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| 選択的エストロゲン受容体調節薬 | |
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| 薬物クラス | |
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| クラス識別子 | |
| 同義語 | サーム;エストロゲン受容体アゴニスト/アンタゴニスト; ERAA |
| 使用 | 乳がん、不妊症、骨粗鬆症、膣萎縮、性交痛、避妊、男性性腺機能低下症、女性化乳房、乳房痛、その他 |
| ATCコード | G03XC |
| 生物学的標的 | エストロゲン受容体 |
| 法的地位 | |
| ウィキデータ内 | |
選択的エストロゲン受容体モジュレーター（SERM ）は、エストロゲン受容体作動薬/拮抗薬（ERAA）としても知られ、 [1] [2]、エストロゲン受容体（ER）に作用する薬剤の一種です。[3]純粋なER作動薬-拮抗薬（完全作動薬やサイレント拮抗薬など）と比較すると、SERMはより組織特異的であり、さまざまな組織でエストロゲン様作用を選択的に阻害または刺激することができます。
医療用途
SERMは、不妊治療における排卵障害の治療、閉経後骨粗鬆症の予防、乳がんの治療とリスク低減、[4]更年期に伴う性交痛の治療など、さまざまなエストロゲン関連疾患に使用されています。SERMは、結合型エストロゲンと組み合わせて、エストロゲン欠乏症状や更年期に伴う血管運動症状の管理にも使用されます。[5]
例
タモキシフェンは、 ER陽性転移性乳がんの第一選択ホルモン治療薬です。高リスク女性の乳がんリスク低減、腋窩リンパ節陰性およびリンパ節陽性乳管内癌の補助療法として使用されます。[5] [6]タモキシフェン治療は、閉経後女性の骨粗鬆症および血中脂質の治療にも使用されます。タモキシフェンの副作用には、ほてりや、同年齢の女性と比較して子宮内膜がんを発症するリスクの増加などがあります。 [6] [4]
肝癌の予防を目的として開発された塩素化タモキシフェン誘導体であるトレミフェンは、前臨床研究において、肝臓におけるDNA付加物がタモキシフェンよりも少ないことが示された。トレミフェンは、エストロゲンまたはプロゲステロン受容体陽性、ステージ4または再発性転移性乳癌の女性に対する内分泌療法として使用され[7]、乳癌の補助治療および転移性乳癌の治療においてタモキシフェンと同様の有効性を示している。[6]
ラロキシフェンは、閉経後骨粗鬆症の予防と治療、および骨粗鬆症の高リスク閉経後女性の乳がん予防に使用されています。[5]前臨床および臨床報告によると、骨粗鬆症の治療におけるラロキシフェンの効力はエストロゲンよりかなり低いことが示唆されています。ラロキシフェンは許容できる子宮内膜プロファイルと関連しており、子宮に対してタモキシフェンのような効果は示されていませんが、静脈血栓塞栓症やほてりなどの血管運動症状などの副作用と関連しています。[4]
オスペミフェンはトレミフェンの類似代謝物である。タモキシフェンとは異なり、トレミフェンはラットの肝臓発癌物質ではないため、オスペミフェンはタモキシフェンよりも安全なSERMであると考えられる。[4]中等度から重度の性交痛、つまり更年期に伴う外陰部および膣萎縮の症状の治療に使用される。乳がんに関する臨床データは入手できないが、in vitroおよびin vivoデータの両方から、オスペミフェンは乳房組織において化学予防活性を有する可能性があることが示唆されている。[6]
バゼドキシフェンは、骨折リスクが高い閉経後女性の骨粗鬆症治療に使用されます。比較的安全で忍容性が高いことが示されています。乳房や子宮内膜への刺激はなく、最初の2年間は静脈血栓塞栓症のわずかな増加がより良好で、長期的には他のSERMと同様です。バゼドキシフェンがラロキシフェンより優れている点は、内皮型一酸化窒素合成酵素の活性を高め、血管運動症状に対する17β-エストラジオールの効果を拮抗させないことです。 [5]
最初の組織選択的エストロゲン複合体（TSEC）は、結合型エストロゲンとSERMバゼドキシフェンを組み合わせて、それらの活性を融合します。この併用療法は、更年期に伴う中度から重度の血管運動症状の治療、閉経後骨粗鬆症の予防、および子宮摘出を受けていない閉経後女性のエストロゲン欠乏症状の治療に使用されます。この併用により、子宮内膜のエストロゲン刺激なしに、血管運動症状の緩和に関してエストロゲンの利点が得られます。[5] [6]
SERMは、一部のトランスジェンダーの人々によるホルモン補充療法にも使用されています。[8]
利用可能なフォーム
薬理学
薬力学
SERMはERの競合的部分作動薬である。[9]異なる組織は内因性エストロゲンの活性に対する感受性の度合いが異なるため、SERMは、問題の組織とSERMの内因性活性（IA）の割合に応じて、エストロゲン作用または抗エストロゲン作用を生成する。 [10] IAが高く、したがって主にエストロゲン作用であるSERMの例としてはクロロトリアニセンがあり、IAが低く、したがって主に抗エストロゲン作用であるSERMの例としてはエタモキシトリフェトールがある。クロミフェンやタモキシフェンなどのSERMは、IAとエストロゲンおよび抗エストロゲン作用のバランスが比較的中間的である。ラロキシフェンは、タモキシフェンよりも抗エストロゲン作用が強いSERMである。どちらも骨に対してエストロゲン作用を示すが、ラロキシフェンは子宮に対して抗エストロゲン作用を示すのに対し、タモキシフェンは体のこの部分に対してエストロゲン作用を示す。[10]
結合部位
SERMは、細胞内リガンド依存性転写活性化因子であり、核内受容体ファミリーに属するエストロゲン受容体（ER）に作用する。[11] ERには、 ERαとERβという2つの異なるサブタイプが同定されている。 ERαは、転写レベルでエストロゲンシグナルが伝達される主な媒体であると考えられており、女性の生殖管と乳腺で優勢なERであるのに対し、ERβは主に血管内皮細胞、骨、および男性の前立腺組織に存在している。[12] ERαとERβの濃度は、発達中、老化中、または病的状態の組織で異なることが知られている。[13]これら2つのタイプには、サイズ（約600アミノ酸と530アミノ酸）や構造など、多くの特徴が類似している。 ERαとERβは、 DNA結合ドメインで約97％、リガンド結合ドメインで約56％のアミノ酸配列同一性を共有している。[11] [13]リガンド結合ドメインの主な違いは、 ERαのLeu -384とMet -421によって決定され、ERβではそれぞれMet-336とIle -373に置き換えられています。 [14] ERαとERβの間のN末端の変異はより大きくなります。[15]
DNA結合ドメインは2つのサブドメインから構成されています。1つはDNA認識に関与する近位ボックスを持ち、もう1つはDNA依存性のDNA結合ドメイン二量体化を担う遠位ボックスを含んでいます。近位ボックス配列はERαとERβで同一であり、2つのサブグループ間の特異性と親和性が類似していることを示しています。DNA結合ドメインの球状タンパク質には8つのシステインが含まれており、2つの亜鉛イオンの四面体配位が可能です。この配位により、ERがエストロゲン応答要素に結合することが可能になります。[12]リガンド結合ドメインは、11のらせんからなる球状の3層構造で、天然または合成リガンド用のポケットが含まれています。[12] [11]結合親和性に影響を与える要因は、主にフェノール部分の存在、分子のサイズと形状、二重結合、疎水性です。[16]
結合したリガンドによるリガンド結合ドメイン内の活性化機能 2 (AF-2) ヘリックス 12 の異なる配置によって、リガンドがアゴニスト効果とアンタゴニスト効果を持つかどうかが決まります。アゴニスト結合受容体では、ヘリックス 12 はヘリックス 3 と 5 に隣接して配置されます。ヘリックス 3、5、および 12 は一緒になって、標準配列LXXLL (L はロイシンまたはイソロイシン、X は任意のアミノ酸)を持つコアクチベーターに含まれる NR ボックスモチーフの結合表面を形成します。リガンド非結合 (アポ) 受容体またはアンタゴニスト リガンドに結合した受容体は、ヘリックス 12 を LXXLL 結合表面から遠ざけ、コリプレッサーNCoR1 または SMRT に存在する、より長いロイシンに富むモチーフ LXXXIXXX(I/L) が優先的に結合します。さらに、一部の補因子は末端、DNA 結合部位、またはその他の結合部位を介して ER に結合します。したがって、ある化合物は、コアクチベーターが豊富な組織ではERアゴニストとなり、コリプレッサーが豊富な組織ではERアンタゴニストとなる可能性がある。[11]
作用機序
エストロゲン化合物は、次のような幅広い作用を持ちます。
- 完全アゴニスト（すべての組織で作動性を示す）、例えば天然の内因性ホルモンであるエストラジオールなど。
- タモキシフェン（SERM）などの混合作動薬/拮抗薬（一部の組織では作動薬、他の組織では拮抗薬）。
- フルベストラントなどの純粋拮抗薬（すべての組織に拮抗する）。
SERMは、肝臓、骨、心血管系などの組織でエストロゲン作用を刺激することが知られていますが、乳房や子宮など、刺激が望ましくない場所ではエストロゲン作用を阻害することが知られています。[19]このアゴニストまたはアンタゴニスト活性は、受容体のさまざまな構造変化を引き起こし、エストロゲン標的遺伝子の活性化または抑制をもたらします。[3] [19] [4] [20] SERMは細胞内に拡散して受容体と相互作用し、ERαまたはERβサブユニットに結合し、受容体の二量体化と構造変化をもたらします。これにより、SERMがエストロゲン応答要素と相互作用しやすくなり、エストロゲン誘導性遺伝子の活性化とエストロゲン効果の媒介につながります。[19]
SERM のユニークな特徴は、組織および細胞選択的な活性です。SERM の活性は主に、特定の種類の組織および細胞における ER 標的遺伝子へのコリプレッサーおよびコアクチベーターの選択的リクルートメントによって決定されることを裏付ける証拠が増えています。[4] [20] [21] SERM はコアクチベータータンパク質の安定性に影響を与える可能性があり、リン酸化などの翻訳後修飾を介してコアクチベーターの活性を制御することもできます。HER2 、PKC、PI3Kなどの複数の成長シグナル伝達経路は、抗エストロゲン治療に反応してダウンレギュレーションされます。ステロイド受容体コアクチベーター 3 (SRC-3) は活性化キナーゼによってリン酸化され、これもコアクチベーターの活性を高め、細胞の成長に影響を与え、最終的には薬剤耐性に寄与します。[21]
標的部位における ERα と ERβ の比率は、SERM 活性を決定するもう 1 つの方法である可能性があります。細胞増殖のレベルが高いことは、ERα:ERβ 比率が高いこととよく相関しますが、細胞増殖の抑制は、ERβ が ERα よりも優勢であることと相関します。腫瘍性乳房組織と正常乳房組織の ER 比率は、SERM による化学予防を検討する場合に重要になる可能性があります。[3] [19] [4] [20]
ERαとERβの違いを見ると、活性化機能1（AF-1）とAF-2が重要です。これらは一緒になって、遺伝子転写を制御する他の共調節タンパク質との相互作用において重要な役割を果たします。[19] [4] AF-1はERのアミノ末端に位置し、ERαとERβで相同性はわずか20％です。一方、AF-2はERαとERβで非常に類似しており、1つのアミノ酸のみが異なります。[4]研究では、ERαとERβのAF-1領域を切り替えることで、転写活性に特定の違いがあることが示されています。一般に、SERMは、エストロゲン受容体要素によってERαを介して遺伝子操作された遺伝子を部分的に活性化できますが、ERβを介しては活性化できません。[19] [4] [20]ラロキシフェンとタモキシフェンの活性型は、ERαとERβの両方でAF-1制御レポーター遺伝子を刺激することができる。[4]
ERには2つのサブタイプがあることが発見されたため、特定の受容体をオンまたはオフにできるさまざまな受容体特異的リガンドの合成が実現しました。[4]しかし、結果として得られる複合体の外形が、SERMに対する組織標的での反応を変える触媒となります。[3] [19] [4] [20]
エストロゲンまたは抗エストロゲンのX線結晶構造解析により、リガンドが受容体複合体をプログラムして他のタンパク質と相互作用する方法が明らかになった。ERのリガンド結合ドメインは、リガンドがエストロゲンまたは抗エストロゲン複合体の形状に基づいてコアクチベーターの結合を促進または防止する方法を示している。ERに結合するリガンドの範囲は広く、特定の標的部位で完全にエストロゲン性または抗エストロゲン性であるER複合体のスペクトルを作成することができる。[3] [4] [20] ERへのリガンド結合の主な結果は、主にC末端領域のAF-2にあるリガンド結合ポケットの構造再配置である。ERへのリガンドの結合は、補因子と受容体の薬理学を制御する疎水性ポケットの形成につながる。転写の活性化とERがいくつかのコアクチベーターと相互作用するためには、リガンド結合ドメインの正しい折り畳みが必要である。[4]
コアクチベーターは、複合体内の部位を連結する単なるタンパク質パートナーではありません。コアクチベーターは複合体の活性を変更する上で積極的な役割を果たします。コアクチベーターの翻訳後修飾は、細胞表面成長因子受容体によって開始される複数のキナーゼ経路を介して、ステロイドホルモンの作用の動的モデルをもたらす可能性があります。多数のタンパク質リモデラーのガイダンスの下で、特定の遺伝子プロモーター部位でリン酸化ERと相互作用できる多タンパク質コアクチベーター複合体を形成するために、コアコアクチベーターはまず特定のコアクチベーターセットをリクルートする必要があります。コアコアクチベーターがコア共活性化複合体として組み立てるタンパク質は、隣接するタンパク質をメチル化またはアセチル化する個別の酵素活性を持っています。ER基質またはコエンザイムAは、反応の複数のサイクルによってポリユビキチン化されるか、またはリンケージタンパク質に応じて、 26Sプロテアソームによってさらに活性化されるか分解されます。[4]
その結果、ERとコアクチベーターの構造とリン酸化状態によってプログラムされ標的とされる効果的な遺伝子転写を行うには、転写アセンブリのリモデリング能力の動的かつ周期的なプロセスが必要であり、その後、転写複合体はプロテアソームによって瞬時に破壊される。[4]
構造と機能
構造活性相関
SERMのコア構造は17β-エストラジオールテンプレートを模倣している。SERMには1～3個の原子で隔てられた2つの芳香環がある（多くの場合スチルベン型の配置）。コアの2つのフェニルの間には、通常、4置換フェニル基があり、ERに結合するとエストラトリエン核の位置から突出するため、ヘリックス12は受容体開口部から移動し、コアクチベータータンパク質が通常結合してERアゴニスト活性を引き起こす空間を塞ぐ。SERMのコア部分には多くのバリエーションがあるが、側鎖で許容されるものについては柔軟性が低い。[7] SERMはコア構造によって分類できる。
第一世代トリフェニルエチレン
報告されているSERM型分子の最初の主要な構造クラスはトリフェニルエチレンである。スチルベン核（非ステロイド性エストロゲンであるジエチルスチルベストロールに類似）は本質的に17β-エストラジオールなどのステロイド性エストロゲンを模倣し、側鎖はステロイド核の11番目の位置と重なる。[7]トリフェニルエチレン誘導体は、エチレン架橋基に結合した追加のフェニル基を有する。フェノールの3位水素結合能力は、ER結合に重要な要件である。[22]
最初の薬剤であるクロミフェン[23]は、エチレン側鎖にクロロ置換基を持ち、後に発見された薬剤タモキシフェンと同様の結合親和性を生み出します。クロミフェンは、エストロゲン（シス型）と抗エストロゲン（トランス型）の異性体の混合物です。[22]シスとトランスは、2つの置換されていないフェニル環の幾何学的関係によって定義されます。[23]クロミフェンの2つの異性体は異なるプロファイルを持ち、トランス型はタモキシフェンに似た活性を持ち、シス型は17β-エストラジオールに似た挙動を示します。[7]シスはトランスよりも約10倍強力です。しかし、クロミフェンは低用量では拮抗的、高用量では作動的であるため、トランス異性体は上皮細胞肥大の最も強力な刺激剤です。[23]拮抗異性体は子宮癌や乳癌において抑制的なエストロゲン作用を引き起こす可能性があるが、エストロゲン異性体は新しい受容体と結合して骨においてエストロゲン様作用を生み出す可能性がある。[24]
タモキシフェンは、ホルモン反応性乳がん、すなわちERおよび/またはプロゲステロン陽性の乳がんと診断された女性の治療選択肢となっている。米国では、乳がんの高リスクと特定された女性の予防的化学予防としても投与されている。[25]タモキシフェンは純粋な抗エストロゲン性トランス異性体であり、全身のエストロゲン標的組織に対して異なる作用を示す。タモキシフェンは乳房に対して選択的に抗エストロゲン性であるが、骨および子宮内膜がんに対してはエストロゲン様である。[24]タモキシフェンは、肝臓でミクロソームシトクロムP450（CYP）酵素によって第I相代謝を受ける。タモキシフェンの主な代謝物は、 N-デスメチルタモキシフェンと4-ヒドロキシタモキシフェンである。
4-ヒドロキシタモキシフェンの結晶構造[26]は、リガンド結合ドメイン内の ER のアミノ酸と相互作用します。[27]受容体 (ERα; Glu 353/Arg 394) 内のフェノール基、水分子、グルタミン酸およびアルギニンとの接触は、高親和性結合で解決されるため、17β-エストラジオールの A 環に似たフェノール環を持つ 4-ヒドロキシタモキシフェンは、フェノールを持たないタモキシフェンよりも 100 倍以上高い相対結合親和性を持ちます。OH 基が除去されるか、位置が変化すると、結合親和性は低下します。[7] [22]
トリフェニルエチレン部分と側鎖はタモキシフェンがERに結合するために必要であるが、4-ヒドロキシタモキシフェンの場合、側鎖とフェニルプロペンはERに結合するための重要な構造要素ではないと思われる。側鎖の塩基性と長さは、タモキシフェンのERへの結合親和性やタモキシフェンのβ環に重要な役割を果たしていないようだが、タモキシフェンのスチルベン部分はERへの結合に必要である。ヒドロキシル基は4-ヒドロキシタモキシフェンのER結合に特に重要であり、タモキシフェンのエチル側鎖はERのリガンド結合ドメインから突出している。[27]
タモキシフェン使用者の中には、子宮がん、ほてり、血栓塞栓症の発生率が増加した例が少数ある。この薬はラットに肝臓がんを引き起こすこともある。これは、タモキシフェン スチルベン コアのエチル基がアリル酸化活性化を受け、DNAアルキル化と鎖切断を引き起こすためと考えられる。この問題は後にトレミフェンで修正された。[7]タモキシフェンは、ER の Asp-351 アミノ酸と SERM の抗エストロゲン側鎖の関係により、標的部位でラロキシフェンよりも無差別である。タモキシフェンの側鎖は Asp-351 を中和できないため、その部位はER の近位端にある AF-1にアロステリックに影響する。この問題は、第 2 世代の薬ラロキシフェンで修正された。[24]
トレミフェンは、非ステロイド性トリフェニルエチレン抗エストロゲンタモキシフェン[7]の塩素化誘導体であり、エチレン側鎖に塩素置換基があり、タモキシフェンと同様の結合親和性を生み出します。[22]トレミフェンの構造と活性の関係はタモキシフェンと似ていますが、DNAアルキル化に関しては旧薬よりも大幅に改善されています。追加された塩素原子の存在により、活性化アリル代謝物から形成される陽イオンの安定性が低下し、アルキル化の可能性が低下します。実際、トレミフェンはげっ歯類の肝細胞でDNA付加物を形成しません。トレミフェンは、卵巣摘出ラットモデルで骨量減少を防ぎ、臨床的にタモキシフェンと同様に骨吸収マーカーに影響を及ぼします。[7]トレミフェンはタモキシフェンと同様にミクロソームシトクロムP450酵素による第I相代謝を受けるが、主にCYP3A4アイソフォームによる。トレミフェンはN-脱メチル化と脱アミノ化-ヒドロキシ化を経て、2つの主要代謝物であるN-デスメチルトレミフェンとデアミノヒドロキシトレミフェン（オスペミフェン）を形成する。N-デスメチルトレミフェンはトレミフェンと同様の効能を有するが、4-ヒドロキシトレミフェンはトレミフェンよりもERへの結合親和性が高い。[26] 4-ヒドロキシトレミフェンは4-ヒドロキシタモキシフェンと同様の役割を果たす。[28]
第二世代ベンゾチオフェン
ラロキシフェンは、第二世代ベンゾチオフェンSERM薬に属します。強力な抗エストロゲン活性とエストラジオールとは異なる組織特異的な効果を持ち、ERに対する親和性が高いです。[19]ラロキシフェンは骨と心血管系ではER作動薬ですが、乳房組織と子宮内膜ではER拮抗薬として作用します。腸内でグルクロン酸抱合によって広範囲に代謝されるため、タモキシフェンとトレミフェンのバイオアベイラビリティが約100%であるのに対し、わずか2%と低いです。[26]
ラロキシフェンがトリフェニルエチレンタモキシフェンよりも優れている点は、子宮への影響が少ないことです。柔軟なヒンジ基と抗エストロゲンフェニル 4-ピペリジノエトキシ側鎖は、子宮への影響を最小限に抑えるために重要です。その柔軟性により、側鎖はコアに対して直交配置を得ることができるため[7]、ラロキシフェン側鎖のアミンは、ERαのリガンド結合ドメインのアミノ酸 Asp-351 にタモキシフェンよりも 1 Å 近くなります。[24] [29]
ラロキシフェンの疎水性側鎖と受容体の疎水性残基との密接な関係が、SERM-ER複合体の外表面の形状と電荷の両方を変化させる重要な役割を担っていることが、ラロキシフェン誘導体で確認されている。ラロキシフェンとAsp-351の相互作用距離が2.7Åから3.5-5Åに増加すると、ラロキシフェン-ERα複合体のエストロゲン様作用が増加する。ラロキシフェンのピペリジン環がシクロヘキサンに置き換えられると、リガンドは抗エストロゲン特性を失い、完全なアゴニストになる。SERMの抗エストロゲン側鎖とアミノ酸Asp-351との相互作用は、AF-2のサイレンシングにおける重要な第一歩である。これにより、ヘリックス12がリガンド結合ポケットから遠ざかり、コアクチベーターがSERM-ER複合体に結合するのを防ぐ。[24] [29]
第三世代
第三世代の化合物は、子宮刺激がないこと、効力が改善されていること、ほてりが著しく増加していないこと、またはこれらの特性の組み合わせを示しています。[7]
最初のジヒドロナフタレン SERM であるナフォキシジンは、乳がんの治療薬として臨床的に候補に挙げられていましたが、重篤な光毒性などの副作用がありました。ナフォキシジンは、タモキシフェンのように、3 つのフェニル基すべてが共平面配置に拘束されています。しかし、水素化により、ナフォキシデンの二重結合が還元され、両方のフェニル基がシス配向になります。アミン含有側鎖は、その後、軸配座を採用し、ラロフォキシフェンやその他の子宮向性の低い SERM のように、この基をコアの平面に対して直交に配置することができます。
ナフォキシジンの改変によりラソフォキシフェンが得られた。ラソフォキシフェンは、骨量減少およびコレステロール減少に対する保護効果が報告されている最も強力なSERMの1つである。ラソフォキシフェンの優れた経口効力は、フェノールの腸管グルクロン酸抱合の減少に起因すると考えられている。[7]ラロキシフェンとは異なり、ラソフォキシフェンは、腸壁グルクロン酸抱合に対する抵抗性を予測するファーマコフォアモデルの要件を満たしている。構造要件は、縮合二環式芳香族系の平面に近い立体バルクを持つ非平面トポロジーである。 [30] ERとラソフォキシフェンの相互作用は、SERM-ER認識の一般的な特徴と一致している。ラソフォキシフェンの大きな柔軟な側鎖はピロリジンヘッドグループで終了し、タンパク質の表面に向かって伸び、AF-2ヘリックスの配置を直接妨害する。ラソフォキシフェンとAsp-351の間に塩橋が形成される。このER領域における電荷の中和は、ラソフォキシフェンが及ぼす抗エストロゲン効果の一部を説明する可能性がある。[12]
インドール系はSERMのコアユニットとして機能しており、アミンがベンジルオキシエチルでインドールに結合されると、結果として生じる化合物は前臨床子宮活性を示さず、ラットの骨を保護し、低用量で完全な効果を発揮することが示されています。バゼドキシフェンはそのような化合物の1つです。コア結合ドメインは、2-フェニル-3-メチルインドールと側鎖作用領域のヘキサメチレナミン環で構成されています。これはグルクロン酸抱合によって代謝され、絶対バイオアベイラビリティは6.2％で、ラロキシフェンの3倍です。骨と脂質代謝にアゴニスト効果がありますが、乳房と子宮内膜には効果がありません。[31]忍容性は良好で、ほてりの発生率、子宮肥大、乳房圧痛の増加は見られません。[7]
オスペミフェンはトリフェニルエチレンであり、トレミフェンの代謝物として知られています。構造的にはタモキシフェンやトレミフェンと非常に似ています。オスペミフェンにはタモキシフェンのような 2-(ジメチルアミノ)エトキシ基がありません。構造活性相関研究によると、タモキシフェンのその基を除去すると子宮のアゴニスト活性が大幅に低下しましたが、骨や心血管系では低下しませんでした。前臨床および臨床データによると、オスペミフェンは大きな副作用がなく、忍容性が高いことが示されています。オスペミフェンが他の SERM よりも優れていると思われる利点は、ほてりに対する中立的な効果と、膣に対する ER アゴニスト効果で、膣の乾燥の症状を改善することです。[32]
バインディングモード
SERM は ER に結合する 4 つの特徴的なモードを持つことが知られています。その 1 つは、リガンドと ERα の Arg-394 および Glu-353 の間の強力な水素結合で、これが「A リング ポケット」の内側を覆い、リガンドが ER の結合ポケットに留まるのに役立ちます。これは、「D リング ポケット」の His-524 に水素結合している 17β-エストラジオールとは異なります。[13]リガンド結合ポケットへのその他の特徴的な結合は、17β-エストラジオールの A リングと B リングに相当するビアリール複素環で通常構成されるほぼ平面の「コア」構造と、対応する結合部位への17β-エストラジオールの A リングと B リングに相当するビアリール構造のかさばった側鎖、そして最後に、C リングと D リングに相当し通常は芳香族である 2 番目の側基が、リガンド結合ポケットの残りの容積を満たします。[30]
ERの2つのサブタイプのわずかな違いは、サブタイプ選択的なERモジュレーターの開発に利用されてきたが、2つの受容体間の類似性が高いため、開発は非常に困難である。リガンド結合ドメインのアミノ酸は、ERαではLeu-384とMet-421、ERβではMet-336とIle-373の2つの位置で異なるが、疎水性と占有体積は似ている。しかし、アミノ酸残基の形状と回転障壁は同じではなく、ERαとERβの結合キャビティのα面とβ面を区別することにつながる。これにより、Met-336に向かって下向きに整列したリガンド置換基はERαに優先的に結合し、Met-336に向かって上向きに整列したリガンド置換基はERβに結合する可能性が高くなります。もう1つの違いは、ERαのVal-392がERβではMet-344に置き換えられていることである。 ERβの結合ポケットの容積はERαよりわずかに小さく、形状も少し異なります。ERβの結合キャビティはERαよりわずかに狭いため、多くのERβ選択性リガンドはほぼ平面的な配置になっていますが、これだけでは適度な選択性しか得られません。強い選択性を得るには、リガンドは、他のサブタイプ受容体に対する強い反発力を生み出すために、ERαとERβの間の1つ以上のアミノ酸の違いに非常に近い位置に置換基を配置する必要があります。さらに、リガンドの構造は剛性でなければなりません。そうでないと、反発的な相互作用によってリガンドの立体配座が変化し、別の結合モードが生まれます。[13]
第一世代トリフェニルエチレン
タモキシフェンは肝臓シトクロムP450によって4-ヒドロキシタモキシフェンに変換され[12]、ERβよりもERαサブタイプに対してより選択的な拮抗薬である。[33] 4-ヒドロキシタモキシフェンは、17β-エストラジオールを認識する同じ結合ポケット内でERに結合します。4-ヒドロキシタモキシフェンの受容体認識は、4-ヒドロキシタモキシフェンの2つの構造的特徴、フェノールA環とかさ高い側鎖によって制御されているようです。フェノールA環は、ERのArg-394、Glu-354の側基、および構造的に保存された水に水素結合を形成します。結合キャビティから突き出ているかさ高い側鎖は、ヘリックス12をリガンド結合ポケットから置き換えて、コアクチベーター結合ポケットの一部を覆います。ER-4-ヒドロキシタモキシフェン複合体形成は、コリプレッサータンパク質をリクルートします。これによりDNA合成が減少し、エストロゲン活性が阻害されます。[12]クロミフェンとトリメフェンはタモキシフェンと同様の結合親和性を示します。[22]したがって、これら2つの薬剤はERβよりもERαサブタイプに対してより選択的な拮抗薬です。[33]
第二世代ベンゾチオフェン
ラロキシフェンは、4-ヒドロキシタモキシフェンと同様に、フェノール「A環」のヒドロキシル基でArg-394およびGlu-353との水素結合を介してERαに結合します。これらの結合に加えて、ラロキシフェンは「D環」に2番目のヒドロキシル基が存在するため、His-524の側基を介してERに2番目の水素結合を形成します。この水素結合は、ラロキシフェンと17β-エストラジオールの酸素位置の違いを打ち消すためにHis-524のイミダゾール環が回転しているため、17β-エストラジオールとHis-524の間の水素結合とは異なります。4-ヒドロキシタモキシフェンと同様に、ラロキシフェンのかさばった側鎖はヘリックス12を置き換えます。[12]
第三世代
ラソフォキシフェンと ERα の相互作用は、ほぼ平面のトポロジー(テトラヒドロナフタレン炭素環)、Arg-394 および Glu-353 との水素結合、リガンド結合ポケットの C 環および D 環容積を満たすラソフォキシフェンのフェニル側鎖など、SERM-ERα 間の相互作用の典型です。ラソフォキシフェンはヘリックス 12 を迂回させ、LXXLL モチーフを持つコアクチベータータンパク質の結合を防ぎます。これは、ラソフォキシフェンが通常 Leu-540 の側基によって満たされる空間を占有し、ヘリックス 11 の残基 (His-524、Leu-525) の立体配座を調整することによって実現されます。さらに、ラソフォキシフェンは、薬剤のエチルピロリジン基によってヘリックス 12 の配置を直接妨害します。[12]試験管内研究では、バゼドキシフェンはERαとERβの両方に高くかつ類似した結合をすることで17β-エストラジオールを競合的に阻害することが示されている。[34]バゼドキシフェンの主な結合ドメインは、2-フェニル-3-メチルインドールと側鎖の影響を受ける領域のヘキサメチレナミン環から構成される。[31]
オスペミフェンは、トレミフェンやタモキシフェンと同様にERに結合するトレミフェンの酸化脱アミノ化代謝物である。3つの代謝物4-ヒドロキシオスペミフェン、4'-ヒドロキシオスペミフェン、および4-ヒドロキシ側鎖カルボン酸オスペミフェンのERαおよびERβへの競合結合は、少なくとも親化合物と同程度である。[35]
歴史
SERM の発見は、新しい避妊薬の開発の試みから生まれました。クロミフェンとタモキシフェンはラットでは妊娠を阻止しましたが、人間ではその逆の効果がありました。クロミフェンは不妊女性の排卵誘発に成功し、1967 年 2 月 1 日には米国で妊娠を希望する女性の排卵障害の治療薬として承認されました。 [5] 毒性の問題により、クロミフェンの長期使用や、乳がんの治療や予防など他の潜在的な用途に向けたさらなる薬剤開発は妨げられました。[6]
それからさらに10年後の1977年12月、タモキシフェンは避妊薬ではなく、乳がんの治療と予防のためのホルモン療法として承認されました。[6] 1987年に、当時は乳房組織における拮抗作用のため抗エストロゲンであると考えられていたSERMであるタモキシフェンとラロキシフェンが、卵巣摘出ラットの骨量減少を予防するエストロゲン作用を示したことが発見され、エストロゲン受容体と核受容体全般の機能に対する理解に大きな影響を与えました。 [7] SERMという用語は、組織に応じてエストロゲン作動薬、部分作動薬、または拮抗薬の作用を組み合わせたこれらの化合物を説明するために導入されました。[5]トレミフェンはタモキシフェンと互換性があることが示され、1996年に閉経後女性の乳がんの治療薬として承認されました。[36]
ラロキシフェンは当初、実験室でタモキシフェンと比較して効果が低かったため乳がん治療薬としては失敗に終わったが[19]、ラロキシフェンの骨に対するエストロゲン作用により1997年に再発見され、承認された。 [6]骨粗鬆症の予防と治療に承認され、骨粗鬆症と乳がんの両方を予防する初めての臨床的に利用可能なSERMであった。[7] オスペミフェンは、更年期障害による外陰部および膣萎縮の症状である中等度から重度の性交疼痛の治療薬として2013年2月26日に承認された。結合型エストロゲンとSERMバゼドキシフェンの併用療法は、更年期障害に関連する血管運動症状の治療薬として2013年10月3日に承認された。バゼドキシフェンは閉経後骨粗鬆症の予防にも使用される。[6]ラロキシフェンよりも骨に有効でバイオアベイラビリティに優れた強力なSERMの探索により、ラソフォキシフェンが発見された。 [12]ラソフォキシフェンは2009年に承認されたが、承認後3年間は販売されなかったため、販売承認は失効している。[37]欧州では、バゼドキシフェンは骨折リスクが高い閉経後女性の骨粗鬆症の治療に適応されている。インドでは、オルメロキシフェンは機能不全子宮出血および避妊に使用されている。 [6]
参照
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外部リンク
ウィキメディア・コモンズには、選択的エストロゲン受容体モジュレーターに関連するメディアがあります。
- AACR がん概念 SERM に関するファクトシート
- STAR: 乳がん予防薬としてのタモキシフェンとラロキシフェンの直接比較
- フェマレル公式サイト
- ラロキシフェン（エビスタ）公式サイト