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シルデナフィルは、バイアグラなどのブランド名で販売されており、勃起不全や肺動脈性肺高血圧症の治療に使用される薬です。[ 4 ] [ 8 ]また、二次性レイノー現象の特定の症状の治療に適応外で使用されることもあります。[ 9 ]女性の性機能障害の治療に効果があるかどうかは不明です。[ 8 ]経口（口から飲み込む）、静脈内（静脈に注射する）、または舌下（舌の下で溶かす）で服用できます。 [ 8 ] [ 10 ]経口服用の場合、効果の発現は通常20分以内で、約2時間持続します。[ 8 ]
一般的な副作用には、頭痛、胸やけ、顔面紅潮などがあります。[ 8 ]心血管疾患のある方は注意が必要です。[ 8 ]まれではありますが、深刻な副作用として、視覚障害、難聴、陰茎の損傷につながる可能性のある持続勃起症（陰茎勃起不全）などがあります。[ 8 ]ニトログリセリンなどの一酸化窒素供与剤を服用している人は、シルデナフィルを服用してはいけません。血圧が著しく低下する可能性があるためです。[ 8 ]
シルデナフィルは、陰茎の血流を調節するcGMPの分解を促進する酵素であるホスホジエステラーゼ5（PDE5）を阻害することによって作用します。 [ 8 ]効果を発揮するには性的興奮が必要であり、それ自体で性的興奮を引き起こしたり高めたりするわけではありません。[ 8 ]また、肺の血管を拡張させる効果もあります。[ 8 ]
ファイザー社はもともと、狭心症の治療法を探しているときに、1989年にこの薬を発見しました。[ 11 ] 1998年に米国と欧州連合で医療用途として承認されました。[ 5 ] [ 8 ] [ 11 ] [ 12 ] 2023年には、米国で151番目に多く処方された薬で、300万件以上の 処方がありました。[ 13 ] [ 14 ]ジェネリック医薬品として入手可能です。[ 15 ] [ 16 ]英国では、薬局で購入できる薬として入手可能です。[ 17 ]
シルデナフィルの主な適応症は勃起不全（性交を完了するのに十分な勃起を維持できない状態）の治療です。現在では、糖尿病の男性を含む勃起不全の標準的な治療法の1つとなっています。[ 18 ]
暫定的な証拠によると、シルデナフィルは抗うつ薬誘発性勃起不全を経験する男性に役立つ可能性がある。[ 19 ]
シルデナフィルは肺動脈性肺高血圧症患者の疾患マーカーの一部を改善するが、死亡リスクや重篤な副作用には影響しないようである。[ 20 ]
シルデナフィルおよびその他のPDE5阻害薬は、二次性レイノー現象患者の指や足の指の血管攣縮を緩和し、重度の虚血や潰瘍を治療するために適応外使用されています。[ 9 ] [ 21 ]これらの薬剤は、血管攣縮発作の頻度と持続時間を減少させるのに中程度の有効性があります。[ 9 ] 2016年現在、レイノー病におけるそれらの役割はより一般的には明確ではなかった。[ 21 ]
シルデナフィルは高地での運動能力向上に一定の可能性を示している。しかし、その全体的な有効性は明らかではない。[ 22 ]
シルデナフィルは高山肺水腫（HAPE）の治療薬として研究されてきたが、現在その適応症での使用は推奨されていない。[ 23 ]
臨床試験では、シルデナフィル使用による最も一般的な副作用として、頭痛、顔面紅潮、消化不良、鼻づまり、および羞明やかすみ目などの視覚障害が挙げられた。[ 4 ]シルデナフィル使用者の中には、すべてが青く見える（青視症）と訴える人もいる。[ 24 ]この青視症は、シルデナフィルがPDE5に選択的である一方で、網膜に存在するホスホジエステラーゼであるPDE6にもある程度の親和性を持っているため説明できる。そのため、この薬を服用している患者は色覚異常を経験する可能性がある。かすみ目や周辺視野の喪失を訴える人もいる。 2005 年 7 月、米国食品医薬品局(FDA) は、タダラフィル(シアリス)、バルデナフィル(レビトラ)、シルデナフィル (バイアグラ) のラベルを更新し、市販後に報告された少数の突然の視力喪失を反映させましたが、「...これらの勃起不全治療薬が視力喪失の原因であったのか、高血圧や糖尿病などの他の要因、あるいはこれらの問題の組み合わせによるものなのかを判断することは不可能である」と認めました。[ 25 ]多数の患者に対する薬剤の投与量と曝露期間に関する十分に文書化された情報を含む臨床試験の統合データを注意深く検討した結果、 PDE5 阻害剤の使用に関連する非動脈炎性前部虚血性視神経症やその他の有害な眼イベントのリスク増加の証拠は得られませんでした。[ 26 ]
市販後調査で発見されたまれではあるが深刻な副作用には、持続勃起、重度の低血圧、心筋梗塞（心臓発作）、心室性不整脈、脳卒中、眼圧上昇、突発性難聴などがある。[ 4 ] 2007年10月、FDAは、シルデナフィルを含むすべてのPDE5阻害剤のラベルに、突発性難聴の潜在的なリスクについてより目立つ警告を記載する必要があると発表した。[ 27 ]
HIV感染症の治療のためにプロテアーゼ阻害剤を服用している人は注意が必要です。プロテアーゼ阻害剤はシルデナフィルの代謝を阻害し、シルデナフィルの血漿濃度を効果的に増加させ、副作用の発生率と重症度を高めます。プロテアーゼ阻害剤を使用している人は、シルデナフィルの使用を48時間ごとに25mgの1回分以下に制限することが推奨されます。[ 4 ]シルデナフィルの代謝を阻害する他の薬剤には、エリスロマイシンとシメチジンがあり、どちらも血漿半減期を延長させる可能性があります。[ 28 ]
シルデナフィルとα1遮断薬（通常は高血圧や良性前立腺肥大症などの泌尿器疾患に処方される）を同時に使用すると低血圧を引き起こす可能性があるが、少なくとも4時間の間隔を空けて服用すればこの影響は起こらない。[ 29 ]
基礎疾患として心血管系の危険因子があり、性行為が推奨されない場合は、シルデナフィルを使用すべきではない。[ 31 ]
シルデナフィルの人気は、若い成人の間で年々高まっています。[ 32 ]シルデナフィルのブランド名であるバイアグラは、大衆文化で広く認知されており、勃起不全の治療薬としての関連性から、娯楽目的での使用につながっています。[ 33 ]このような使用の背景には、この薬が性欲を高め、性行為のパフォーマンスを向上させ、[ 33 ]または陰茎のサイズを永久的に増大させるという信念があります。[ 34 ]娯楽目的で使用した場合のシルデナフィルの効果に関する研究は限られていますが、勃起不全のない人が使用した場合、効果はほとんどないことが示唆されています。ある研究では、25 mg の用量では勃起の質に大きな変化は見られませんでしたが、射精後の不応期は短縮されました。 [ 35 ]この研究では、対照群で有意なプラセボ効果も認められました。 [ 35 ]
シルデナフィルやその他のPDE5阻害剤の処方されていない娯楽的使用は、違法薬物使用者の間で特に高いことが指摘されている。[ 36 ]シルデナフィルは、他の物質（多くの場合違法）の効果を打ち消すために使用されることがある。[ 33 ]一部の使用者は、勃起不全という一般的な副作用を補うために、メチレンジオキシメタンフェタミン（MDMA 、エクスタシー）、他の興奮剤、またはオピオイドと混ぜて使用しており、この組み合わせは「セクスタシー」、「ロッキン・アンド・ローリン」、「ハンマーヘディング」、「トレイルミックス」として知られている。[ 33 ]シルデナフィルを別の血管拡張剤である亜硝酸アミルと混ぜることは特に危険であり、致命的となる可能性がある。[ 33 ]
2007 年のイグ ノーベル航空賞は、シルデナフィルがハムスターの時差ぼけの回復に役立つという発見により、アルゼンチンのキルメス国立大学のパトリシア V. アゴスティーノ、サンティアゴ A. プラノ、ディエゴ A. ゴロンベクに贈られました。[ 37 ] [ 38 ]
プロのアスリートがシルデナフィルを使用していることが記録されており、血管が拡張することで筋肉が強化されると信じています。そして、それによってパフォーマンスが向上すると信じています。[ 39 ] [ 40 ]
アセチルデナフィルやシルデナフィルの合成構造類似体（PDE5阻害剤）は、市販されている多くの「ハーブ」媚薬製品に混入物として検出されている。 [ 41 ]これらの類似体は、シルデナフィルなどの薬剤が受けたような厳格な試験を受けておらず、副作用プロファイルは不明である。[ 42 ]これらの薬剤を禁止する試みはいくつか行われているが、デザイナードラッグを標的とした法律がある管轄区域でさえ、処方薬の類似体ではなく、違法薬物の類似体を禁止するように法律が起草されているため、これまでのところ進展は遅い。しかし、少なくとも1つの裁判で製品が市場から撤去された。[ 43 ]
米国食品医薬品局（FDA）は、実際にはシルデナフィルの類似体しか含まない、ユーリコマ・ロンギフォリアであると称する多数の製品を禁止した。 [ 44 ] [ 45 ] [ 46 ]このような偽ハーブの販売者は、通常、製品名を変更するだけで対応している。
シルデナフィルおよび／またはその主要な活性代謝物であるN-デスメチルシルデナフィルは、治療目的で薬剤を投与されている患者の薬物動態状態を評価するため、中毒の可能性のある患者の診断を確認するため、または致死的な過剰摂取の場合の法医学的調査を支援するために、血漿、血清、または全血中で定量されることがある。[ 47 ]
シルデナフィルは、陰茎海綿体内のcGMP特異的ホスホジエステラーゼ5型（PDE5）による環状グアノシン一リン酸（cGMP）の分解からcGMPを保護します。陰茎海綿体内の酸化窒素（NO）はグアニル酸シクラーゼ受容体に結合し、cGMPレベルを上昇させ、らせん動脈の内膜クッションの平滑筋弛緩（血管拡張）を引き起こします。この平滑筋弛緩により血管拡張が起こり、陰茎の海綿体組織への血流が増加し、勃起が起こります。[ 49 ]ロバート・F・ファーチゴット、フェリド・ムラド、ルイ・イグナロは、平滑筋血管拡張における酸化窒素の代謝経路に関する独立した研究により、1998年にノーベル生理学・医学賞を受賞しました。
平滑筋弛緩の分子メカニズムには、 cGMP依存性プロテインキナーゼ（PKGとも呼ばれる）という酵素が関与している。このキナーゼはcGMPによって活性化され、平滑筋細胞内のミオシン軽鎖ホスファターゼ、RhoA、IP3受容体、ホスホリパーゼCなどの複数の標的をリン酸化する。[ 50 ]全体として、これにより細胞内カルシウムが減少し、カルシウムの影響に対するタンパク質の感受性が低下し、平滑筋の弛緩が起こる。[ 50 ]
シルデナフィルは、陰茎海綿体内のcGMP分解に関与するcGMP特異的ホスホジエステラーゼ5型（PDE5）の強力かつ選択的な阻害剤です。シルデナフィルの分子構造はcGMPの構造と類似しており、陰茎海綿体内のPDE5の競合的結合剤として作用し、cGMPの増加と性的刺激に対する陰茎の反応の増加をもたらします。[ 49 ] [ 51 ]性的刺激がない場合、つまりNO/cGMPシステムが活性化されない場合、シルデナフィルは勃起を引き起こしません。同じメカニズムで作用する他の薬剤には、タダラフィル（シアリス）とバルデナフィル（レビトラ）があります。
シルデナフィルは、肝臓でチトクロムP450酵素、主にCYP450 3A4（主要経路）およびCYP2C9（副経路）肝アイソザイムによる肝代謝によって分解されます。これらの酵素による代謝の主要産物はN-脱メチル化シルデナフィルであり、これはさらに代謝されます。この代謝物もPDE受容体に対する親和性があり、その親和性はシルデナフィルの約40%です。したがって、この代謝物はシルデナフィルの作用の約20%を担っています。シルデナフィルは代謝物として主に糞便中に排泄され（経口投与量の約80%）、尿中には少量排泄されます（経口投与量の約13%）。高脂肪食と一緒に服用すると吸収が低下します。血漿中濃度が最大に達するまでの時間は約1時間増加し、最大濃度自体は約3分の1減少する。[ 52 ]
シルデナフィルの合成のための準備手順は次のとおりです。[ 54 ]
シルデナフィル（化合物UK-92,480）は、イギリスのケント州サンドイッチにあるファイザーの研究施設で働くサイモン・キャンベル[ 55 ]率いる製薬化学者グループによって合成されました。当初は高血圧と狭心症（虚血性心疾患の症状）への使用が研究されていました[ 56 ] 。最初の臨床試験はスウォンジーのモリストン病院で行われました[ 57 ]。イアン・オスターローの指揮下で行われた第I相臨床試験では、この薬は狭心症にはほとんど効果がないものの、著しい陰茎勃起を誘発する可能性があることが示唆されました[ 58 ] [ 59 ] 。そのためファイザーは、狭心症ではなく勃起不全の治療薬として販売することを決定しました。この決定は、ドラッグリポジショニングのよく引用される例となりました。[ 60 ] [ 61 ]この薬は1996年に特許を取得し、1998年3月27日にFDAによって勃起不全治療薬として承認され、米国で勃起不全治療薬として承認された最初の経口薬となり、同年後半に米国で販売が開始された。[ 62 ]すぐに大成功を収め、バイアグラの年間売上高は2008年に19億3400万米ドルでピークに達した。[ 63 ]
米国では、シルデナフィルは医師の処方箋がなければ入手できないにもかかわらず、テレビで消費者に直接宣伝されていました（有名なのは、元米国上院議員のボブ・ドール氏とサッカー選手のペレ氏が宣伝していたことです）。インターネット上の多くのサイトでは、「オンライン相談」、多くの場合簡単なウェブアンケートの後にバイアグラを販売しています。[ 64 ] [ 65 ]
バイアグラやその他性機能障害治療薬（性機能改善薬と呼ばれる）は、こうした製品のための新しいタイプの専門的なマーケティングを普及させた。[ 66 ]バイアグラや同様の処方薬は、メディアでのイメージによって宣伝され、文化的なアイコンにまでなった。当時、これは比較的新しい現象であり、米国とニュージーランドでのみ許可されていたが、男性のセクシュアリティに関する規範に大きく貢献したと考えられている。[ 67 ]ある著者は、バイアグラの効果は陰茎の血管に限られているにもかかわらず、広告ではカップルが抱き合ったり、微笑んだり、踊ったりするイメージが日常的に使用されており、著者は製薬会社がそのような広告の使用において欺瞞的であると主張している。[ 68 ]
2000年には、バイアグラの売上は処方箋による勃起不全治療薬の世界市場の92%を占めていました。[ 69 ] 2007年までに、シアリスやレビトラの参入、偽造品やクローンの出現、PDE5阻害剤を服用している人の視力喪失の報告など、いくつかの要因により、バイアグラの世界シェアは約50%にまで急落しました。[ 70 ] [71] [ 72 ] 2008年、FDAは、バイアグラの広告ゲームであるViva Cruiserが薬のリスク情報を開示しなかったため、ファイザー社にForbesへの掲載を取り下げるよう強制しました。[ 73 ] [ 74 ]
2007年2月、英国の薬局チェーンであるBootsが、イングランドのマンチェスターの店舗でバイアグラの店頭販売を試みると発表された。30歳から65歳までの男性は、薬剤師との相談後、4錠まで購入できる。[ 75 ] 2017年、医薬品・医療製品規制庁（MHRA）は、これを全国に拡大する法律を制定し、[ 76 ] 2018年初頭から、シルデナフィルの特定のブランド製剤であるバイアグラ・コネクト（50mg ）を英国全土で処方箋なしで店頭販売することを許可した。販売は薬剤師との相談を条件としているが、試験販売のその他の制限は撤廃され、18歳以上の顧客は無制限に錠剤を購入できるようになった。[ 77 ]
2013年5月、バイアグラを製造するファイザー社は、AP通信に対し、自社ウェブサイトで直接販売を開始すると発表した。[ 78 ]
ファイザーのバイアグラの特許は、米国以外では2012年に失効しました。米国では失効する予定でしたが、ファイザーはマイランとテバのそれぞれと訴訟を和解し、両社は2017年12月に米国でジェネリック医薬品を発売できることに同意しました。 [ 79 ] [ 80 ] 2017年12月、ファイザーはバイアグラのジェネリック版を発売しました。[ 81 ] [ 82 ]
2018年現在米国食品医薬品局は、 15社の医薬品メーカーに米国でジェネリックシルデナフィルを販売することを承認した。これらの企業のうち7社はインドに拠点を置いている。[ 83 ] [ 84 ]
ファイザー社の勃起不全治療薬バイアグラ（シルデナフィル）の特許は2020年4月に失効した。[ 85 ]
2026年、Lockout Supplements社のBoner Bearsというチョコレートシロップが、未公開成分としてシルデナフィルが含まれているとしてFDAによってリコールされた。[ 86 ] [ 87 ]
偽造バイアグラは一般的に安価であるにもかかわらず、[ 88 ]青色のプリンターインク、アンフェタミン、メトロニダゾール、ホウ酸、殺鼠剤など、有害物質やバイアグラの作用に影響を与える物質が含まれている可能性がある。[ 89 ]
バイアグラは世界で最も偽造されている医薬品の1つです。[ 90 ] [ 91 ] 2012年のファイザー社の調査によると、バイアグラを販売していると主張するサイトの約80%が偽造品を販売していました。[ 89 ]
2023年10月の発表によると、勃起不全治療薬はインターポールによって押収された薬物の中で最も多く、押収された薬物の22%を占めている[ 92 ] [ 93 ]。国際的なネットワークが活動している可能性がある[ 94 ] [ 95 ] 。
1992年、ファイザーは、シルデナフィルという物質と、心血管疾患の治療におけるその使用に関する特許を出願しました。[ 96 ]これは、レバチオとして販売されることになります。特許は1993年に公開され、2012年に失効しました。レバチオ（勃起不全ではなく肺動脈性肺高血圧症に適応）の特許は、2012年後半に失効しました。この低用量シルデナフィルのジェネリック版は、2013年初頭から、グリーンストーン、マイラン、ワトソンなど、多くのメーカーから米国で入手可能です。[ 97 ]医療従事者は、勃起不全に対してジェネリックシルデナフィルを処方することができます。[ 98 ]しばらくの間、ジェネリックはブランドバイアグラと同じ用量では入手できなかったため、EDの治療に通常必要な用量を使用するには、患者は複数の錠剤を服用する必要がありました。[ 98 ]
1994年、ファイザーは勃起不全の治療にシルデナフィルを使用することに関する特許を出願した。[ 99 ]これはバイアグラとして販売される予定だった。この特許は2002年に公開され、2019年に失効した。テバは後者の特許の無効化を求めて訴訟を起こしたが、2011年8月の連邦地方裁判所の訴訟でファイザーが勝訴した。[ 100 ]ファイザーとの合意により、テバは2017年12月にジェネリック医薬品の提供を開始した。[ 98 ]
米国では、ファイザー社はシルデナフィルの特許を2件取得している。1件は心血管疾患の治療薬（レバチオとして販売）に関するもので、もう1件は勃起不全の治療薬（バイアグラとして販売）に関するものである。どちらのブランド名でも、有効成分は同じである。[ 98 ]
シルデナフィルは、米国では肺動脈性肺高血圧症[ 98 ]および勃起不全の治療薬としてジェネリック医薬品として入手可能であり、特許は2020年4月に失効した[ 85 ]。
米国では、ファイザーからアップジョンがスピンオフした後、レバチオとバイアグラはビアトリスによって販売されている。 [ 101 ] [ 102 ] [ 103 ] [ 104 ]
ファイザー社のシルデナフィルクエン酸塩の特許は2010年にブラジルで失効した。[ 105 ]
カナダでは、ファイザーのレバチオ（肺高血圧症の治療に使用されるシルデナフィル）の特許2,324,324は、ラティオファーム社の申請により、2010年6月に連邦裁判所によって無効と判断された。[ 106 ] [ 107 ]
2012年11月8日、カナダ最高裁判所は、ファイザー社のバイアグラに関する特許2,163,446号は、同社が出願時に十分な情報開示を行わなかったため、当初から無効であるとの判決を下した。この判決（Teva Canada Ltd. v. Pfizer Canada Inc.）は、特許法第27条(3)(b)項を指摘し、開示には「当該技術または科学に精通する者が」それを作成できるように十分な情報を含める必要があると規定している。さらに、「政策上および健全な法令解釈の観点から、特許権者がこのように制度を『悪用』することは許されない。これが、私の見解では、この控訴における重要な問題である」と付け加えた。[ 108 ]
テバ・カナダは、カナダ最高裁判所が判決を下した日に、バイアグラのジェネリック版であるノボ・シルデナフィルを発売した。[ 109 ] [ 110 ] [ 111 ]競争力を維持するため、ファイザーはカナダでのバイアグラの価格を引き下げた。[ 112 ]しかし、2012年11月9日、ファイザーは、裁判所が誤って特許を無効にしたことで管轄権を超えたという理由で、カナダ最高裁判所に控訴の再審理を求める申し立てを行った。 [ 113 ] [ 114 ]最終的に、2013年4月22日、カナダ最高裁判所はファイザーの特許を完全に無効とした。[ 115 ]
シルデナフィルクエン酸塩製剤の製造・販売は中国で一般的であり、同国ではファイザー社の特許権が広く執行されていない。
エジプトは2002年にバイアグラの販売を承認したが、その後すぐに、ファイザーの価格を支払えない貧困層の利益を理由に、国内企業によるジェネリック版の製造を許可した。[ 116 ]
2013 年 6 月、ファイザーのシルデナフィルクエン酸塩の特許は、オーストリア、デンマーク、フランス、ドイツ、アイルランド、イタリア、オランダ、スペイン、スウェーデン、英国、スイスを含む欧州連合の一部の加盟国で失効した。[ 117 ] [ 118 ] [ 119 ]ファイザーが保有する、勃起不全の治療薬としてのPDE5 阻害剤の使用に関する英国特許(下記参照) は、自明性のため 2000 年に無効とされ、この決定は 2002 年に控訴審で支持された。[ 120 ] [ 121 ]
ファイザー社の特許権が適用されないインドでは、「ジェネリックバイアグラ」として知られるシルデナフィルクエン酸塩製剤の製造・販売が一般的である。主なブランド名には、カマグラ（アジャンタ・ファーマ）、シラグラ（シプラ）、エデグラ（サン・ファーマシューティカル）、ペネグラ（ザイダス・カディラ）、マンリー（クーパー・ファーマ）、ゼネグラ（アルケム・ラボラトリーズ）などがある。
シルデナフィルは2014年にニュージーランドで再分類され、薬局で処方箋なしで購入できるようになった。これによりインターネットでの販売が減少し、必要に応じて男性が医師の診察を受けることができるため、より安全になったと考えられている。[ 122 ]
1999年、韓国はファイザー社にシルデナフィルに関する2つの特許を付与した。最初の文書は2012年まで同物質の独占的な製造と販売を保証するものであり、2番目の文書はファイザー社に2014年までシルデナフィルによる勃起不全の治療の独占的使用権を与えた。 [ 123 ] 2011年、韓美薬品とCJ第一製糖は独占使用特許に対して訴訟を起こした。韓国の裁判所は2012年6月にファイザー社に不利な判決を下し、ジェネリック処方シルデナフィルの国内生産を妨げないことを認めた。[ 124 ]
2012年、バイアグラは韓国で最も売れている勃起不全治療薬の地位を失いました。この変化は主に「ジェネリック医薬品の導入」によるものとされています。ジェネリックのシルデナフィルは5月に一般に販売開始されました。韓美薬品のパルパルの売上高は220億ウォンに達し、その年のバイアグラの市場シェアの約86%を占めました。[ 125 ] 2017年までに、50種類以上のジェネリックシルデナフィル錠が販売されるようになりました。その年、バイアグラの売上はパルパルの38%にまで落ち込みました。[ 126 ]
2016年のイングランドにおけるシルデナフィルの処方箋数は2,958,199件で、2006年の1,042,431件と比較して増加した。[ 127 ]
2018年、ファイザー社が販売するシルデナフィルの特定製剤であるバイアグラ・コネクトが、英国で処方箋なしで購入できるようになった。[ 77 ] [ 128 ] [ 129 ] [ 130 ]
-5 阻害剤は、二次性 [レイノー現象] に対して有意ではあるが中程度の有効性を示すようです。
ホスホジエステラーゼ阻害剤（シルデナフィルなど）も[レイノー現象]の症状と潰瘍の治癒を改善する可能性があります
当院の臨床医は、患者に新薬や治療法の治験に参加する機会を定期的に提供しています。スウォンジーのモリストン病院は、世界で初めてバイアグラの治験を行った病院です。
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