血栓症

血栓症
左総大腿静脈の血栓を示す超音波画像。
専門	血液学

血栓性素因（凝固亢進症または血栓形成促進状態と呼ばれることもある）は、血栓症（血管内の血栓）のリスクを高める血液凝固異常である。 ^{[1] [2]}このような異常は、他の原因によって引き起こされていない血栓症（脚の深部静脈血栓症など）のエピソードを持つ人の50％で確認できる。 ^[3]人口のかなりの割合に検出可能な血栓性異常があるが、そのほとんどは追加のリスク要因が存在する場合にのみ血栓症を発症する。^[2]

ほとんどの血栓症には特異的な治療法はないが、血栓症の再発は長期にわたる予防的抗凝固療法の適応となる可能性がある。^[2]医学によって特定された最初の主要な血栓症の形態であるアンチトロンビン欠乏症は1965年に特定されたが、最も一般的な異常（第V因子ライデンを含む）は1990年代に記述された。^{[4] [5]}

血栓症に関連する最も一般的な症状は、深部静脈血栓症（DVT）と肺塞栓症（PE）であり、これらはまとめて静脈血栓塞栓症（VTE）と呼ばれます。DVTは通常、脚に発生し、手足の痛み、腫れ、赤みが特徴です。静脈の弁が損傷するため、長期的な腫れや重さにつながる可能性があります。 ^[6]血栓が剥がれて肺の動脈に移動（塞栓）することもあります。血栓の大きさと場所によっては、突然の息切れ、胸痛、動悸を引き起こし、虚脱、ショック、心停止を併発することもあります。^{[2] [7]}

静脈血栓症は、より珍しい場所でも発生する可能性があります。脳の静脈、肝臓（門脈血栓症と肝静脈血栓症）、腸間膜静脈、腎臓（腎静脈血栓症）、腕の静脈などです。^{[2]血栓形成傾向が動脈血栓症（}心臓発作や脳卒中の根本的な原因）のリスクも高めるかどうかは、あまり確立されていません。^{[2] [8] [9]しかし、最近のデータでは、遺伝性血栓形成傾向のいくつかの形態が、動脈}虚血性脳卒中のリスク増加と関連していることが示唆されています。^[10]

血栓症は反復流産と関連していることが報告されており^[11]、子宮内発育遅延、死産、重度の妊娠中毒症、胎盤早期剥離などの妊娠のさまざまな合併症を引き起こす可能性もあります^[2]。

プロテインC欠乏症は、新生児の重度の血液凝固障害である電撃性紫斑病を引き起こす可能性があり、組織の死と皮膚や他の臓器への出血の両方につながります。この症状は成人でも報告されています。プロテインCとプロテインSの欠乏は、ワルファリンまたは関連薬による抗凝固治療の開始時に皮膚壊死のリスクが増加することにも関連しています。 ^{[2] [12]}

血栓症は先天性の場合と後天性の場合があります。先天性血栓症は、血栓症を発症する傾向を高める先天的な状態（通常は遺伝性で、その場合は「遺伝性血栓症」と呼ばれる）を指します。一方、後天性血栓症は、人生の後半に発症する状態を指します。

先天性血栓症の最も一般的なタイプは、凝固因子の過剰活性の結果として生じるものであり、したがって「機能獲得型」の変異と見なされます。^[13]これらは通常のヘテロ接合状態では比較的軽度であるため、「タイプ II」の欠陥に分類されます。^{[14] [15]}最も一般的なものは、第 V 因子ライデン（ F5遺伝子の位置 1691 の変異）とプロトロンビン G20210A （プロトロンビンの変異（遺伝子の3' 非翻訳領域の位置 20210 ））です。 ^{[1] [16]}複合ヘテロ接合体およびホモ接合体はまれですが、血栓症の重大なリスクがあります。^[13]

先天性血栓症のまれな形態は、典型的には天然抗凝固因子の欠乏によって引き起こされる。これらは「タイプ I」に分類され、血栓症を引き起こす傾向がより重篤である。^[14]主なものは、アンチトロンビン III欠乏症、プロテイン C 欠乏症、プロテイン S 欠乏症である。^{[1] [16]}より軽度のまれな先天性血栓症は、第 XIII 因子変異^[16]と家族性フィブリノゲン異常症（異常なフィブリノゲン）である。^[16]先天性の線溶障害（血栓を破壊するシステム）が血栓症リスクの主な原因であるかどうかは不明である。 ^[14]たとえば、先天性プラスミノーゲン欠乏症は主に眼症状を引き起こし、時には他の臓器に問題を引き起こすが、血栓症との関連はより不確かである。^[17]

血液型は血栓症のリスクをかなり決定します。O型以外の血液型の人は相対リスクが2～4倍になります。O型血液型は、クリアランスの増加によりフォン・ヴィレブランド因子と血栓症リスクに関連する第VIII因子のレベルが低下します。^[5]

後天性疾患の多くは血栓症のリスクを高めます。代表的な例としては抗リン脂質抗体症候群^{[1] [16]}があり、これは細胞膜の成分、特にループス抗凝固抗体（全身性エリテマトーデスの患者に最初に発見されましたが、この病気のない人にもしばしば検出されます）、抗カルジオリピン抗体、抗β2_糖タンパク質1抗体に対する抗体によって引き起こされるため、自己免疫疾患とみなされています。抗リン脂質抗体症候群は、動脈血栓症だけでなく静脈血栓症を引き起こす場合もあります。また、流産との関連性が高く、他の多くの症状（皮膚の網状皮斑や片頭痛など）を引き起こすこともあります。^[18]

ヘパリン誘発性血小板減少症（HIT）は、抗凝固薬ヘパリン（またはその誘導体）に対する免疫系の反応が原因です。 ^[1] 血小板数の減少に関連することからその名前が付けられていますが、HITは静脈血栓症および動脈血栓症のリスクと強く関連しています。^[19]発作 性夜間血色素尿症（PNH）は、補体系から血液細胞を保護する役割を果たすPIGA遺伝子の後天的変化に起因するまれな疾患です。PNHは静脈血栓症のリスクを高めますが、溶血性貧血（赤血球の破壊に起因する貧血）とも関連しています。 ^[20] HITとPNHはどちらも特別な治療が必要です。^{[19] [20]}

血液の流れが遅い血液疾患は、血栓症のリスクを高める可能性があります。たとえば、鎌状赤血球症（ヘモグロビンの変異が原因）は、血流障害によって引き起こされる軽度の血栓形成促進状態と見なされています。^[1] 同様に、骨髄が過剰な血球を生成する骨髄増殖性疾患は、特に真性多血症（赤血球過剰）や本態性血小板増多症（血小板過剰）で血栓症を起こしやすくなります。また、これらの疾患が特定された場合は、通常、特別な治療が必要です。^[21]

がんは、特に転移性（体の他の部位に広がる）の場合、血栓症の危険因子として認識されています。^{[2] [16]}がん細胞による凝固系の活性化や凝血促進物質の分泌など、いくつかのメカニズムが提案されています。さらに、特定のがん治療（化学療法での中心静脈カテーテルの使用など）は、血栓症のリスクをさらに高める可能性があります。^[22]

ネフローゼ症候群は、腎臓疾患により血流中のタンパク質が尿中に放出される疾患で、血栓症を起こしやすい。^[1]特に重症の場合（血中アルブミン濃度が25 g/L未満の場合）や膜性腎症が原因である場合にはその傾向が強い。^[23] 炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎やクローン病）は、特に活動性疾患の場合、血栓症を起こしやすい。さまざまなメカニズムが提唱されている。^{[2] [24]}

妊娠は血栓症のリスクを2～7倍に高めます。^[25]これはおそらく、出産後の出血を防ぐ妊娠中の生理的な凝固亢進によるものです。^[26]この凝固亢進は、妊娠中に起こるエストラジオールとプロゲステロンの高レベルに関連している可能性があります。 ^[27]

エストロゲンは、複合ホルモン避妊薬や更年期ホルモン療法（プロゲストーゲンとの併用）で使用される場合、静脈血栓症のリスクが2～6倍増加するとされている。リスクは、使用されるホルモンの種類、エストロゲンの投与量、その他の血栓形成リスク因子の存在に依存する。^[28]プロテインSの欠乏や組織因子経路阻害剤など、さまざまなメカニズムが原因と言われている。^[29]

肥満は長い間、静脈血栓症の危険因子とみなされてきた。多くの研究で、特に経口避妊薬の使用と組み合わせた場合や手術後の期間では、肥満はリスクを2倍以上に高めると報告されている。肥満者ではさまざまな凝固異常が報告されている。線溶阻害因子であるプラスミノーゲン活性化因子阻害因子1は、肥満者のほうが高いレベルで存在する。肥満者の血中微小小胞（損傷した細胞の断片）には組織因子が含まれることが多く、血小板凝集が亢進する可能性があり、フォン・ヴィレブランド因子、フィブリノーゲン、第VII因子、第VIII因子などの凝固タンパク質のレベルも高い。肥満は、血栓症の初期エピソード後の再発リスクも高める。^[30]

静脈血栓症に関連するとされる多くの病状は、遺伝性の可能性があり、また後天性の可能性もあります。^[16]これらには、第VIII因子、第IX因子、第XI因子、フィブリノーゲンおよび トロンビン活性化線溶阻害因子のレベルの上昇、および組織因子経路阻害因子のレベルの低下が含まれます。第V因子の変異に起因しない活性化プロテインC抵抗性は、おそらく他の要因によって引き起こされ、血栓症の危険因子であり続けます。^[16]

血中ホモシステイン濃度と血栓症の間には関連があるが^[16]、すべての研究で一貫して報告されているわけではない。^{[5]ホモシステイン濃度は}MTHFR遺伝子とCBS遺伝子の変異によって決まるが、食事に依存する葉酸、ビタミンB ₆、ビタミンB ₁₂のレベルによっても決まる。 ^[14]

血栓症は多因子の問題です。血栓症を発症する原因は複数あることが多いからです。これらの危険因子には、血管壁の異常、血流の異常（固定など）、血液の粘稠度の異常など、さまざまな組み合わせが含まれます。血栓症は血液の粘稠度の異常によって引き起こされ、血液の粘稠度は「凝固カスケード」に関与する凝固因子やその他の循環血液タンパク質のレベルによって決まります。^[16]

正常な凝固は、損傷した組織から組織因子が放出されることによって開始されます。組織因子は、循環している第 VIIa 因子に結合します。この組み合わせにより、第 X 因子が第 Xa 因子に、第 IX 因子が第 IXa 因子に活性化されます。第 Xa 因子 (第 V 因子の存在下)は、プロトロンビンをトロンビンに活性化します。トロンビンは、凝固プロセスにおける中心的な酵素です。フィブリノーゲンからフィブリンを生成し、フィブリン凝固を促進する他の多くの酵素や補因子 (第 XIII 因子、第 XI 因子、第 V 因子、第 VIII 因子、TAFI) を活性化します。^[14]このプロセスはTFPI（第VIIa因子/組織因子によって触媒される最初のステップを不活性化する）、アンチトロンビン（トロンビン、第IXa因子、第Xa因子、および第XIa因子を不活性化する）、プロテインC（プロテインSの存在下で第Va因子および第VIIIa因子を阻害する）、およびプロテインZ（第Xa因子を阻害する）によって阻害される。^[14]

血栓性疾患では、「凝固促進」と「抗凝固」の活性のバランスが崩れます。不均衡の程度によって、血栓症を発症する可能性が決まります。抗トロンビンが正常レベルの 70～80% に減少するなど、タンパク質のわずかな乱れでも、血栓症のリスクが高まります。これは、凝固因子のレベルが著しく低下した場合にのみ発症する血友病とは対照的です。 ^[14]

血栓症への影響に加えて、高凝固状態は、心筋梗塞やその他の心血管疾患の根底にある動脈疾患であるアテローム性動脈硬化症の発症を加速させる可能性がある。 ^{[31] [32]}

血栓形成症の検査には、全血球計算（血液塗抹標本の検査を含む）、プロトロンビン時間、部分トロンボプラスチン時間、血栓力学検査、トロンビン時間およびレプチラーゼ時間、ループス抗凝固因子、抗カルジオリピン抗体、抗β2糖タンパク質1抗体、活性化プロテインC抵抗性、フィブリノーゲン検査、第V因子ライデンおよびプロトロンビン変異、および基礎ホモシステイン値が含まれます。^[2]臨床判断および初期評価で検出された異常に応じて、検査の範囲が広くなったり狭くなったりすることがあります。^[2]

遺伝性の場合、患者は少なくとも 2 つの異常な検査結果と家族歴を持っている必要があります。

誘発されない血栓症のエピソードがあるすべての人に血栓素因の検査を行うべきかどうかについては、さまざまな見解があります。血栓素因の形態を持つ人でも、必ずしもさらなる血栓症のリスクがあるわけではありませんが、以前に血栓症を経験したことのある人では、検出可能な血栓素因の異常がない人でも、血栓症の再発が起こる可能性が高くなります。^{[8] [12] [33]}再発性血栓塞栓症、または通常とは異なる部位の血栓症（例：バッド・キアリ症候群の肝静脈）は、一般的に受け入れられているスクリーニングの適応です。血栓症の強い個人または家族歴を持つ人では、費用対効果が高い可能性があります。^[34] 対照的に、血栓素因と他のリスク要因の組み合わせは予防的治療の適応となる可能性があり、そのため、これらの検査の厳格な基準を満たさない人でも血栓素因検査が行われることがあります。^[33]血栓症の誘因が明らかな患者では、凝固異常の検査は通常行われません。例えば、血栓症が最近の整形外科手術後の固定によるものである場合、固定と手術によって「誘発された」とみなされ、検査によって臨床的に重要な結果が得られる可能性は低くなります。^{[12] [33]}

患者が長期の不動状態、手術、外傷などの一時的な主要リスク要因を経験しているときに静脈血栓塞栓症が発生した場合、検査の結果によって患者の適応となる治療法が変わらないため、血栓性素因の検査は適切ではない。^{[35] [36]} 2013年、米国血液学会は、 「賢明な選択」キャンペーンの勧告の一環として、血栓性素因スクリーニングの過剰使用に対して警告した。検査で偽陽性の結果が出ると、不適切に血栓性素因があると分類され、臨床上必要がないのに抗凝固剤で治療されることになる。^[35] 2016年の研究では、ある大学医療センターで1年間に100万ドル以上が不適切な血栓性素因検査に無駄に費やされたと推定されている。^[37]

英国では、専門家ガイドラインで血栓性素因検査の具体的な適応が示されている。適切なカウンセリングの後にのみ検査を行うことが推奨されており、そのため、検査は通常、血栓症の診断時ではなく、後になってから行われる。^[12]網膜静脈血栓症などの特定の状況では、血栓性素因は主要な危険因子とは見なされていないため、検査はまったく推奨されない。脳静脈血栓症や門脈血栓症など、一般に過凝固に関連するその他のまれな病状では、血栓性素因スクリーニングが役立つかどうかを確実に述べるのに十分なデータがなく、したがって、これらの病状における血栓性素因スクリーニングの決定は、エビデンスに基づくものとは見なされていない。^[12]費用対効果（支出に対する質調整生存年数）を基準とすると、血栓症の検査がしばしば高額な費用を正当化するかどうかは、検査が特定の状況に限定されない限り、一般的には不明である。 [ ^{38 ] [39]}

2021年に、米国胸部医師会は静脈血栓塞栓症ガイドラインの中で、検査に関する推奨事項を1つ示しました。^[40]彼らは、抗凝固療法を継続するか中止するかを決定する際に、Dダイマー陽性を考慮することを推奨しました。Dダイマーが陽性であることは、進行中の血栓傾向が完全に解消されていないことを示唆している可能性があります。

2023年、米国血液学会は血栓性素因検査に関する新しいガイドラインを発行した。^[41]以前のガイドラインからの1つの変更点は、非外科的主要一過性リスク因子を有する患者に関するもので、検査が適切である可能性がある。一方、手術によって引き起こされた静脈血栓塞栓症（VTE）後の血栓性素因検査は、再発リスクが低いため推奨されない。一部の専門家は、誘発されていないVTEには無期限（生涯）の抗凝固療法が必要であるため、血栓性素因検査を実施しても管理に影響はないと主張している。ガイドラインの推奨事項のほぼすべては、「非常に低い確実性」の証拠に基づいていた。^[41]

反復流産は、血栓形成能スクリーニング、特に抗リン脂質抗体（抗カルジオリピンIgGおよびIgM、ループス抗凝固因子）、第V因子ライデンおよびプロトロンビン変異、活性化プロテインC抵抗性、およびトロンボエラストグラフィーと呼ばれる検査による凝固の全般的な評価の適応となる。^[11]

経口避妊薬の使用を計画している女性は、血栓性イベントの絶対リスクが低いため、血栓症の定期的なスクリーニングの恩恵を受けません。^[41]女性または近親者が血栓症にかかったことがある場合は、血栓症を発症するリスクが高まります。この特定のグループをスクリーニングすることは有益かもしれませんが、^[29]陰性の場合でも残留リスクを示している可能性があります。^[12]そのため、専門家のガイドラインでは、スクリーニングに頼るのではなく、代替の避妊方法を使用することを推奨しています。^[12]

動脈血栓症患者における血栓形成能スクリーニングは、一般的には有益ではないと考えられており、推奨されていません^[12]。ただし、非常に若い患者（特に喫煙やエストロゲン含有ホルモン避妊薬の使用によって誘発された場合）や、冠動脈バイパスなどの血行再建術がグラフトの急速な閉塞のために失敗した患者は例外です^{[9] 。}

いくつかの血栓形成能検査は抗凝固剤の存在によって影響を受ける可能性がある。したがって、ほとんどの血栓形成能検査は、患者が抗凝固療法の初期治療コースを完了した後に行うべきである。^[41]活性炭を使用して直接経口抗凝固剤を除去する取り組み^[42]は、この点で役立つ可能性がある。

因子 V ライデンやプロトロンビン G20210Aなどの分子検査は、患者の生理学的状態の影響を受けません。

血栓症には特別な治療法はないが、基礎疾患（ネフローゼ症候群など）が原因の場合は基礎疾患の治療が必要となる。誘発性のない血栓症および/または再発性血栓症の患者、または高リスク型の血栓症の患者にとって最も重要な決定は、さらなる発作のリスクを減らすためにワルファリンなどの抗凝固薬を長期的に使用するかどうかである。^[3]このリスクは、治療によって重大な出血が起こるリスクと比較検討する必要がある。報告されている重篤な出血のリスクは年間3％を超えており、重篤な出血を起こした患者の11％がその結果死亡する可能性がある。^[3]

上述の血栓性素因の形態とは別に、血栓症の再発リスクは、元の血栓症の範囲と重症度、誘発因子（固定や妊娠など）の有無、過去の血栓性イベントの回数、男性、下大静脈フィルターの存在、癌の存在、血栓後症候群の症状、肥満などの要因によって決まります。^[3]これらの要因は、検出可能な血栓性素因の有無よりも、決定において重要になる傾向があります。^{[12] [43]}

抗リン脂質症候群の患者は、最初の誘発性のない血栓症の発症後に長期の抗凝固療法が提案されることがあります。リスクは、検出された抗体のサブタイプ、抗体価（抗体の量）、複数の抗体が検出されるかどうか、繰り返し検出されたか、それとも1回だけ検出されたかによって決まります。^[18]

妊娠を考えている、または妊娠している血栓症の女性は、通常、妊娠中、特に最初の13週間は胎児に異常が生じる可能性があるため、ワルファリンの代替薬が必要になります。低分子量ヘパリン（エノキサパリンなど）が代替薬として一般的に使用されます。^[44]ワルファリンとLMWHは授乳中に安全に使用できます。^[44]

血栓症による反復性流産を経験した女性の場合、低分子量ヘパリンが流産のリスクを軽減すると示唆する研究もある。すべての研究結果を総合的に分析すると、統計的に有意な効果は示されなかった。^[45]

血栓性素因が検出されない人の場合、60歳までに血栓症を発症する累積リスクは約12%です。アンチトロンビン欠乏症の人の約60%は、60歳までに少なくとも1回は血栓症を経験しています。プロテインC欠乏症の人の約50%、プロテインS欠乏症の人の約3分の1も同様です。対照的に、活性化プロテインC抵抗性（通常は第V因子ライデンに起因する）の人は、血栓症の絶対リスクがわずかに高く、15%が60歳までに少なくとも1回の血栓性イベントを経験しています。^[14]一般に、静脈血栓症のエピソードを繰り返し経験する可能性は女性よりも男性の方が高いです。^[5]

第V因子ライデンを持つ人は血栓症のリスクが比較的低いですが、不動状態などの追加のリスク因子が存在すると血栓症を発症する可能性があります。プロトロンビン変異（G20210A）を持つ人のほとんどは血栓症を発症しません。^[14]

主要な（「タイプ 1」）血栓症はまれです。抗トロンビン欠乏症は一般人口の 0.2% に見られ、静脈血栓症の人の 0.5～7.5% に見られます。プロテイン C 欠乏症も人口の 0.2% に見られ、血栓症の人の 2.5～6% に見られます。人口におけるプロテイン S 欠乏症の正確な有病率は不明ですが、血栓症の人の 1.3～5% に見られます。^[14]

軽度（「タイプ 2」）の血栓性素因は、はるかに一般的です。第 V 因子ライデンは、北欧系の人口の 5% に存在しますが、アジア系またはアフリカ系の人々でははるかにまれです。血栓症の人のうち、10% が第 V 因子ライデンを持っています。血栓性素因検査のために紹介された人のうち、30～50% が欠陥を持っています。プロトロンビン変異は、一般人口で 1～4%、血栓症の人の 5～10%、血栓性素因検査のために紹介された人の 15% の割合で発生します。第 V 因子ライデンと同様に、この異常はアフリカ人やアジア人にはまれです。^[14]

抗リン脂質症候群の正確な有病率はよくわかっていません。さまざまな研究でこの疾患の定義が異なっているからです。抗リン脂質抗体は、血栓形成能検査を受けた人の24%で検出されます。^[18]

ドイツの医師ルドルフ・ヴィルヒョウは、 1856年に血液の粘稠度の異常を血栓症発症の要因として分類しました。これらの異常の正確な性質は、1965年にノルウェーの血液学者オラフ・エーゲバーグによって血栓形成症の最初の形態であるアンチトロンビン欠乏症が認識されるまでは不明でした。 ^{[46] 1981年には}スクリプス研究所と米国疾病予防管理センターの研究者によってプロテインC欠乏症が報告されました。^{[47] 1984年には} オクラホマ大学の研究者によってプロテインS欠乏症が報告されました。^{[4] [5] [48]}

抗リン脂質抗体症候群は、全身性エリテマトーデスや血栓症の患者に特異的な抗体が存在するという様々な報告を受けて、1980年代に完全に記述されました。^{[18] [49]}この症候群は、英国のリウマチ専門医グラハム・RV・ヒューズに起因するとされることが多く、そのためヒューズ症候群と呼ばれることがよくあります。 ^[50]

より一般的な遺伝性血栓症は、1990年代に説明されました。それ以前に多くの研究で、血栓症患者の多くが活性化プロテインCに抵抗性を示すことが示されていました。1994年にオランダのライデンのグループが、最も一般的な根本的な欠陥、つまり活性化プロテインCの作用に抵抗性となる第V因子の変異を特定しました。この欠陥は、遺伝的異常が発見された場所にちなんで名付けられることから、第V因子ライデンと呼ばれました。 ^[51] 2年後、同じグループが、プロトロンビンレベルの上昇と血栓症リスクの軽度の増加を引き起こすプロトロンビン遺伝子の一般的な変異を説明しました。^{[4] [5] [52]}

将来的には、遺伝子コード全体を研究し、遺伝子の小さな変化を探すことで、家族性血栓症の根底にある他の遺伝子異常が発見されるのではないかと考えられている。^{[4] [5]}

• 「血栓症」。Patient UK。