コリプレッサー

遺伝学と分子生物学において、コリプレッサーは遺伝子の発現を抑制する分子である。^[1]原核生物ではコリプレッサーは小さな分子であるが、真核生物ではコリプレッサーはタンパク質である。コリプレッサーはDNAに直接結合するのではなく、リプレッサーに結合して間接的に遺伝子発現を制御する。

コリプレッサーは、リプレッサー転写因子に結合して活性化することで、遺伝子の発現をダウンレギュレーション（または抑制）します。リプレッサーは次に、遺伝子のオペレーター配列（遺伝子発現を制御するために転写因子が結合するDNAセグメント）に結合し、その遺伝子の転写をブロックします。

原核生物では、コリプレッサーという用語は、リプレッサータンパク質の活性化リガンドを表すために使用されます。たとえば、大腸菌トリプトファンリプレッサー（TrpR）は、コリプレッサーのトリプトファンが結合している場合にのみDNAに結合し、trpオペロンの転写を抑制できます。トリプトファンが存在しないTrpRはアポプレッサーとして知られ、遺伝子転写の抑制には不活性です。^{[2] Trpオペロンは、トリプトファンの合成を担う酵素をコードしています。したがって、TrpRはトリプトファンの}生合成を制御する負のフィードバック機構 を提供します。

つまり、トリプトファンは自身の生合成のコリプレッサーとして働くのです。^[3]

真核生物では、コリプレッサーは転写因子に結合するタンパク質である。^[4]コリプレッサーが存在せず、コアクチベーターが存在する場合、転写因子は遺伝子発現をアップレギュレーションする。コアクチベーターとコリプレッサーは、転写因子上の同じ結合部位をめぐって競合する。転写因子/DNA複合体に結合したコリプレッサーが転写開始を抑制する2つ目のメカニズムは、リジン残基からアセチル基を除去する触媒となるヒストン脱アセチル化酵素をリクルートすることである。これによりヒストンの正電荷が増加し、正電荷を帯びたヒストンと負電荷を帯びたDNA間の静電引力が強まり、DNAが転写されにくくなる。^{[5] [6]}

ヒトでは、タンパク質をコリプレッサーとして特徴付ける信頼性のレベルに応じて、数十から数百のコリプレッサーが知られています。^[7]

NCoR（核内受容体コリプレッサー）は核内受容体のDドメインとEドメインに直接結合し、その転写活性を抑制する。^{[8] [9] [10]}クラスIヒストン脱アセチル化酵素はSIN3を介してNCoRによってリクルートされ、NCoRはクラスIIヒストン脱アセチル化酵素に直接結合する。^{[8] [10] [11]}

SMRT （レチノイン酸および甲状腺ホルモン受容体のサイレンシングメディエーター）はNCoR2としても知られ、選択的スプライシングを受けたSRC-1（ステロイド受容体コアクチベーター-1）である。^{[8] [9]}これはMAPKKK（ミトゲン活性化タンパク質キナーゼキナーゼ）およびカゼインキナーゼ2のリン酸化によってそれぞれ負に、正に影響を受ける。^[8] SMRTには2つの主なメカニズムがある。第一に、NCoRと同様に、SMRTもSIN3を介してクラスIヒストン脱アセチル化酵素をリクルートし、クラスIIヒストン脱アセチル化酵素に直接結合する。^{[8]第二に、}転写因子IIBなどの一般的な転写機構の構成要素に結合して隔離する。^{[8] [10]}

コリプレッサーは、さまざまな活性化と不活性化の状態を通じて転写を制御することが知られています。^{[12] [13]}

NCoRとSMRTはコリプレッサー複合体として機能し、リガンドが結合すると活性化されて転写を制御する。^{[12] [13] [14] [15]} NCoRのノックアウトは胚死をもたらし、赤血球、胸腺、神経系の発達におけるその重要性を示している。^{[15] [16]}

特定のコリプレッサーの変異はシグナルの調節異常を引き起こす可能性がある。^{[13 ]} SMRTは心筋の発達に寄与しており、複合体のノックアウトは筋肉の発達不全や不適切な発達をもたらす。^[13]

NCoRは炎症やマクロファージの活性化などのプロセスにおいて重要なチェックポイントであることもわかっています。^[15]

最近の証拠は、エネルギー恒常性の代謝調節におけるコリプレッサーRIP140の役割を示唆している。 ^[14]

コリプレッサーは広範囲の遺伝子発現に関与し、それを制御しているので、異常なコリプレッサーの活動が疾患を引き起こすことは驚くべきことではありません。^[17]

急性骨髄性白血病（AML）は、制御不能な骨髄細胞の増殖を特徴とする、致死率の高い血液がんです。^[18] AML患者では、相同コリプレッサー遺伝子であるBCOR（BCL6コリプレッサー）とBCORL1が繰り返し変異しています。 ^{[19] [20]} BCORは複数の転写因子と連携して機能し、胚発生において重要な制御的役割を果たすことが知られています。^{[18] [19]}臨床結果では、AML患者の無作為抽出されたグループの約4％でBCOR体細胞変異が検出され、 AMLを引き起こす既知の変異がない患者のサブセットでは約17％で検出されました。 ^{[18] [19]}同様に、BCORL1は細胞プロセスを制御するコリプレッサーであり、^{[21]検査された}AML患者の約6％で変異していることがわかりました。 ^{[18] [20]これらの研究は、コリプレッサー変異と}AMLの間に強い関連性があることを指摘しています。コリプレッサーのさらなる研究により、 AMLやその他の疾患の潜在的な治療標的が明らかになる可能性があります。

コリプレッサーは、幅広い疾患を標的とする薬剤として多くの可能性を秘めています。^[22]

BCL6の上方制御は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）^{[23] [24] [25 ] [26]} 、大腸癌^{[27] [28]}、肺癌^{[29] [30]} などの癌で観察されています。BCL-6コリプレッサー、SMRT、NCoR 、およびその他のコリプレッサーは、 BCL6と相互作用して転写を抑制することができます。^{[23] [24] [25] [26]} BCL6とコリプレッサーの相互作用を標的とする合成ペプチド^{[23] [24]}などの低分子化合物や、その他のタンパク質間相互作用阻害剤^[26]は、癌細胞を効果的に殺すことが示されています。

活性化肝臓X受容体（LXR）はコリプレッサーと複合体を形成し、関節リウマチの炎症反応を抑制するため、 GW3965のようなLXR作動薬は潜在的な治療戦略となる。^{[31] [32]} ウルソデオキシコール酸（UDCA）は、コリプレッサーの小さなヘテロ二量体パートナー相互作用ロイシンジッパータンパク質（SMILE）をアップレギュレーションすることにより、炎症性サイトカインであるIL-17の発現を阻害し、Th17細胞を抑制します。これらはいずれも関節リウマチに関与しています。^{[33] [34]}この効果はヒトでは用量依存的であり、UCDAは関節リウマチ治療のもう一つの有望な薬剤であると考えられています。^[33]

• 転写コレギュレーター
• TcoF-DB

• 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)におけるコリプレッサー + タンパク質