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| エイリアス | CACNA1D、CACH3、CACN4、CACNL1A2、CCHL1A2、Cav1.3、PASNA、SANDD、カルシウム電位依存性チャネルサブユニットα1 D | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：114206; MGI : 88293;ホモロジーン: 578;ジーンカード：CACNA1D; OMA :CACNA1D - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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カルシウムチャネル、電圧依存性、L型、アルファ1Dサブユニット（ Ca v 1.3とも呼ばれる）は、ヒトではCACNA1D遺伝子によってコードされるタンパク質です。[5] Ca v 1.3チャネルはCa v 1ファミリーに属し、L型カルシウム電流を形成し、ジヒドロピリジン（DHP）による選択的阻害に敏感です。
構造と機能
電位依存性カルシウムチャネル（VDCC）はカルシウムイオンを選択的に透過し、興奮性細胞へのカルシウムイオンの移動を媒介する。静止電位ではこれらのチャネルは閉じているが、膜電位が脱分極するとこれらのチャネルは開く。細胞内へのカルシウムイオンの流入は、筋収縮、遺伝子発現、分泌など、さまざまなカルシウム依存性プロセスを開始することができる。カルシウム依存性プロセスは、例えばカルシウムポンプによって達成される細胞内カルシウム濃度を下げることによって停止させることができる。[6]
電位依存性カルシウムチャネルは、α1、β、α2δ、γサブユニットから構成される多重タンパク質である。主要なサブユニットはα1であり、これはVDCCの選択性孔、電位センサー、およびゲーティング装置を形成する。Ca v 1.3チャネルでは、α1サブユニットはα1Dである。このサブユニットにより、Ca v 1.3チャネルは、α1Cサブユニットを持つ、優勢でよく研究されているCa v 1.2などのCa v 1ファミリーの他のメンバーと区別される。α1サブユニットの重要性は、それがジヒドロピリジンなどのカルシウムチャネル遮断薬の主な標的であることも意味する。残りのβ、α2δ、γサブユニットは補助的な機能を持つ。
α1 サブユニットには 4 つの相同ドメインがあり、それぞれに 6 つの膜貫通セグメントがあります。各相同ドメイン内では、4 番目の膜貫通セグメント (S4) は、他の 5 つの疎水性セグメントとは対照的に正に帯電しています。この特性により、S4 は電圧センサーとして機能します。α-1D サブユニットは、L 型カルシウム電流を特徴とする Ca v 1 ファミリーに属しています。具体的には、α1D サブユニットは、低電圧活性化とゆっくりと不活性化する Ca 2+電流をもたらし、蝸牛内耳細胞 における神経伝達物質の放出などの特定の生理機能に最適です。
Ca v 1.3チャネルの生体物理学的特性は、活性化の電圧依存性とCa 2+依存性不活性化の両方に影響を与えるC末端調節ドメイン（CTM）によって厳密に制御されています。[7] Ca v 1.3はDHPに対する親和性が低く、閾値下膜電位で活性化するため、心臓ペースメーカーとしての役割に最適です。[8]
規制
選択的スプライシング
Ca v 1.3 の転写後選択的スプライシングは、広範囲かつ重要な制御メカニズムです。選択的スプライシングは、チャネルのゲーティング特性に大きく影響する可能性があります。機能特異性を付与する Ca v 1.2 転写物の選択的スプライシングと同様に、[9]選択的スプライシング、特に C 末端での選択的スプライシングが Ca v 1.3 の薬理学的特性に影響を及ぼすことが最近発見されました。[10] [ 11]驚くべきことに、選択的スプライシングされたアイソフォーム間では、ジヒドロピリジン感受性が最大 8 倍異なることが報告されています。[12] [13]
否定的なフィードバック
Ca v 1.3 チャネルは、 Ca 2+恒常性を達成するために負のフィードバックによって制御されます。カルシウムイオンは、細胞内シグナル伝達に不可欠なセカンドメッセンジャーです。細胞外カルシウム濃度は、細胞内濃度の約 12,000 倍です。カルシウム依存プロセス中、細胞内カルシウム濃度は最大 100 倍に上昇します。このカルシウム勾配を制御することは極めて重要です。特に、高濃度のカルシウムは細胞に有毒であり、アポトーシスを誘発する可能性があるためです。
Ca 2+結合カルモジュリン(CaM) は Ca v 1.3 と相互作用してカルシウム依存性不活性化 (CDI) を引き起こします。最近、Ca v 1.3 転写産物のRNA 編集がCDI に必須であることが示されました。 [14]予想に反して、RNA 編集は単に CaM の結合を弱めるのではなく、Ca 2+フリーカルモジュリン (apoCaM) のチャネルへの事前結合を弱めます。その結果、CDI は CaM レベルの変化によって継続的に調整可能となります。
臨床的意義
聴覚
Ca v 1.3チャネルはヒトに広く発現している。[15]注目すべきことに、その発現は蝸牛内有毛細胞（IHC）で優勢である。Ca v 1.3はパッチクランプ実験により、正常なIHCの発達とシナプス伝達に必須であることが示された。[16]したがって、Ca v 1.3は適切な聴覚に必要である。[17]
クロマフィン細胞
Ca v 1.3はクロマフィン細胞に多く発現している。これらのチャネルは低電圧で活性化し、不活性化が遅いため、これらの細胞の興奮性を制御するのに理想的である。クロマフィン細胞からのカテコールアミン分泌は、Ca v 1.3に関連するL型電流に特に敏感である。カテコールアミンは複数の臓器に多くの全身的影響を及ぼす。さらに、L型チャネルはこれらの細胞におけるエキソサイトーシスの原因となっている。[18]
神経変性
パーキンソン病は2番目に多い神経変性疾患で、中脳の黒質にあるドーパミン産生細胞の死によって運動機能が障害され、おそらく振戦が最も特徴的である。最近の証拠は、L型Ca v 1.3 Ca 2+チャネルがパーキンソン病患者のドーパミン作動性ニューロンの死に寄与していることを示唆している。[8]これらのニューロンの基礎活動も、 Ca v 1.3などのL型Ca 2+チャネルに依存している。持続的なペースメーカー活動は、細胞内の樹状突起と体細胞のカルシウムトランジェントを永続的に引き起こし、これがドーパミン作動性黒質ニューロンを、ニューロン死に寄与するストレス因子に対して脆弱にすると思われる。そのため、L型チャネル、特にCa v 1.3の阻害は、いくつかの動物モデルにおいてパーキンソン病の発症を予防する。[8] [19]この仮説をパーキンソン病初期患者で検証した臨床第III相試験（STEADY-PD III Archived 2019-04-07 at the Wayback Machine）では、パーキンソン病の進行を遅らせる効果は示されなかった。[20]
Ca v 1.3の阻害は、ジヒドロピリジン（DHP）などのカルシウムチャネル遮断薬を使用して達成できます。これらの薬剤は、数十年にわたって動脈性高血圧症や狭心症の治療に使用されています。これは、動脈平滑筋の Ca v 1.2 L 型カルシウムチャネルの阻害を介して媒介される強力な血管弛緩特性によるものです。[15]そのため、低血圧反応（および脚の浮腫）は、脳のCa v 1.3 チャネルを阻害するために DHP を使用する場合の用量制限副作用と見なされます。 [21]この問題に直面して、選択的な Ca v 1.3 チャネル遮断薬を発見する試みがなされてきました。1 つの候補は、Ca v 1.3の強力で選択性の高い阻害剤であると主張されています。したがって、この化合物、1-(3-クロロフェネチル)-3-シクロペンチルピリミジン-2,4,6-(1 H ,3 H ,5 H )-トリオンは、パーキンソン病の将来の治療候補として提案されました。[22]しかし、その選択性と効力は、他の2つのグループによる2つの独立した研究では確認できませんでした。[23]そのうちの1つでは、この薬剤によって誘発されるゲーティングの変化が報告されており、これはチャネルを遮断する効果ではなく活性化する効果を示しています。[24]
前立腺がん
免疫染色実験による最近の証拠は、CACNA1Dが前立腺癌では良性前立腺組織と比較して高発現していることを示しています。L型チャネルをブロックするか、CACNA1Dの遺伝子発現をノックダウンすると、前立腺癌細胞の細胞増殖が大幅に抑制されました。[25]この関連性は、α1Dタンパク質の高レベルと前立腺癌との因果関係を示すものではないことを認識することが重要です。前立腺癌細胞の増殖における CACNA1D遺伝子の過剰発現の役割を探るには、さらなる調査が必要です。
アルドステロン症
チャネルの活性化ゲート内の保存された領域における新生体細胞変異（孔形成α1サブユニット（ CACNA1D））は、アルドステロン産生腺腫（APA）における過剰なアルドステロン産生を引き起こし、治療抵抗性の動脈性高血圧症を引き起こす原発性アルドステロン症をもたらす。これらの変異は、Cav1.3を介したCa 2+流入の増加を可能にし、それが今度はCa 2+ 依存性アルドステロン産生を誘発する。[26] [27]検証されたAPA変異の数は絶えず増加している。[28]まれに、APA変異は、自閉症スペクトラム障害を含むさまざまな重症度の神経発達障害を持つ個人の生殖細胞系列変異としても発見されている。[26] [28] [29]
参照
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