造の残りの部分と一時的にしか相互作用しないため、非常に柔軟で溶媒にさらされています。[8]
これまでに解明されたセルピンの構造はいくつかの異なる立体配座をカバーしており、その多段階の作用メカニズムを理解する上で必要不可欠であった。そのため、構造生物学はセルピンの機能と生物学の理解において中心的な役割を果たしてきた。[8]
構造変化と阻害メカニズム
阻害性セルピンは、ほとんどの小さなプロテアーゼ阻害剤（例えば、クニッツ型阻害剤）が使用する典型的な競合（鍵と鍵穴）メカニズムによって標的プロテアーゼを阻害するわけではありません。代わりに、セルピンは珍しい構造変化を利用してプロテアーゼの構造を破壊し、触媒反応の完了を妨げます。構造変化には、RCLがタンパク質の反対側の端に移動し、βシートAに挿入されて余分な反平行βストランドを形成することが含まれます。これにより、セルピンはストレス状態からエネルギーの低い緩和状態（SからRへの遷移）に変換されます。[7] [8] [61]
セリンおよびシステインプロテアーゼは、2段階のプロセスによってペプチド結合の切断を触媒します。最初に、活性部位トライアドの触媒残基が基質のペプチド結合に対して求核攻撃を行います。これにより、新しいN末端が解放され、酵素と基質の間に共有エステル結合が形成されます。[7]酵素と基質間のこの共有結合複合体は、アシル酵素中間体と呼ばれます。標準的な基質の場合、エステル結合が加水分解され、新しいC末端が解放されて触媒作用が完了します。しかし、セルピンがプロテアーゼによって切断されると、アシル酵素中間体が加水分解される前に、SからRへの遷移が急速に起こります。[7]阻害の効率は、構造変化の相対的な運動速度がプロテアーゼによる加水分解よりも数桁速い という事実に依存します。
RCL はエステル結合を介してプロテアーゼに共有結合しているため、S から R への遷移によりプロテアーゼがセルピンの上部から下部に引き寄せられ、触媒三元構造が変形します。変形したプロテアーゼはアシル酵素中間体を非常にゆっくりとしか加水分解できないため、プロテアーゼは数日から数週間共有結合したままになります。[6]セルピンは不可逆的阻害剤および自殺阻害剤として分類されます。これは、各セルピンタンパク質が 1 つのプロテアーゼを永久に不活性化し、1 回しか機能できないためです。[7]
アロステリック活性化
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セルピンの構造可動性は、静的な鍵と鍵穴のようなプロテアーゼ阻害剤に比べて重要な利点を提供する。[34]特に、阻害性セルピンの機能は、特定の補因子とのアロステリック相互作用によって制御することができる。アンチトロンビン、ヘパリン補因子II、MENT、マウス抗キモトリプシンのX線結晶構造は、これらのセルピンが、RCLの最初の2つのアミノ酸がAβシートの上部に挿入された構造をとることを明らかにしている。部分的に挿入された構造は、補因子が特定の部分的に挿入されたセルピンを完全に排出された形に構造的に切り替えることができるため重要である。[62] [63]この構造再配置により、セルピンはより効果的な阻害剤となる。
この状況の典型的な例はアンチトロンビンであり、部分的に挿入された比較的不活性な状態で血漿中を循環しています。主要な特異性決定残基（P1アルギニン）はセルピン本体に向いており、プロテアーゼには利用できません。長鎖ヘパリン内の高親和性五糖配列に結合すると、アンチトロンビンは構造変化、RCLの排除、およびP1アルギニンの露出を起こします。したがって、ヘパリン五糖結合型のアンチトロンビンは、トロンビンおよび第Xa因子のより効果的な阻害剤です。[64] [65]さらに、これらの凝固プロテアーゼの両方には、ヘパリンに対する結合部位（エキソサイトと呼ばれる）も含まれています。したがって、ヘパリンはプロテアーゼとセルピンの両方の結合のテンプレートとしても機能し、2つの当事者間の相互作用をさらに劇的に加速します。最初の相互作用の後、最終的なセルピン複合体が形成され、ヘパリン部分が放出される。この相互作用は生理学的に重要である。例えば、血管壁が損傷するとヘパリンが露出し、抗トロンビンが活性化されて凝固反応が制御される。この相互作用の分子基盤を理解することで、抗凝固薬として使用されるヘパリン五糖の合成形態であるフォンダパリヌクスの開発が可能になった。[66] [67]
潜在的な適合
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特定のセルピンは、プロテアーゼによって切断されることなく、自発的にSからRへの遷移を起こし、潜在状態と呼ばれる構造を形成する。潜在セルピンはプロテアーゼと相互作用することができないため、もはやプロテアーゼ阻害剤ではない。潜在状態への構造変化は、切断されたセルピンのSからRへの遷移とまったく同じではない。RCLはまだ無傷であるため、Cシートの最初の鎖は、RCLを完全に挿入できるように剥がさなければならない。[68]
潜伏遷移の調節は、 PAI-1などの一部のセルピンにおいて制御機構として機能する。PAI-1は阻害性S構造で生成されるが、補因子ビトロネクチンに結合していない限り、潜伏状態に変化して「自動不活性化」する。 [ 68]同様に、アンチトロンビンも、ヘパリンによるアロステリック活性化に対する追加の調節機構として、自発的に潜伏状態に変換することができる。[69]最後に、 Thermoanaerobacter tengcongensis由来のセルピンであるテンピンのN末端は、分子を本来の阻害状態にロックするために必要である。N末端領域による相互作用の阻害は、このセルピンの潜伏構造への自発的な構造変化をもたらす。[70] [71]
非阻害機能における構造変化
特定の非阻害性セルピンも、セルピンの構造変化を機能の一部として利用しています。たとえば、チロキシン結合グロブリンの天然（S）型はチロキシンに対して高い親和性を持ちますが、切断された（R）型は低い親和性を持ちます。同様に、トランスコルチンは天然（S）状態のときの方が切断された（R）状態よりもコルチゾールに対して高い親和性を持ちます。したがって、これらのセルピンでは、RCL切断とSからRへの遷移は、プロテアーゼ阻害ではなく、リガンド放出を可能にするために利用されています。[54] [55] [72]
いくつかのセルピンでは、SからRへの遷移が細胞シグナル伝達を活性化することができます。これらの場合、標的プロテアーゼと複合体を形成したセルピンは、受容体によって認識されます。結合イベントは、受容体による下流シグナル伝達につながります。[73] SからRへの遷移は、したがって、細胞にプロテアーゼ活性の存在を警告するために使用されます。[73]これは、セルピンがシグナル伝達カスケードに関与するプロテアーゼを阻害するだけでシグナル伝達に影響を与える通常のメカニズムとは異なります。[47] [48]
劣化
セルピンが標的プロテアーゼを阻害すると、永久複合体を形成し、これを除去する必要がある。細胞外セルピンの場合、最終的なセルピン酵素複合体は循環から急速に除去される。哺乳類でこれが起こるメカニズムの1つは、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質（LRP）を介したものであり、これはアンチトロンビン、PA1-1、およびニューロセルピンによって作られた阻害複合体に結合し、細胞への取り込みを引き起こす。[73] [74]同様に、ショウジョウバエの壊死性セルピンは、リポフォリン受容体-1（哺乳類のLDL受容体ファミリーと相同）によって細胞内に輸送された後、リソソームで分解される。[75]
疾患とセルピノパシー
セルピンは幅広い生理機能に関与しており、それをコードする遺伝子の変異はさまざまな疾患を引き起こす可能性がある。セルピンの活性、特異性、凝集特性を変化させる変異はすべて、セルピンの機能に影響を与える。セルピン関連疾患の大部分はセルピンが凝集体に重合することによって生じるが、疾患に関連する他の種類の変異もいくつか発生する。[8] [76] α-1アンチトリプシン欠乏症は最も一般的な遺伝性疾患の1つである。[11] [77]
活動停止または不在
ストレスを受けたセルピンフォールドは高エネルギーであるため、変異により、セルピンが阻害機能を正しく果たす前に、より低エネルギーの構造（例えば、弛緩または潜伏状態）に誤って変化する可能性がある。[10]
RCLのAシートへの挿入速度や程度に影響を与える変異は、プロテアーゼと結合する前に、セルピンのSからRへの構造変化を引き起こす可能性がある。セルピンはこの構造変化を一度しか起こせないため、結果として生じた不完全なセルピンは不活性であり、標的のプロテアーゼを適切に制御することができない。[10] [78]同様に、単量体潜伏状態への不適切な遷移を促進する変異は、活性阻害セルピンの量を減少させることによって疾患を引き起こす。例えば、疾患に関連するアンチトロンビン変異体であるwibbleとwobble [79]はどちらも潜伏状態の形成を促進する。
疾患に関連する抗キモトリプシン変異体（L55P）の構造から、別の不活性な「δ-コンフォメーション」が明らかになった。δ-コンフォメーションでは、RCLの4つの残基がβ-シートAの上部に挿入されている。シートの下半分は、α-ヘリックス（F-ヘリックス）の1つが部分的にβ-ストランドコンフォメーションに切り替わり、β-シートの水素結合が完成することで満たされる。[80]他のセルピンがこのコンフォマーを採用できるかどうか、またこのコンフォメーションに機能的な役割があるかどうかは不明だが、チロキシン放出中にチロキシン結合グロブリンがδ-コンフォメーションを採用する可能性があると推測されている。[55]セルピンに関連する非阻害性タンパク質も、変異すると疾患を引き起こす可能性がある。たとえば、SERPINF1の変異は、ヒトの骨形成不全症VI型を引き起こす。 [81]
必要なセルピンが欠如すると、通常制御するプロテアーゼが過剰に活性化し、病理学につながります。[10]その結果、セルピンの単純な欠乏（ヌル変異など）が疾患を引き起こす可能性があります。[82] 遺伝子ノックアウトは、特にマウスにおいて、セルピンの不在の影響によってセルピンの正常な機能を決定するために実験的に使用されます。[83]
特異性の変更
稀なケースでは、セルピンのRCLの1つのアミノ酸の変化により、その特異性が変わり、間違ったプロテアーゼを標的とするようになる。例えば、アンチトリプシンピッツバーグ変異（M358R）は、α1アンチトリプシンセルピンがトロンビンを阻害し、出血性疾患を引き起こす。[28]
重合と凝集
ドメイン交換によるセルピンの重合
セルピン疾患の大部分はタンパク質凝集によるもので、「セルピン病」と呼ばれている。[12] [80]セルピンは、その本質的に不安定な構造のために、誤って折り畳まれたポリマーの形成を促進する疾患原因変異に対して脆弱である。[80]よく特徴付けられたセルピン病には、家族性肺気腫や時には肝硬変を引き起こす可能性のあるα1-アンチトリプシン欠乏症（α-1）、アンチトロンビン欠乏症に関連する特定の家族性血栓症、 C1インヒビター欠乏症に関連する1型および2型の遺伝性血管性浮腫（HAE）、およびニューロセルピン封入体を伴う家族性脳症（FENIB; ニューロセルピン重合によって引き起こされるまれなタイプの認知症）がある。[11] [12] [84]
セルピン凝集体の各モノマーは、不活性でリラックスした構造（RCLがAシートに挿入された状態）で存在する。そのためポリマーは温度に対して超安定であり、プロテアーゼを阻害することができない。そのためセルピン病は、他のプロテオパシー（例：プリオン病）と同様に、2つの主なメカニズムを介して病状を引き起こす。[11] [12]まず、活性セルピンの不足により、制御不能なプロテアーゼ活性と組織破壊が発生する。次に、超安定ポリマー自体がセルピンを合成する細胞の小胞体を詰まらせ、最終的に細胞死と組織損傷を引き起こす。アンチトリプシン欠乏症の場合、アンチトリプシンポリマーが肝細胞死を引き起こし、肝臓障害や肝硬変を引き起こすこともある。細胞内では、セルピンポリマーは小胞体での分解によりゆっくりと除去される。[85]しかし、セルピンポリマーが細胞死を引き起こす仕組みの詳細は、まだ完全には解明されていない。[11]
生理的なセルピンポリマーは、ドメインスワッピングイベントを介して形成されると考えられており、このイベントでは、1つのセルピンタンパク質の一部が別のセルピンタンパク質に挿入されます。[86]ドメインスワップは、突然変異または環境要因がセルピンの天然状態への折り畳みの最終段階を妨害し、高エネルギー中間体が誤って折り畳まれる場合に発生します。[87]二量体と三量体の両方のドメインスワップ構造が解明されています。二量体（アンチトロンビン）では、RCLとAシートの一部が別のセルピン分子のAシートに組み込まれます。[86]ドメインスワップされた三量体（アンチトリプシン）は、構造の完全に異なる領域であるBシートの交換を介して形成されます（各分子のRCLが自身のAシートに挿入されます）。[88]また、セルピンは、1つのタンパク質のRCLを別のタンパク質のAシートに挿入することによってドメインスワップを形成する可能性があると提案されています（Aシート重合）。[84] [89]これらのドメイン交換された二量体と三量体構造は、疾患を引き起こすポリマー凝集体の構成要素であると考えられていますが、正確なメカニズムはまだ不明です。[86] [87] [88] [90]
治療戦略
最も一般的なセルピノパシーであるアンチトリプシン欠乏症を治療するために、いくつかの治療法が使用中または研究中です。[11]アンチトリプシン増強療法は、重度のアンチトリプシン欠乏関連肺気腫に承認されています。[91]この療法では、アンチトリプシンを献血者の血漿から精製し、静脈内投与します（最初はプロラストインとして販売されました）。[11] [92]重度のアンチトリプシン欠乏関連疾患の治療には、肺移植と肝臓移植が有効であることが証明されています。[11] [93]動物モデルでは、誘導多能性幹細胞の遺伝子標的化が、アンチトリプシン重合欠陥を修正し、哺乳類の肝臓が活性アンチトリプシンを分泌する能力を回復するために効果的に使用されました。[94]試験管内でアンチトリプシン重合を阻害する小分子も開発されています。[95] [96]
進化
セルピンは、プロテアーゼ阻害剤の中で最も広く分布し、最大のスーパーファミリーである。[1] [40]当初は真核生物に限定されていると考えられていたが、その後、細菌、古細菌、一部のウイルスでも発見されている。[36] [37] [97]原核生物の遺伝子が祖先の原核生物のセルピンの子孫なのか、真核生物からの水平遺伝子伝播の産物なのかは不明である。ほとんどの細胞内セルピンは、植物由来か動物由来かに関係なく、単一の系統群に属しており、細胞内セルピンと細胞外セルピンは植物や動物より前に分岐した可能性があることを示している。 [98]例外には、コラーゲンの適切な折り畳みとシスゴルジ体と小胞体間のサイクルに不可欠なシャペロンである細胞内熱ショックセルピンHSP47がある。[57]
プロテアーゼ阻害は祖先的な機能であると考えられており、非阻害メンバーは構造の進化的新機能化の結果である。SからRへの構造変化は、いくつかの結合セルピンによって、標的に対する親和性を調節するためにも適応されている。[55]
分布
動物
人間
ヒトゲノムは、セルピンAからセルピンPと呼ばれる16のセルピン系統群をコードしており、29の阻害性セルピンタンパク質と7の非阻害性セルピンタンパク質が含まれています。[9] [83]ヒトセルピン命名システムは、2001年からの約500のセルピンの系統解析に基づいており、タンパク質はセルピンXYと命名されています。ここで、Xはタンパク質の系統群、Yはその系統群内のタンパク質の番号です。[1] [36] [83]ヒトセルピンの機能は、生化学的研究、ヒトの遺伝性疾患、およびノックアウトマウスモデルの組み合わせによって決定されています。[83]
特殊な哺乳類セルピン
哺乳類のセルピンの多くは、ヒトのセルピンと明らかな相同性を共有していないことが確認されている。例としては、多数のげっ歯類のセルピン（特にマウスの細胞内セルピンの一部）や子宮のセルピンなどがある。子宮のセルピンという用語は、SERPINA14遺伝子によってコード化されるセルピンAクレードのメンバーを指す。子宮のセルピンは、プロゲステロンまたはエストロゲンの影響下にあるローラシアテリアクレードの限られたグループの哺乳類の子宮内膜によって生成される。[184]これらはおそらく機能的なプロテアーゼ阻害剤ではなく、妊娠中に受精卵に対する母体の免疫応答を阻害するか、胎盤経由の輸送に関与する機能を果たす可能性がある。[185]
昆虫
キイロショウジョウバエのゲノムには、29個のセルピンをコードする遺伝子が含まれています。アミノ酸配列解析により、これらのセルピンのうち14個はセルピン系統Qに、3個はセルピン系統Kに分類され、残りの12個はどの系統にも属さない孤児セルピンに分類されています。[186]系統分類システムはショウジョウバエのセルピンには適用が難しく、代わりにショウジョウバエの 染色体上のセルピン遺伝子の位置に基づいた命名システムが採用されています。ショウジョウバエのセルピンのうち13個はゲノム中に孤立した遺伝子として存在し（セルピン27Aを含む、下記参照）、残りの16個は5つの遺伝子クラスターに分かれており、染色体位置28D（セルピン2個）、42D（セルピン5個）、43A（セルピン4個）、77B（セルピン3個）、88E（セルピン2個）に存在する。[186] [187] [188]
ショウジョウバエのセルピンに関する研究により、セルピン27Aはイースタープロテアーゼ（ヌデル、胚形成不全、スネーク、イースターのタンパク質分解カスケードの最終プロテアーゼ）を阻害し、背腹パターン形成を制御することが明らかになっています。イースターはシュペッツレ（ケモカイン型リガンド）を切断する働きがあり、その結果tollを介したシグナル伝達が起こります。tollシグナル伝達は、胚のパターン形成における中心的な役割だけでなく、昆虫の自然免疫応答にも重要です。したがって、セルピン27Aは昆虫の免疫応答を制御する働きもあります。[48] [189] [190] Tenebrio molitor （大型甲虫）では、2つの別個のタンデムセルピンドメインからなるタンパク質（SPN93）がtollタンパク質分解カスケードを制御する働きをします。[191]
線虫
線虫C. elegansのゲノムには9 つのセルピンが含まれており、そのすべてにシグナル配列がないため、細胞内に存在する可能性が高い。 [192]しかし、これらのセルピンのうち 5 つだけがプロテアーゼ阻害剤として機能すると思われる。 [192]そのうちの1 つである SRP-6 は保護機能を果たし、ストレス誘発性のカルパイン関連リソソーム破壊から保護する。さらに、SRP-6 はリソソーム破裂後に放出されるリソソームシステインプロテアーゼを阻害する。したがって、SRP-6 を欠く線虫はストレスに敏感である。最も顕著なのは、SRP-6 ノックアウト線虫が水に置かれると死ぬことである (低浸透圧ストレス致死表現型または Osl)。したがって、リソソームは細胞運命を決定する上で一般的かつ制御可能な役割を果たしていると示唆されている。[193]
植物
植物性セルピンは、スーパーファミリーで最初に同定されたメンバーの1つでした。[194]セルピン大麦タンパク質Zは大麦に非常に豊富に含まれており、ビールの主要タンパク質成分の1つです。モデル植物であるシロイヌナズナのゲノムには18個のセルピン様遺伝子が含まれていますが、そのうち全長のセルピン配列は8個のみです。
植物のセルピンは、試験管内における哺乳類のキモトリプシン様セリンプロテアーゼの強力な阻害剤であり、最もよく研究されている例は大麦のセルピンZx（BSZx）であり、これはトリプシンとキモトリプシン、およびいくつかの血液凝固因子を阻害することができる。[195]しかし、キモトリプシン様セリンプロテアーゼの近縁種は植物には存在しない。小麦穀物とライ麦のいくつかのセルピンのRCLには、胚乳のプロラミン貯蔵タンパク質に存在するものと類似したポリQ反復配列が含まれている。 [196] [197]そのため、植物のセルピンは、穀物貯蔵タンパク質を消化する昆虫や微生物のプロテアーゼを阻害する機能を果たすのではないかと示唆されている。この仮説を裏付けるように、カボチャ（CmPS-1）[198]とキュウリ植物の師管液で特定の植物セルピンが同定されている。[199] [200] CmPS-1発現の上方制御とアブラムシの生存の間には逆相関が観察されたが、試験管内摂食実験では組換えCmPS-1は昆虫の生存に影響を与えないことが明らかになった。[198]
植物性セルピンの代替的な役割とプロテアーゼ標的が提案されている。シロイヌナズナのセルピンAtSerpin1（At1g47710; 3LE2）は、「乾燥応答性-21」（RD21）パパイン様システインプロテアーゼを標的とすることで、プログラム細胞死のセットポイント制御を媒介する。[53] [201] AtSerpin1はまた、試験管内でメタカスパーゼ様プロテアーゼを阻害する。[52]他の2つのシロイヌナズナのセルピン、AtSRP2（At2g14540）とAtSRP3（At1g64030）は、DNA損傷への応答に関与していると思われる。[202]
真菌
これまでに特徴づけられている真菌のセルピンは、ピロミセス 属E2 株由来のセルピン 1 種類だけです。ピロミセスは反芻動物の腸内に生息する嫌気性真菌の属で、植物の消化に重要です。セルピンは阻害性であると予測されており、セルピンドメインに加えて2 つの N 末端ドッケリンドメインを含んでいます。ドッケリンは、セルロースを分解する大きな細胞外多タンパク質複合体である真菌のセルロソームに局在するタンパク質によく見られます。 [38]そのため、セルピンは植物プロテアーゼからセルロソームを保護する可能性があることが示唆されています。特定の細菌のセルピンも同様にセルロソームに局在します。[203]
原核生物
予測されるセルピン遺伝子は、原核生物に散発的に分布している。これらの分子のいくつかに関する試験管内研究では、それらがプロテアーゼを阻害できることが明らかになっており、生体内では阻害剤として機能することが示唆されている。いくつかの原核生物セルピンは極限環境生物に見られる。したがって、哺乳類のセルピンとは対照的に、これらの分子は熱変性に対する高い耐性を有する。[204] [ 205]細菌のセルピンの正確な役割は不明であるが、クロストリジウム・サーモセラムのセルピンはセルロソームに局在する。セルロソーム関連セルピンの役割は、セルロソームに対する望ましくないプロテアーゼ活性を防ぐことである可能性が示唆されている。[203]
バイラル
セルピンは、宿主の免疫防御を回避する方法としてウイルスによっても発現される。 [206]特に、牛痘（ワクシニア）やウサギ痘（粘液腫）などの痘瘡ウイルスによって発現されるセルピンは、免疫疾患や炎症性疾患、さらには移植療法に対する新規治療薬としての潜在的可能性から注目されている。[207] [208] Serp1はTLRを介した自然免疫応答を抑制し、ラットの心臓移植の無期限生存を可能にする。 [207] [209] CrmaとSerp2はどちらもクロスクラス阻害剤であり、セリン（グランザイムB、ただし弱い）とシステインプロテアーゼ（カスパーゼ1とカスパーゼ8）の両方を標的とする。[210] [211]哺乳類のセルピンと比較して、ウイルスのセルピンは二次構造の要素の大幅な欠失を含む。具体的には、crmAはDヘリックスだけでなく、AヘリックスとEヘリックスの大部分も欠いています。[212]
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外部リンク
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- 今月のPDB分子セルピン
- メロプスプロテアーゼ阻害剤による跛行（ファミリーI4）2016年12月8日にWayback Machineでアーカイブ
- 米国国立医学図書館の医学件名標目表(MeSH)におけるセルピン
- モナッシュ大学のジェームズ・ウィスストック研究室
- ジム・ハンティントン研究室 2016年10月30日アーカイブケンブリッジ大学のウェイバックマシン
- ノースカロライナ大学チャペルヒル校のフランク・チャーチ研究室
- ルーヴェン・カトリーケ大学のポール・デクラーク研究室
- シドニー大学のトム・ロバーツ研究室
- ワイツマン科学研究所のロバート・フルーア研究室
- イリノイ大学シカゴ校のピーター・ゲッティンズ研究室
- PDBe-KBのUniProt : P01009 (ヒト Alpha-1-アンチトリプシン)のPDBで入手可能なすべての構造情報の概要。