本態性血小板血症

血液学において、本態性血小板血症（ET）^{[ 3 ]}は、骨髄の巨核球による血小板（血栓細胞）の過剰産生を特徴とするまれな慢性血液癌（骨髄増殖性腫瘍）である。^{[ 4 ]}まれではあるが、急性骨髄性白血病や骨髄線維症に進行することがある。^{[ 4 ]}これは、骨髄が白血球、赤血球、または血小板を過剰に産生する血液癌の1つである。^{[ 4 ]}

本態性血小板血症のほとんどの患者は、診断時に無症状であり、通常はルーチンの全血球計算（CBC）で血小板レベルの上昇が認められた後に診断されます。^{[ 5 ]}最も一般的な症状は、出血（血小板機能不全による）、血栓（深部静脈血栓症や肺塞栓症など）、疲労、頭痛、吐き気、嘔吐、腹痛、視覚障害、めまい、失神、四肢のしびれです。最も一般的な徴候は、白血球数の増加、赤血球数の減少、脾臓の腫大です。^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]}

ETでは、巨核球は成長因​​子に対してより感受性が高い。^{[ 8 ]}異常な巨核球由来の血小板が活性化され、血小板数の増加と相まって、血栓形成の可能性が高まる。^{[ 9 ]}血小板数が100万を超えると出血の可能性が高まるのは、血小板の増加によるフォン・ヴィルブランド因子（vWF）の隔離が原因で、血小板接着に十分なvWFが残らないためである。^{[ 9 ]} JAK2キナーゼ（V617F）の変異は症例の40～50%に存在し、存在する場合は診断となる。^{[ 4 ] [ 9 ]} JAK2はヤヌスキナーゼファミリーの一員である。^{[ 4 ] [ 9 ]}

2013年に2つのグループが、JAK2陰性/ MPL陰性の本態性血小板血症および原発性骨髄線維症患者の大多数でカルレティキュリン変異を検出し、CALR変異は骨髄増殖性腫瘍で2番目に多い変異となった。すべての変異（挿入または欠失）は最後のエクソンに影響を与え、結果として生じるタンパク質のリーディングフレームシフトを引き起こし、新しい末端ペプチドを生成し、小胞体KDEL保持シグナルの喪失を引き起こす。^{[ 10 ] [ 11 ]}

本態性血小板血症（ET）を引き起こす既知の遺伝子変異は3つあります。最も一般的な遺伝子変異はJAK2変異です。ET患者の約50%がこの変異を持っています。JAK2遺伝子は、細胞の成長を促進するタンパク質にシグナルを送ります。このタンパク質は、JAK/STAT経路と呼ばれるシグナル伝達経路の一部です。JAK2タンパク質は、骨髄に存在する造血幹細胞からの血液細胞の産生を制御し、最終的に血小板、赤血球、または白血球になります。特にETでは、JAK2変異は遺伝ではなく後天的に獲得されます。最も一般的なJAK2変異はV617Fで、617位のバリンアミノ酸がフェニルアラニンアミノ酸に置換されるため、V617Fという名前が付けられています。この変異によりJAK2タンパク質が常に活性化され、異常な血液細胞（ETでは血小板または巨核球）の過剰産生につながります。また、エクソン12にも別のJAK2変異が見つかっているが、こちらははるかに稀である。

CALRと呼ばれる別の変異を持つ人も少数ながら存在します。CALRはカルレティキュリンの略です。CALRは小胞体（ER）に存在するタンパク質です。その役割はカルシウム恒常性を維持し、タンパク質の折り畳みを制御することです。CALRはアミノ酸ドメイン、プロリンリッチPドメイン、カルボキシルドメインの3つの部分から構成されています。これらの部分はすべてCALRの機能を促進します。CALR変異は、エクソン9のアミノ酸の挿入または欠失によって引き起こされ、リーディングシフトが生じ、その結果、新しいC末端が形成されます。CALR変異には、タイプ1とタイプ2の2つの一般的なタイプがあります。タイプ1変異は52bpの欠失であり、タイプ2変異は5bpの挿入です。タイプ1変異では、CALRのC末端の負電荷を持つアミノ酸が完全に除去され、タイプ2変異では、およそ半分が除去されます。 CALRに関わる他の変異も存在するが、これら2つが最も一般的である。^{[ 12 ]}

最後に、ET患者で最もまれな変異はMPL変異です。MPL遺伝子は、細胞の増殖と分裂を促進するトロンボポエチン受容体タンパク質を作る役割を担っています。この受容体タンパク質は血小板の産生に不可欠です。MPL変異にはさまざまな種類がありますが、最も典型的なのはアミノ酸の変化を引き起こす点変異です。MPL変異は、リガンドが存在しないにもかかわらずトロンボポエチン受容体を活性化します。これにより、細胞の持続的な増殖が引き起こされます。^{[ 13 ]}

本態性血小板血症の以下の改訂診断基準が2005年に提案されました。^{[ 14 ]}診断には、A基準とB3～B6の両方、またはA1基準とB1～B6の両方が存在することが必要です。^{[ 15 ]}基準は以下のとおりです。^{[ 15 ]}

• A1.血小板数が少なくとも2ヶ月間400×10³ ^{/ μL以上であること。}
• A2. 後天性V617F JAK2変異が存在する
• B1. 反応性血小板増加症の原因なし
  • 正常な炎症指標
• B2. 鉄欠乏の兆候なし
  • 骨髄中の染色可能な鉄または正常な赤血球の平均赤血球容積
• B3.真性多血症の兆候なし
  • ヘマトクリット値が正常範囲の中間値未満、または正常な鉄貯蔵量が存在する場合の正常な赤血球量
• B4.慢性骨髄性白血病の兆候なし
  • しかし、フィラデルフィア染色体は症例の最大10%に存在する可能性があります。フィラデルフィア染色体を持つ患者は、急性白血病、特に急性リンパ性白血病を発症する可能性があります。
• B5.骨髄線維症の兆候なし
  • コラーゲン線維症なし、かつ細網線維症はグレード2以下（0～4のスケールを使用）
• B6.骨髄異形成症候群の兆候なし
  • 著明な異形成なし
  • 骨髄異形成を示唆する細胞遺伝学的異常は認められない

本態性血小板血症は、血栓症や出血性イベントによって中断される長い無症状期間を伴う、ゆっくりと進行する疾患として説明されることがあります。^{[ 16 ]}しかし、十分に文書化された治療法により血小板数を減少および制御することができ、これによりこれらの血栓症や出血性イベントのリスクが軽減されます。適切に管理されたET患者の寿命は、ETのない同年齢の人の予想される範囲内に十分に収まります。^{[ 16 ]} ETは、急性骨髄性白血病に進行する可能性が最も低い骨髄増殖性腫瘍です。^{[ 20 ]}

ETの発生率は年間10万人あたり0.6～2.5人で、発症年齢の中央値は65～70歳で、男性よりも女性に多く見られます。^{[ 2 ]}小児における発生率は年間10万人あたり0.09人です。^{[ 2 ]}

ヒドロキシカルバミドと​​アナグレリドは妊娠中および授乳中は禁忌です。^{[ 21 ]}本態性血小板血症は流産のリスクを3倍に増加させる可能性があります。^{[ 2 ]}妊娠期間中は​​、母体と胎児を綿密にモニタリングすることが推奨されます。^{[ 21 ]}低用量の低分子量ヘパリン（例：エノキサパリン）が使用される場合があります。^{[ 21 ]}生命を脅かす合併症の場合、血小板を血液から除去し、残りを患者に戻す血小板アフェレーシスを使用して血小板数を迅速に減少させることができます。^{[ 21 ]}

漫画「パジャマ・ダイアリーズ」の主人公であるジル・カプランは、本態性血小板血症と診断された。^{[ 22 ]}