メルケル細胞癌

メルケル細胞癌
メルケル細胞癌の顕微鏡写真。H&E 染色。
専門	腫瘍学

メルケル細胞癌（MCC ）は、人口100万人あたり約3人に発生する、まれで悪性の皮膚癌です。 ^[1]皮膚APUDoma、皮膚の原発性 神経内分泌癌、皮膚の原発性小細胞癌、皮膚の線維柱帯癌としても知られています。 ^[2] MCCの発症に関与する要因には、メルケル細胞ポリオーマウイルス（MCPyVまたはMCV）、免疫力の低下、紫外線への曝露などがあります。^[3]メルケル細胞癌は通常、頭部、首、四肢、肛門周囲、まぶたに発生します。^[4] 60歳以上の人、白人、男性に多く見られます。^[5] MCCは小児ではそれほど一般的ではありません。^{[1] [4]}

メルケル細胞癌（MCC）は通常、硬い結節（直径2cm以下）または腫瘤（直径2cm超）として現れます。これらの肌色、赤色、または青色の腫瘍は、通常、直径0.5cm（1/4インチ未満）から5cm（2インチ）以上までの大きさで、急速に拡大する場合があります。腫瘍は痛みを伴わず、圧痛または痒みを伴う場合があり、丘疹またはプラークなどの他のMCC症状も報告されています。^[6] MCCは体のほぼどこにでも発生する可能性がありますが、最も一般的には、頭、首、四肢などの日光にさらされる部位に見られます。^{[7] MCCの5つの主要な特性は、2008年にAEIOU（無症候性/圧痛なし、急速に拡大、免疫抑制、50歳以上、色白の人の紫外線曝露部位）}という頭字語でまとめられました。^[8] MCCの90％はこれらの特徴のうち3つ以上を有しています。^[9] MCCは、基底細胞癌、扁平上皮癌、悪性黒色腫、リンパ腫、小細胞癌などの他の組織学的タイプの癌、または良性嚢胞と間違われることがあります。^[10] メルケル細胞癌は小児で報告されていますが、小児の症例は非常にまれです。^[11]

メルケル細胞癌は局所的に浸潤する傾向があり、皮下脂肪、筋膜、筋肉に浸潤し、自然経過の早い段階で転移し、最も頻繁に転移するのは局所リンパ節です。MCCは血管を通じて多くの臓器、特に肝臓、肺、脳、骨に積極的に広がります。^[12]

MCCは当初、MCCとメルケル細胞の組織学的および生理学的類似性からメルケル細胞にちなんで名付けられましたが、MCCの細胞前駆細胞は激しい論争の的となってきました。メルケル細胞は、表皮で圧力受容体として機能する高度に特殊化した細胞です。メルケル細胞自体の起源は議論されており、神経堤細胞または表皮前駆細胞に由来すると提唱されています。^[14] MCCは組織学的外観がメルケル細胞に類似しており（下記「診断」を参照）、表皮マーカーのサイトケラチン20や神経内分泌マーカーのシナプトフィジンおよびクロモグラニンAなど、メルケル細胞と多くの免疫組織化学マーカーを共有しています。さらに、メルケル細胞に特異的なイオンチャネルPiezo2および転写因子Atoh1もMCCによって発現されています。^[3]しかし、メルケル細胞は癌化の可能性が低い有糸分裂後の細胞です。^[14]さらに、MCCの約80％で腫瘍形成を促進すると考えられているメルケル細胞ポリオーマウイルス感染を促進することも示されていません。^[15]

代わりに、MCC はメルケル細胞前駆細胞から発生し、その時点でメルケル細胞と同様の特徴を獲得するのではないかという説が提唱されている。そのような前駆細胞の一つがヒト線維芽細胞である。線維芽細胞前駆細胞の証拠として、MCC の主な発生部位であると考えられている真皮に線維芽細胞前駆細胞が存在することが挙げられる。さらに、 in vitro実験では、線維芽細胞はメルケル細胞ポリオーマウイルス(MCV) 感染を促進するだけでなく、ウイルスタンパク質の発現によって MCC 表現型を誘発できることが実証されている。^{[15] [16]}

しかし、扁平上皮癌などの上皮性腫瘍を含む混合腫瘍に頻繁に見られることから、MCCは上皮前駆細胞に由来する可能性が高いと主張する人もいます。上皮細胞は通常真皮には存在しませんが、毛包には発がん性があることが示されている上皮細胞が含まれており、そのためMCC前駆細胞が存在する可能性があると提案されています。^{[3] [17]}

最後に、MCCとB細胞リンパ腫癌の間に高い相関関係があることに加え、MCCにB細胞表面マーカーが存在することから、MCCはB細胞と前駆細胞を共有している可能性も示唆されている。^{[3] [18]}しかし、MCV+ MCCとMCV- MCCの生理機能と予後の違い（下記参照）から、これら2つのMCCサブタイプは実際には異なる前駆細胞に由来する可能性があると示唆する人もいる。^[19]

MCCの病態生理には、MCV、紫外線（UV）曝露、免疫機能の低下など、いくつかの要因が関与している。^[20]

MCVは小さな二本鎖DNAウイルスで、MCCの大部分の発症に寄与していると考えられています。^[21] MCC腫瘍の約80％はMCVに感染しており、ウイルスはモノクローナルパターンで宿主ゲノムに組み込まれています。^[21]しかし、MCV感染者の大多数はMCCを発症しません。MCVは遍在するウイルスであり、感染は一般的に小児期に発生しますが、個人の生涯を通じて無症状のままです。^[16]

MCC は、1980 年代に HIV 患者で非常に高い割合で発生していることが観察されたときに、初めて MCV と関連していると考えられました。^[22]それ以来、研究により、MCV ゲノムが MCC 腫瘍細胞のゲノムに組み込まれることが実証されています。MCV の病原性を理解する上で中心となるのは、感染細胞で発現する、大腫瘍抗原(LT) と小腫瘍抗原(sT) として知られる 2 つのウイルスタンパク質です。^[23]通常、MCV に感染した患者は、LT タンパク質に対する抗体レベルが低いことが示されていますが、これはおそらく、その C 末端にある核局在ドメインが細胞内への拡散を制限するためです。しかし、ウイルスゲノムが宿主ゲノムに組み込まれると、このドメインに近い LT タンパク質が切断される可能性があります。これは、2 つの発癌目的を果たします。1 つ目は、感染細胞の溶解につながるウイルスの複製が成功することを防ぐことです。2 つ目は、LT タンパク質を細胞質に再分配し、細胞質シグナル伝達と相互作用できるようにすることです。^{[24] LTタンパク質のN末端LXCXEモチーフは、既知の癌遺伝子}Rbと相互作用することが示されており、他の癌を引き起こすウイルスでも保存されています。^{[24]研究によると、LTはc-MycやサイクリンEなどの細胞増殖シグナルを保存し、} p53腫瘍抑制因子のDNA損傷を引き起こす可能性も示唆されています。^{[15] [16]}

一方、sTは翻訳開始因子4EBP1の過剰リン酸化と、細胞増殖シグナルの分解を担うユビキチンリガーゼ複合体の阻害を通じて細胞増殖を誘導することが示されています。sTにはLT安定化ドメイン（LSD）と呼ばれる領域も含まれており、これがLTタンパク質の発癌機能を増強します。LTとは異なり、MCCサンプルはsTのみを発現していることが特定されており、線維芽細胞におけるsT発現はMCC表現型の発達を引き起こすことが示されています。^{[15] [16]}

MCC 腫瘍の約 20% は MCV 陰性です。^[7] MCV 誘発性 MCC とは対照的に、これらの腫瘍は、UV 損傷に特徴的な変異シグネチャーを伴う、はるかに高い変異負荷を持つ傾向があります。^[15] MCV 陰性 MCC で頻繁に変異する遺伝子には、p53 や Rb などがあります。^[23] MCC と UV 曝露との関連は、さまざまな疫学的研究によって実証されており、UV 曝露量が多い地域の色白の人々や UV 光線療法を受けている人々で MCC の発生率が高いことを示しています。^{[6] MCC が日光曝露領域に典型的に分布し、他の}皮膚がんと共存していることも、UV 曝露が MCC 発症の要因であることを示しています。これが直接的な変異の影響によるのか、免疫ダウンレギュレーションによるのか、あるいはこの 2 つの組み合わせによるのかは不明です。^{[6] [10]}

MCCの発生率は、悪性腫瘍、 HIV感染、臓器移植患者などの免疫機能に欠陥がある状態で増加します。 ^[6]逆に、免疫応答が活発な患者は予後が改善することが示されています。^[25]これは、体がMVCの感染または再活性化から身を守ることができないためであると考えられています。^[26] MCCの発症における免疫機能の重要性を示す大量のデータは、以下で説明する免疫療法の開発に活用されてきました。

MCCの診断は、さらなる調査の対象となる疑わしい部位を特定するための皮膚とリンパ節の臨床検査から始まります。 ^{[28]確定診断には、}生検組織の検査を行い、その組織病理学的特徴を特定する必要があります。^{[6] [28]}理想的な生検標本は、パンチ生検または真皮全層と皮下脂肪を含む皮膚の全層切開生検です。光学顕微鏡検査では、MCCは神経内分泌の特徴（「塩とコショウ」のクロマチン、乏しい細胞質、活発な有糸分裂活動）を伴う基底細胞腫瘍巣を示します。^{[6] [28]光学}顕微鏡による標準的な検査に加えて、 MCCを小細胞肺癌の皮膚転移、悪性黒色腫の小細胞変異体、さまざまな皮膚白血病/リンパ系腫瘍、ユーイング肉腫などの形態的に類似した他の腫瘍と区別するために、免疫組織化学（IHC）も一般的に必要です。シナプトフィジンやクロモグラニンAなどの神経内分泌分子マーカーはMCCと他の神経内分泌腫瘍の特徴であり、 PAX5やサイトケラチン20などの他のマーカーはMCCをこれらの腫瘍と区別できます。^{[3] [7]}縦断的画像診断も転移性小細胞肺癌の診断を除外するのに役立つ場合があります。MCCと診断されたら、予後とその後の治療オプションを決定するステージングプロセスの一環として、センチネルリンパ節生検と画像診断が推奨されます。^{[6] [28]画像検査には}陽電子放出断層撮影やCTスキャンが含まれる。 ^[29]

日光への曝露はメルケル細胞癌（MCC）の原因の一つと考えられています。世界保健機関、米国皮膚科学会、皮膚癌財団は、過度の紫外線曝露と皮膚癌を予防するために以下の対策を推奨しています：^{[30] [31] [32]}

• 紫外線が最も強い午前10時から午後4時までの日光への露出を制限する
• 紫外線が最も強いときに日陰を探す
• つばの広い帽子、サングラス、きつく編まれたゆったりとした服など、日焼け防止効果のある服を着る
• 日焼け止めの使用
• 日焼けベッドや人工紫外線を避ける

メルケル細胞癌は、通常、手術と放射線療法で治療されますが、進行した病気の場合は免疫療法が使用されます。罹患患者が免疫抑制剤で治療されている場合、その量は可能な限り減らされます。^[29]

外科的切除は、可能であれば、通常、他の治療の前に行われます。使用される手術の種類は、個人によって異なりますが、単純な広範囲切除の場合もあれば、モーズ手術のようなより専門的な技術の場合もあります。ステージングプロセスの一部であるセンチネルリンパ節生検も、同時に行われることがよくあります。^[29]

放射線療法はメルケル細胞癌（MCC）の主な治療です。オーストラリアで行われた現在までに行われた最大規模の研究では、放射線療法のみでも、前処置または術前補助手術とそれに続く放射線療法と同等の結果が得られることが実証されています。^{[33] [34]}手術の役割は主に歴史的なものであり、生検に限定されています。2つの治療戦略を直接比較した試験は行われておらず、このような試験がない場合、外科医はMCCを根絶するために放射線療法を勧める前に切除生検を行うのが最も一般的です。MCCは放射線に非常に敏感です。^[35]放射線腫瘍学コミュニティで発表された研究の結論は、MCCは理想的には放射線療法のみで管理すべきであるというものです。^[34]

従来の化学療法は、その重大な副作用のため、MCCの末期の高度転移症例にのみ用いられてきました。一部の化学療法レジメンは一時的な効果があることが示されていますが、再発率や平均余命に対する長期的な影響は研究で確認されていません。^[15] 2015年現在、MCC治療のためのFDA承認の標準化学療法レジメンはありませんでした。^[25]最新の米国のガイドラインでは、転帰の改善を示唆する証拠が不足していることを理由に、補助化学療法は推奨されていません。代わりに、ケースバイケースで化学療法の必要性を考慮することが推奨されています。^[36]

免疫療法、すなわちPD1-PDL1チェックポイントシグナル伝達経路の阻害剤は、進行期MCCまたは化学療法抵抗性MCCに効果があることが示されている新しい抗癌剤です。^[37] PD -1経路は、 T細胞の活性化とT細胞の疲弊または自己免疫につながる過剰活性化のバランスを調節する役割を果たしています。^{[38]しかし、PD-1リガンド（} PDL1 ）の過剰発現は、免疫攻撃を回避する方法として腫瘍で観察されています。^[39]したがって、PD-1阻害は体の免疫反応を強化し、癌細胞を破壊対象とすることを可能にします。^[40]しかし、その副作用のため、国立総合癌ネットワークのガイドラインでは、早期段階のMCCではなく播種性MCCの患者にPD-1阻害剤を推奨しています。 ^[9]

MCC 治療に使用するために承認されている、または臨床試験中の PD1/PDL1 経路阻害剤には、以下のものがあります。

• 2017年3月、米国食品医薬品局は、転移性MCCの成人および12歳以上の小児の治療薬として、PDL1阻害剤であるアベルマブの迅速承認を与えた。 ^[41]
• 2018年12月、米国食品医薬品局は、再発性局所進行性または転移性メルケル細胞癌の全年齢（成人および小児）を対象に、ペムブロリズマブ（KEYTRUDA、メルク社）を迅速承認した^[42]
• ニボルマブ（商品名オプジーボ、ブリストル・マイヤーズスクイブ）は第III/IV相臨床試験中である^{[23] [43]}
• イピリムマブ（商品名ヤーボイ、ブリストル・マイヤーズスクイブ）は転移性MCCの成人患者を対象に第II相臨床試験が行われている。^{[44] [43]}

これまでの研究では、PD-1経路阻害剤で治療したMCCの臨床反応率は50～65％であることが示されています。免疫療法のさらなる研究分野としては、治療用ワクチンやHLA受容体のエピジェネティック修飾などが提案されています。^{[23] [24] [25] [37]}

米国癌合同委員会（AJCC）によると、MCCの自然経過は「多様で、診断時のステージに大きく依存する」とのことです。^{[45] MCCのステージは}TNMステージ分類システムに従って分類されます。TNMステージ分類システムは、原発腫瘍の大きさ（T）、局所リンパ節への転移の程度（N）、遠隔転移の有無（M）に応じて癌のステージを記述する表記システムです。^[45] T、N、Mステージの組み合わせにより、最終的な臨床ステージグループ（0、I、IIA、IIB、IIIA、IIIB、IV）が決まります。^[46]進行期（つまり、腫瘍の大きさの増加、腫瘍の周囲および/または遠隔組織への転移、リンパ節への転移）は、生存率の低下と関連しています。^[7]

国立がんデータベースには、1996年から2000年にかけて約3000人のMCC患者から収集された生存率が掲載されており、5年生存率は次のようになっています。^[47] ステージIA： 80％。 ステージIB：60％。 ステージIIA： 60％。 ステージ IIB ： 50％。 ステージIIC：50％。ステージIIIA： 45％。 ステージIIIB： 25％。 ステージIV： 20％。5年生存率は、局所性疾患の人では51％、リンパ節疾患の人では35％、遠隔部位への転移のある人では14％です。^[9]

腫瘍のステージとは関係なく、他のいくつかの特徴も予後に影響を及ぼす可能性がある。それらには、MCVウイルス状態、組織学的特徴、および免疫状態が含まれる。ウイルス状態では、MCV大腫瘍抗原（LT抗原）および網膜芽細胞腫タンパク質（RBタンパク質）の発現はより良好な予後と相関し、一方p63発現はより悪い予後と相関する。^{[48] [49]腫瘍内}CD8 ⁺ Tリンパ球浸潤などの組織学的特徴は良好な予後と関連している可能性があるが、リンパ血管浸潤パターンはより悪い予後と関連している可能性がある。^{[50] [51]}免疫抑制状態、特にT細胞免疫抑制（例：臓器移植、HIV感染、特定の悪性腫瘍）は、より悪い予後とより高い死亡率を予測する。^[52]免疫抑制は再発のリスクも高める。^[29]

メルケル細胞ポリオーマウイルス腫瘍タンパク質に対する血液中の抗体価は、診断時に検出可能な抗体を持つ人々の治療反応バイオマーカーとして使用することができます。[ 53 ] ^{[ 54]}

メルケル細胞癌は、60歳から80歳の白人に最も多く発生します。その発生率は、男性の方が女性の約2倍高くなっています。^[55]これはまれなタイプの皮膚癌で、2013年の米国での発症率は10万人あたりわずか0.7人です^{。[56] 2005年の時点で、}米国では毎年約2,500人の新しいMCC症例が診断されています。^{[ 56] これに対し、}悪性黒色腫の新規症例は約6万人、非黒色腫皮膚癌の新規症例は100万人を超えています。^[57]黒色腫と同様に、米国でのMCCの発生率は急速に増加しています。^[10]世界的に、MCCは日光への曝露が多い地域で最も一般的に見られます。オーストラリアはMCCの発生率が最も高い国である^[55]が、MCV陽性MCCの発生率は他の国よりも低い^{[58] 。}

2006年以降、他の原発性癌、特に多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病、悪性黒色腫の既往歴のある患者では、MCCの発症リスクが著しく高まることが分かっています。^[59] HIV感染などの免疫抑制や、臓器移植後または自己免疫疾患に対する免疫抑制療法も、MCCを発症する確率を高める可能性があります。^[20]

フリードリヒ・ジークムント・メルケル（1845–1919）は、1875年に皮膚の触覚細胞（Tastzellen ）を初めて記述したドイツの解剖学者および組織病理学者でした。 ^{[60] 1878年に}メルケル細胞という用語は、解剖学者ロバート・ボネ（1851–1921）によって造られました。

メルケル細胞癌は1972年にシリル・トーカーによって初めて報告されました。^[61]彼は「皮膚の線維柱帯癌」の症例を5件報告しました。

• アヴィグドール・アリカ– パリ在住の画家、美術史家^[要出典]
• デビッド・ブルドノイ– ボストンのトークラジオの司会者^[62]
• マリア・ブエノ- テニス選手^[63]
• ジミー・バフェット– アメリカの歌手、ソングライター、作家^[64]
• アル・コープランド– ニューオーリンズの起業家、パワーボートレーサー^[65]
• アル・デイビス–ナショナルフットボールリーグのオークランド・レイダースの代表オーナー^[66]
• エド・ダーウィンスキー–イリノイ州選出の米国下院議員、初代退役軍人省長官^[67]
• ジョン・フィッチ– レーシングドライバー、道路安全の先駆者^[68]
• レナード・ハーシャン– ショービジネスエージェント兼マネージャー^[69]
• カール・マンディ– アメリカ海兵隊第30代司令官^[70]
• ジェフリー・ペンウィル・パーソンズ– ピアニスト^[要出典]
• マックス・ペルーツ– ノーベル賞受賞化学者^[要出典]
• リンゼイ・トンプソン– オーストラリア、ビクトリア州の元首相^[要出典]
• ジョー・ザヴィヌル– ジャズフュージョンのキーボード奏者、作曲家^[71]

• ウィキメディア・コモンズのメルケル細胞癌に関連するメディア
• 国立がん研究所「メルケル細胞癌の治療」