アムロジピン

アムロジピンは、ノルバスクなどの商品名で販売されているカルシウムチャネル遮断薬で、高血圧、冠動脈疾患（CAD）^{[ 10 ]}、異型狭心症（プリンツメタル狭心症や冠動脈血管攣縮などとも呼ばれる）^{[ 11 ]}の治療に使用されます。経口投与（口から飲み込む）されます。 ^{[ 10 ]}

一般的な副作用には、腫れ、倦怠感、腹痛、吐き気などがあります。^{[ 10 ]}重篤な副作用には、低血圧や心臓発作などがあります。^{[ 10 ]}妊娠中や授乳中の使用が安全かどうかは不明です。^{[ 2 ] [ 10 ]}肝臓に問題のある人や高齢者が使用する場合は、用量を減らす必要があります。^{[ 10 ]}アムロジピンは、血管拡張（動脈を弛緩させて直径を大きくする）によって部分的に作用します。 ^{[ 10 ]}これは、ジヒドロピリジン型の長時間作用型カルシウムチャネルブロッカーです。^{[ 10 ]}

アムロジピンは1982年に特許を取得し、1990年に医療用途として承認されました。^{[ 12 ]}世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。^{[ 13 ]}ジェネリック医薬品としても入手可能です。^{[ 10 ] [ 14 ]} 2023年には、米国で5番目に多く処方された医薬品であり、6800万件以上の 処方箋がありました。^{[ 15 ] [ 16 ]}オーストラリアでは、2017年から2023年の間に最も多く処方された医薬品トップ10の1つでした。^{[ 17 ]}

アムロジピンは、高血圧^{[ 18 ]}および安定狭心症（主に身体的または精神的ストレスの後に胸痛が起こる）^{[ 19 ]}または血管攣縮性狭心症（周期的に起こる）があり、心不全のない人の冠動脈疾患の管理に使用されます。高血圧または冠動脈疾患の管理には、単剤療法または併用療法として使用できます。アムロジピンは、成人および6～17歳の子供に投与できます。^{[ 7 ]}

アムロジピンを含むカルシウムチャネルブロッカーは、ベータブロッカーよりも脳卒中に対する保護効果が高い可能性がある。^{[ 20 ] [ 21 ]} 2つのメタアナリシスの証拠は、脳卒中予防においてカルシウムチャネルブロッカー、ACE阻害薬、利尿薬^{[ 22 ] [ 20 ]}、アンジオテンシン受容体拮抗薬^{[ 22 ]}の間に有意差がないことを報告しているが、2015年のメタアナリシスでは、カルシウムチャネルブロッカーが他のクラスの降圧薬よりも脳卒中に対する保護効果が高いことを示唆している。^{[ 21 ]}

アムロジピンは他のカルシウムチャネル遮断薬とともに、レイノー現象の薬物療法における第一選択薬と考えられている。^{[ 23 ] [ 24 ]}

アムロジピンの唯一の絶対的禁忌は、アムロジピンまたは他のジヒドロピリジンに対するアレルギーである。^{[ 7 ]}

しかし、アムロジピンを一般的に使用すべきでない状況もあります。心原性ショックの患者では、心室が十分な血液を送り出すことができないため、カルシウムチャネルブロッカーは心臓のポンプに必要なカルシウムイオンの心筋細胞への流入を阻害し、状況を悪化させます。^{[ 26 ]}大動脈弁狭窄症（大動脈が左心室と接する部分が狭くなっている状態）の患者では、心室の機能を阻害しないため、一般的には安全ですが、重度の狭窄の場合には虚脱を引き起こす可能性があります。^{[ 27 ]}不安定狭心症（異型狭心症を除く）では、アムロジピンは反射的に心筋収縮力（心室がどれだけ強く収縮するか）と心拍数を増加させ、これらが合わさって心臓自体の酸素需要を増加させます。^{[ 28 ]}重度の低血圧の患者では低血圧が悪化する可能性があり、心不全の患者では肺水腫を起こす可能性があります。肝機能障害のある患者はアムロジピンを十分に代謝できないため、通常よりも半減期が長くなります。^{[ 7 ] [ 6 ]}

アムロジピンの妊娠中の安全性は確立されていませんが、高用量での生殖毒性は知られています。アムロジピンが授乳中の母親の母乳中に移行するかどうかも不明です。^{[ 7 ] [ 6 ]}

心不全の患者、または最近心臓発作を起こした患者は、アムロジピンを慎重に服用する必要があります。^{[ 29 ]}

アムロジピンの一般的な用量依存性副作用には、血管拡張作用、末梢性浮腫、めまい、動悸、および潮紅などがあります。^{[ 7 ] [ 30 ]}末梢性浮腫（組織への体液貯留）は、10 mg の投与量で 10.8% の割合で発生し（プラセボでは 0.6%）、男性よりも女性で 3 倍発生しやすいです。^{[ 7 ]}細動脈と毛細血管前血管は、毛細血管後血管と細静脈よりも拡張が大きくなります。拡張が増加すると、より多くの血液が流れ込みますが、比較的狭窄している毛細血管後細静脈と血管に血液を押し込むことができません。圧力により、血漿の大部分が間質空間に移動します。^{[ 31 ]} ACE 阻害薬またはアンジオテンシン II 受容体拮抗薬を追加することで、アムロジピン関連浮腫を回避できます。^{[ 10 ]}その他の用量依存性の副作用のうち、動悸（10  mgで4.5%、プラセボで0.6%）と紅潮（2.6%対0%）は女性でより多く発生し、めまい（3.4%対1.5%）には性差はなかった。^{[ 7 ]}

一般的な副作用だが用量とは関係のない副作用としては、疲労（プラセボ群で2.8%に対し4.5%）、吐き気（1.9%に対し2.9%）、腹痛（0.3%に対し1.6%）、眠気（0.6%に対し1.4%）などがある。^{[ 7 ]} 1%未満で発生する副作用には、血液疾患、インポテンス、うつ病、末梢神経障害、不眠症、頻脈、歯肉肥大、肝炎、黄疸などがある。^{[ 7 ] [ 32 ] [ 33 ]}

アムロジピン関連歯肉増殖症は、アムロジピンへの曝露に伴う比較的よくある副作用である。^{[ 34 ]}口腔衛生状態の悪さや歯垢の蓄積は危険因子である。^{[ 34 ]}

アムロジピンは、特に重度の閉塞性冠動脈疾患を有する患者において、投与開始時または増量時に、狭心症の悪化や急性心筋梗塞のリスクを高める可能性があります。しかし、状況によっては、アムロジピンは血管平滑筋に直接作用することで冠動脈の収縮を抑制し、血流を回復させ、末梢血管抵抗を低下させ、結果として血圧を低下させます。^{[ 10 ]}

アムロジピンやその他のジヒドロピリジン系カルシウムチャネル遮断薬は、原発開放隅角緑内障と関連している。^{[ 35 ]}

まれではあるが、アムロジピン^の過量投与による毒性は、血管拡張、重度の低血圧、頻脈を引き起こす可能性がある。^{[36] 毒性は一般的に、輸液補充[ 38 ] 、}心電図結果、バイタルサイン、呼吸器系機能、血糖値、腎機能、電解質レベル、尿量のモニタリングによって管理^される。輸液^蘇生によって低血圧が緩和されない場合は、昇圧剤も投与される。 ^{[ 7 ] [ 37 ]}

いくつかの薬剤はアムロジピンと相互作用して体内のアムロジピン濃度を上昇させます。アムロジピンを代謝する酵素であるCYP3A4を阻害する性質を持つCYP3A阻害剤は、そのような薬剤のクラスの一つです。その他には、カルシウムチャネル遮断薬のジルチアゼム、抗生物質のクラリスロマイシン、そしておそらくいくつかの抗真菌薬が含まれます。^{[ 7 ]}アムロジピンは、シクロスポリン、シンバスタチン、タクロリムスなど、いくつかの薬剤の濃度を上昇させます（最後の薬剤の濃度上昇は、CYP3A5*3遺伝子多型を持つ人の方が起こりやすいです）。^{[ 39 ]}脂質低下剤 であるシンバスタチンを20mg以上アムロジピンと併用すると、ミオパチーのリスクが高まります。^{[ 40 ]} FDAは、SEARCH試験の証拠に基づいて、アムロジピンと併用する場合はシンバスタチンの最大投与量を20mgに制限するよう警告を発しました。^{[ 41 ]}アムロジピンをバイアグラと併用すると、低血圧のリスクが高まります。^{[ 7 ] [ 10 ]}アムロジピンはCYP1A1とCYP2B6を強く阻害するだけでなく、 CYP2C9などの他のCYP酵素も弱く阻害します。^{[ 42 ] [ 43 ] [ 44 ] [ 45 ]} 

アムロジピンは、細胞膜を介したカルシウムイオンの流入を選択的に阻害する長時間作用型カルシウムチャネル拮抗薬です。^{[ 46 ]}侵害受容シグナル伝達と疼痛知覚に関与する筋細胞のL型カルシウムチャネルと中枢神経系のN型カルシウムチャネルを標的とします。^{[ 47 ] [ 48 ]}アムロジピンは平滑​​筋細胞へのカルシウム流入を阻害し、収縮を抑制します。^{[ 7 ]}

Amlodipine ends up significantly reducing total vascular resistance without decreasing cardiac output expressed by pressure-rate product and cardiac contractability in comparison with verapamil, a non-dihydropyridine.^[49] In turn, following treatment lasting a month, with amlodipine, cardiac output is significantly enhanced.^[49] Unlike verapamil which has efficacy in moderation of emotional arousal and reduces cardiac load without lowering cardiac output demands, amlodipine increases the cardiac output response concomitantly with increased functional cardiac load.^[49]

薬物動態学

^{アムロジピンは、 14C}標識薬を経口投与した後、健康なボランティアで研究されています。 ^{[ 57 ]}アムロジピンは経口経路でよく吸収され、平均経口バイオアベイラビリティは約60%です。アムロジピンの半減期は約30～50時間で、定常状態の血漿濃度は7～8日間毎日投与した後に達成されます。^{[ 7 ]}血中では、97.5%という高い血漿タンパク質結合率を示します。^{[ 47 ]}その長い半減期と高いバイオアベイラビリティは、主にその高いpKa（8.6）によるものです。生理的pHでイオン化されるため、タンパク質を強く引き付けることができます。^{[ 7 ]}肝臓でCYP3A4によってゆっくりと代謝され、アミン基が酸化され、側鎖エステル鎖が加水分解されて、不活性なピリジン代謝物が生成されます。^{[ 58 ]}腎臓からの排泄が主な排泄経路であり、投与量の約60%が尿中に回収され、その大部分は不活性なピリジン代謝物である。しかし、腎機能障害はアムロジピンの排泄に大きな影響を与えない。^{[ 59 ]}薬剤の20～25%は糞便中に排泄される。^{[ 60 ]}

ファイザーのノルバスクの特許保護は2007年まで続き、特許の完全な失効は2007年後半に発生しました。^{[ 61 ]}ジェネリック版が多数入手可能です。英国では、異なる供給業者からのアムロジピン錠には、アムロジピンベシル酸塩やアムロジピン安息香酸塩などの異なる塩が含まれている場合があります。^{[ 10 ]}錠剤の強度は、アムロジピン塩基、つまり塩を含まない量で表されます。したがって、異なる塩を含む錠剤は互換性があるとみなされます。アムロジピンとアンジオテンシン変換酵素阻害薬であるペリンドプリルの固定用量配合剤も入手可能です。^{[ 62 ]}

医療用形態としては、ベシル酸塩、メシル酸塩、マレイン酸塩がある。^{[ 63 ]}

アムロジピンは、猫と犬の両方で全身性高血圧の治療に最もよく使用されます。 ^{[ 66 ]}猫では、その有効性と副作用の少なさから、第一選択薬となっています。^{[ 67 ]}猫の全身性高血圧は通常、慢性腎臓病などの他の異常に続発するため、アムロジピンは腎臓病の猫に最もよく投与されます。^{[ 68 ]}アムロジピンは犬の全身性高血圧にも使用されますが、猫ほど効果的ではありません。アムロジピンは、犬の僧帽弁逆流によるうっ血性心不全の治療にも使用されます。 ^{[ 69 ]}全身循環における順行性血流の抵抗を減少させることで、左心房への逆流が減少します。^{[ 70 ]}同様に、心室中隔欠損などの左から右へのシャント病変を有する犬や猫に使用して、シャントを減らすことができます。猫では副作用はまれです。犬の場合、主な副作用は歯肉増殖症である。^{[ 71 ]}