神経内分泌腫瘍

世界保健機関（WHO）の分類体系では、神経内分泌腫瘍は解剖学的起源よりも腫瘍のグレードを重視した3つの主要なカテゴリーに分類されています。^{[ 5 ] [ 6 ]}

• 分化度の高い神経内分泌腫瘍は、さらに良性腫瘍と挙動が不明確な腫瘍に細分化される。
• 低悪性度挙動を示す、分化度の高い（低悪性度）神経内分泌癌
• 分化度の低い（高悪性度）神経内分泌癌、すなわち大細胞神経内分泌癌と小細胞神経内分泌癌。

さらに、WHOの分類では、神経内分泌癌と上皮癌の両方の特徴を持つ混合腫瘍、例えばまれな消化管腫瘍である杯細胞癌なども認識している。^{[ 7 ]}

特定の腫瘍をこれらのカテゴリーのいずれかに分類するには、明確に定義された組織学的特徴、すなわち、大きさ、リンパ管浸潤、有糸分裂数、Ki-67標識指数、隣接臓器への浸潤、転移の有無、およびホルモン産生の有無に依存します。^{[ 5 ] [ 6 ]}

2022年のWHO分類では、 ほとんどのNET、特に消化管または膵胆管のNET、ならびに上気道消化管および唾液腺のNETに対して、3段階の分類システムが推奨されています。この分類システムは、有糸分裂率とKi-67指数によって評価される増殖に基づいており、NETをグレード1（G1、低悪性度）、グレード2（G2、中悪性度）、グレード3（G3、高悪性度）に分類します。腫瘍壊死は、予後不良の可能性のある因子として認識されていますが、消化管または膵胆管のNETの分類には含まれていません。しかし、腫瘍壊死の有無は、上気道消化管、肺、胸腺など、他の多くの部位のNETの分類の構成要素となっています。^{[ 8 ]}

神経内分泌癌は分化度の低い高悪性度の神経内分泌腫瘍であり、腫瘍グレードの指定は冗長である。^{[ 8 ]}肺および胸腺の神経内分泌腫瘍は、典型的なカルチノイド、非典型的なカルチノイド、小細胞神経内分泌癌、大細胞神経内分泌癌など、同様の方法で分類される。^{[ 8 ]}

さらに、2022年のWHO分類では、有糸分裂数、Ki-67指数、腫瘍壊死の有無に基づいて、髄様甲状腺癌の2段階のグレード分類システムが導入されています。ここで、消化管、気道消化管、肺由来の腫瘍とは異なるカットオフ値が適用されることに留意してください。^{[ 8 ]}

従来、神経内分泌腫瘍は発生部位によって分類されてきた。NETは体のさまざまな部位に発生する可能性があり、最も多いのは腸、膵臓、または肺である。NETを生じさせる可能性のあるさまざまな種類の細胞は内分泌腺に存在し、また体全体に広く分布しており、最も一般的なのはクルチツキー細胞または同様の腸クロム親和性様細胞であり、これらは消化管系および肺系に比較的多く存在する。^{[ 9 ]}

NETには、消化管および膵島細胞の特定の腫瘍^{[ 1 ]}、胸腺および肺の特定の腫瘍、甲状腺の傍濾胞細胞の髄様癌^{[ 1 ]}が含まれます。下垂体、副甲状腺、および副腎髄質の類似した細胞特性を持つ腫瘍は、含まれる場合もあれば^{[ 10 ]除外される場合もあります[ 1 ]}。

神経内分泌腫瘍という広いカテゴリーの中には、さまざまな腫瘍タイプがあり、^{[ 11 ]}これらの組織のほとんどにおける腫瘍や癌のごく一部を占めるにすぎません。

• 下垂体：下垂体前葉の神経内分泌腫瘍
• 甲状腺：神経内分泌性甲状腺腫瘍、特に髄様癌
• 副甲状腺腫瘍
• 胸腺および縦隔カルチノイド腫瘍^{[ 12 ] [ 13 ]}
• 肺神経内分泌腫瘍^{[ 14 ] [ 15 ]}
  • 気管支^{[ 13 ]}
  • 肺カルチノイド腫瘍：典型カルチノイド（TC；低悪性度）；非典型カルチノイド（AC；中悪性度）
  • 小細胞肺がん（SCLC）
  • 肺の大細胞神経内分泌癌（LCNEC）^{[ 16 ]}
• 肺外小細胞癌（ESCCまたはEPSCC）
• 消化管膵神経内分泌腫瘍（GEP-NET）^{[ 17 ] [ 18 ]}
  • 前腸GEP-NET（前腸腫瘍は概念的には胃や十二指腸近位部のNETだけでなく、膵臓、さらには胸腺、肺、気管支のNETも含む）
    • 膵臓内分泌腫瘍（前腸GEP-NETとは別に考慮した場合）^{[ 19 ]}
  • 中腸GEP-NET（十二指腸第2部の遠位半分から横行結腸の近位3分の2まで）
    • 付録、^{[ 20 ]}には、分化度の高いNET（良性）；分化度の高いNET（悪性度不明）；分化度の高い神経内分泌癌（悪性度低）；混合外分泌神経内分泌癌（杯細胞癌、腺カルチノイドおよび粘液腺カルチノイドとも呼ばれる）が含まれる。
  • 後腸GEP-NET ^{[ 21 ] [ 22 ]}
• 肝臓^{[ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]}および胆嚢^{[ 26 ]}
• 副腎腫瘍、特に副腎髄質腫瘍
• 褐色細胞腫
• 末梢神経系の腫瘍、例えば：
  • シュワン細胞腫
  • 傍神経節腫
  • 神経芽細胞腫
• 乳房^{[ 27 ]}
• 泌尿生殖器系
  • 尿路カルチノイド腫瘍および神経内分泌癌^{[ 28 ] [ 29 ]}
  • 卵巣
  • 子宮頸部の神経内分泌腫瘍^{[ 30 ]}
  • 神経内分泌分化を伴う前立腺腫瘍^{[ 31 ] [ 32 ]}
  • 精巣
• 皮膚のメルケル細胞癌（線維柱癌）
• 遺伝性疾患: ^{[ 33 ]}
  • 多発性内分泌腫瘍症1型（MEN1）
  • 多発性内分泌腫瘍症2型（MEN2）
  • フォン・ヒッペル・リンドウ（VHL）病^{[ 33 ]}
  • 神経線維腫症1型^{[ 34 ] [ 35 ]}
  • 結節性硬化症^{[ 35 ] [ 36 ]}
  • カーニー複合施設^{[ 37 ] [ 38 ]}

神経内分泌病変は、細胞多形性ではなく細胞増殖のマーカーに基づいて組織学的にグレード分けされます。世界保健機関は現在、すべての消化管膵神経内分泌腫瘍に対して以下のグレード分けスキームを推奨しています。^{[ 39 ]}

有糸分裂数とKi-67の値が一致しない場合は、最も高いグレードを示す数値が採用される。

G1およびG2の神経内分泌腫瘍は、神経内分泌腫瘍（NET）と呼ばれ、以前はカルチノイド腫瘍と呼ばれていました。G3の腫瘍は、神経内分泌癌（NEC）と呼ばれます。

現在のG3カテゴリーを、予後をより正確に反映させるために、組織学的に分化度の高い腫瘍と分化度の低い腫瘍にさらに細分化することが提案されている。^{[ 40 ]}

現在、すべての神経内分泌腫瘍に適用される単一の病期分類システムは存在しない。分化度の高い病変は一般的に解剖学的部位に基づいて独自の病期分類システムを持つが、分化度の低い病変や混合病変はその部位の癌として病期分類される。例えば、胃神経内分泌癌や混合腺神経内分泌癌は胃の原発癌として病期分類される。^{[ 41 ]}

消化管膵臓神経内分泌腫瘍のグレード1およびグレード2のTNM病期分類は以下のとおりです。

概念的には、消化管膵神経内分泌腫瘍（GEP-NET）のカテゴリーには、消化管（GI）系から発生するものと膵臓から発生するものの2つの主要なタイプのNETがあります。実際には、「カルチノイド」という用語は両方に適用されることが多いですが、場合によっては（本稿のように）GI由来のNETに限定して適用されるか、あるいは、前述のように、臨床症状に関連する機能性ホルモンやポリペプチドを分泌する腫瘍に限定して適用されることもあります。

GEP-NET の 2 つの主要なカテゴリーに加えて、肺、胸腺、副甲状腺など、体のどこにでも発生するまれな形態の神経内分泌腫瘍があります。気管支カルチノイドは、気道閉塞、肺炎、胸膜炎、呼吸困難、咳、喀血を引き起こす可能性があり、また、脱力感、吐き気、体重減少、寝汗、神経痛、クッシング症候群と関連している場合もあります。無症状のものもあります。動物の神経内分泌腫瘍には、犬の肝臓の神経内分泌癌やタスマニアデビルのデビル顔面腫瘍病などがあります。^{[ 57 ] [ 58 ] [ 59 ]}

ほとんどの膵臓NETは散発性である。^{[ 55 ]}しかし、神経内分泌腫瘍は、以下のようないくつかの遺伝性家族性症候群で見られることがある。^{[ 33 ]}

• 多発性内分泌腫瘍症1型（MEN1）
• 多発性内分泌腫瘍症2型（MEN2）
• フォン・ヒッペル・リンドウ（VHL）病^{[ 33 ]}
• 神経線維腫症1型^{[ 34 ]}
• 結節性硬化症^{[ 35 ] [ 36 ]}
• カーニー複合施設^{[ 37 ] [ 38 ]}

これらの関連性を踏まえ、NETにおける推奨事項には、家族歴の評価、二次腫瘍の評価、および特定の状況下ではMEN1などの生殖細胞系列変異の検査が含まれる。 ^{[ 1 ]}

分泌ホルモンによる症状は、初期診断や腫瘍の経時的変化の評価のために、血液中の対応するホルモンまたは関連する尿産物の測定を促すことがある。腫瘍細胞の分泌活動は、特定のホルモンに対する組織の免疫反応性と異なる場合がある。^{[ 61 ]}

NETの多様な分泌活動を考慮すると、他にも多くの潜在的なマーカーが存在するが、臨床目的には通常、限られたパネルで十分である。^{[ 1 ]}分泌性腫瘍のホルモン以外で最も重要なマーカーは以下のとおりである。

• 転移性カルチノイド腫瘍の99%に存在するクロモグラニンA（CgA） ^{[ 62 ]}
• 尿中5-ヒドロキシインドール酢酸（5-HIAA）
• ニューロン特異的エノラーゼ（NSE、ガンマガンマ二量体）
• シナプトフィジン（P38）

新しいマーカーとしては、Hsp70のN末端切断型変異体がNETsに存在するが、正常な膵島には存在しないことが挙げられる。^{[ 63 ]}腸管の発達と分化に必須なホメオボックス遺伝子産物であるCDX2の高レベルが腸管NETsで見られる。クロモグラニンファミリーの一員である神経内分泌分泌タンパク質-55は、膵臓内分泌腫瘍では見られるが、腸管NETsでは見られない。^{[ 63 ]}

形態学的画像診断には、CT スキャン、MRI、超音波検査、内視鏡検査(内視鏡超音波検査を含む) が一般的に使用されます。多相 CT および MRI は、診断と治療評価の両方に通常使用されます。多相 CT は、ヨード系造影剤の静脈内注射の前後に、後期動脈相と門脈相の両方で実施する必要があります (三相検査)。MRI は一般的に、原発腫瘍の検出と転移の評価の両方において CT より優れていますが、CECT は大学などの学術機関でもより広く利用可能です。したがって、多相 CT がしばしば選択されるモダリティです。^{[ 6 ] [ 64 ]}

核医学画像診断（分子イメージングとも呼ばれる）の進歩により、神経内分泌腫瘍患者の診断と治療のパラダイムが改善されました。これは、病変部位を特定するだけでなく、その特徴を明らかにする能力があるためです。神経内分泌腫瘍はソマトスタチン受容体を発現しており、画像診断の独自の標的となります。オクトレオチドは、半減期が長いソマトスタチンの合成修飾体です。オクトレオスキャン（ソマトスタチン受容体シンチグラフィー（SRSまたはSSRS）とも呼ばれる）は、静脈内投与されたオクトレオチドを放射性物質（多くの場合、インジウム-111）に化学的に結合させて、オクトレオチドを強く取り込む腫瘍細胞を含む大きな病変を検出します。

ソマトスタチン受容体イメージングは​​、現在では高解像度、3次元、より迅速なイメージングを提供する陽電子放出断層撮影（PET）で実施できます。ガリウム-68受容体PET -CTは、オクトレオチドスキャンよりもはるかに正確です。^{[ 65 ]}そのため、NET腫瘍に対するオクトレオチドスキャンは、ガリウム-68 DOTATOCスキャンにますます置き換えられています。^{[ 66 ] [ 67 ]}

フッ素18フルオロデオキシグルコース（FDG）PETによる画像診断は、一部の神経内分泌腫瘍の画像診断に有用である可能性がある。^{[ 68 ]}このスキャンは、放射性糖を静脈注射することによって行われる。成長の速い腫瘍はより多くの糖を消費する。このスキャンを使用することで、腫瘍の悪性度を評価できる。しかし、神経内分泌腫瘍は成長が遅く、無害な場合が多く、FDG-PETではよく映らない。

ガリウム標識ソマトスタチンアナログと18F-FDG PETトレーサーを用いた機能画像診断により、神経内分泌腫瘍の病期分類と予後予測がより正確になる。^{[ 69 ]}

ソマトスタチン受容体とFDG PETイメージングの組み合わせにより、それぞれソマトスタチン受容体細胞表面（SSTR）発現と解糖代謝を定量化できます。^{[ 68 ]}全身研究としてこれを実行できることは、単一部位から得られた組織病理学に依存することの限界を浮き彫りにしています。これにより、個々の患者にとって最も適切な治療法をより適切に選択できるようになります。^{[ 70 ]}

手術は、完全に切除可能な神経内分泌腫瘍に対する標準的な治療法である。^{[ 4 ]}腫瘍が進行し転移して根治手術が不可能な場合でも、手術は症状の緩和や寿命の延長に役立つことが多い。^{[ 76 ]}

ソマトスタチンアナログによる長期治療が検討される場合は、胆嚢摘出術が推奨される。^{[ 89 ]： 46}

遺伝子改変された腫瘍溶解性アデノウイルス^{[ 105 ]}を用いた遺伝子治療の一種であるAdVinceは、クラウドファンディングキャンペーンiCancer ^{[ 106 ]}の支援を受けて、2016年にNETに対する第1相臨床試験で使用された^{[ 107 ]。}

神経内分泌腫瘍におけるより個別化された治療に向けたさらなる取り組みは、^薬剤スクリーニングプラットフォームと、元の腫瘍の関連する側面を模倣する患者由来のex vivo細胞培養を組み合わせることによって行われている^{[ 108} ] 。^{[ 109 ] [ 110 ]}