5α-還元酵素2欠損症

5α-還元酵素2欠損症（5αR2D）は、 染色体2に位置し、5α-還元酵素2型（5αR2）をコードする遺伝子SRD5A2の機能を損なう突然変異によって引き起こされる常染色体劣性疾患です。5αR2は特定の組織で発現し、テストステロン（T）を5α-ジヒドロテストステロン（DHT）に変換する反応を触媒します。DHTは性分化の過程において重要な役割を果たします。

このまれな欠損症は、遺伝的に男性（46XY核型を持つ人）に非典型的な性分化を引き起こし、その症状は生殖器に最も顕著に現れる。5α還元酵素欠損症の多くの人は、出生時に外性器に基づいて女性と判定される。他のケースでは、罹患した乳児は、外性器に基づいて出生時に男性と判定されるが、多くの場合、陰茎が異常に小さい（小陰茎）ことと、尿道口が陰茎の下面にある（尿道下裂）ことが特徴である。さらに、罹患した乳児の中には、外性器が明らかに男性にも女性にも見えないため、出生時に女性または男性と判定される場合もある。

思春期には、男性ホルモンの分泌量が増加し、筋肉量の増加、声の低音化、陰毛の発育、急激な成長など、いくつかの二次性徴が現れます。陰茎が大きくなることもあります。5α還元酵素欠損症の人は、顔や体毛があまり生えません。

罹患者は、非定型的な性器（女性のような外見から男性のように十分に機能していない外見まで）、尿道下裂、孤立性小陰茎など、幅広い症状を示す。内部生殖器構造（精管、精嚢、精巣上体、射精管）は正常であるが、精巣は通常停留しており、前立腺低形成がよく見られる。SRD5A2 に同じ変異を持つ男性でも表現型が異なる場合があり、臨床症状に関与する追加因子の存在が示唆される。^{[ 3 ] [ 4 ]}遺伝的に女性である人（各細胞に 2 つの X 染色体を持つ）は、SRD5A2 遺伝子の両方のコピーに変異を遺伝する可能性があるが、性発達には影響がない。女性の性徴の発達には DHT は必要ないため、ステロイド 5-α リダクターゼ 2 活性の欠如は、これらの個人の身体的変化を引き起こさない。^{[ 1 ]}

罹患者では、思春期に声が低くなるなどの性器の男性化、筋肉量の発達がみられ、身長は低下しません。女性化乳房はまれで、部分アンドロゲン不応症候群や17β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素3欠損症などの他の原因による46,XY DSDとは対照的に骨密度は正常です。顔や体の毛は少なく、男性型脱毛症は発生しません。^{[ 3 ]}

5αR2D の影響を受ける個人の自然な妊娠は非常にまれである^{[ 3 ]} (ただし、観察された例もある^{[ 5 ]} )。これは、精子数の減少、精液粘度の上昇、場合によっては一次精母細胞の欠如などの精液異常によるものである。このことは、DHT が精母細胞の分化において重要な役割を果たしているという考えを裏付けている。^{[ 6 ]}症状の幅広いスペクトルは、影響を受ける個人間で精子数が大きく異なることと一致する。精巣機能は、不完全な下降と遺伝子変異自体によっても損なわれる可能性がある。^{[ 7 ]}

SRD5A1とSRD5A2と命名された、それぞれ5つのエクソンと4つのイントロンを持つ2つの異なる遺伝子は、2つの異なる5α-還元酵素をコードしている。ヒト5α-還元酵素-2遺伝子（SRD5A2）は、2番染色体の短腕のバンド23に位置し、5α-還元酵素タイプ2と呼ばれる254アミノ酸タンパク質をコードしている。5α-還元酵素-1遺伝子（SRD5A1）は、5番染色体の短腕のバンド15に位置し、5α-還元酵素タイプ1と呼ばれる259アミノ酸タンパク質をコードしている。これらのタンパク質のアミノ酸配列の相同性が高い（約60%）ことから、進化の過程で共通の前駆体遺伝子が存在した可能性が示唆される。しかし、5α-還元酵素タイプ1の役割は十分に解明されていない。^{[ 3 ]}

SRD5A2遺伝子の変異は、 5α-還元酵素2欠損症と呼ばれる46,XY性分化異常（46,XY DSD）を引き起こす可能性があります。これらの変異は、特定の民族的背景と高い近親交配率を持つ地域でより頻繁に観察されます。これらの変異は、不安定なアイソザイムから完全な酵素活性の喪失まで、さまざまな程度の酵素活性を持つタンパク質を生成します。5α-還元酵素2型タンパク質の254個のアミノ酸のうち、67種類の異なる残基を指定するコドンの変異が特定されており、いくつかのアミノ酸のコドンに複数の変異があります。^{[ 3 ]}

SRD5A2 の最初の既知の変異は、パプアニューギニアの部族の罹患者の分析から発見されたほぼ完全な欠失でした。 ^{[ 8 ]} SRD5A2 変異の大部分はミスセンス変異ですが、小さな欠失、スプライス接合部変異、および大きな欠失も観察されています。^{[ 9 ]}変異は、5αR2 の不安定化から完全な活性喪失まで、さまざまな活性効果をもたらします。^{[ 3 ]}

SRD5A2変異は常染色体劣性遺伝パターンで遺伝する。ホモ接合性の欠陥は複合ヘテロ接合性の欠陥よりも一般的である。最も一般的な変異の多くについては表現型と遺伝子型の相関関係は知られておらず、同じ5αR2変異を持つ罹患者でも表現型が異なることから、表現型を決定する他の相互作用する遺伝的要因が存在することが示唆される。^{[ 10 ]}

5α-還元酵素2型（5αR2）は、SRD5A2遺伝子によってコードされる酵素で、胎児期から成人期まで男性の体内の特定の組織で発現します。 ^{[ 3 ] [ 11 ] [ 12 ]}この酵素は、細胞内でテストステロン（T）を5α-ジヒドロテストステロン（DHT）に変換する反応を触媒します。DHTはアンドロゲン受容体（AR）に対する最も強力なリガンドです。 ^{[ 13 ]}結合すると、DHT-AR複合体は細胞質から核へ移行し、男性の性分化を含むプロセスに関与するアンドロゲン受容体制御遺伝子を活性化します。^{[ 14 ]}

診断は通常、出生から思春期までの間に行われます。女性のような外見の性器と思春期の男性化を伴う偽膣陰嚢尿道下裂は、5αR2Dに起因する古典的な症候群ですが、現代の診断法では出生直後に欠損症を診断し、幅広い症状を認識できます。^{[ 3 ]}

46,XY DSDの初期診断は、明らかな性器異常によって示されます。明らかな女性性器の場合、陰核肥大、陰唇後部癒合、鼠径部/陰唇腫瘤などの形態異常の特徴を客観的に臨床評価して46,XY DSDを診断します。明らかな男性性器の場合、触知不能な精巣、小陰茎、孤立性会陰部尿道下裂、または停留精巣を伴う軽度の尿道下裂が挙げられます。家族歴および出生前歴も評価に考慮されます。末梢白血球サンプルを用いた核型分析およびSRY遺伝子解析により、性染色体異常を除外します。 XY核型と正常なSRYが決定された場合、46,XY DSDの鑑別診断は、T/DHT比の内分泌学的測定^{[ 15 ]}（5αR2活性を示す）と精密な解剖学的画像診断によって行われます。これは、5αR2Dが他の46,XY DSDの原因（例えば、部分アンドロゲン不応症候群や17β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素3型欠損症）と区別するのが難しい場合があるためです。^{[ 7 ]}

血清DHT濃度の測定は、濃度が低く、DHTの交差反応性が高いため困難です。若い男性では血清T濃度がDHTの10倍高いため、DHT濃度を測定するには高いアッセイ特異性が必要です。T/DHT比の内分泌学的検査は、正常比レベルが年齢と5αR2活性障害の重症度によって異なるため、解釈が難しい場合があります。少なくとも思春期年齢の影響を受け、血清T濃度が正常な若い男性では、T/DHT比が上昇します（Tは正常、DHTは正常より低い）。思春期前の子供では、測定のために血清テストステロン濃度を上昇させるには、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（hCG）（またはテストステロンエナント酸エステル）による刺激が必要です（刺激とサンプル採取は数日間にわたって行われます）。新生児のテストステロンサージ^{[ 16 ]}と正常よりも高い5α還元酵素1型活性のため、男児新生児のT/DHT比の解釈は特に困難です。新生児の診断にはSRD5A2遺伝子解析が推奨されます。 ^{[ 17 ] [ 18 ]}一般的に、5αR2DはT/DHT比が18を超える場合に診断されますが、重症患者では30を超える比率が観察されています。^{[ 3 ]}また、ガスクロマトグラフィー質量分析法で測定した尿中の5α還元ステロイドと5β還元ステロイドの比率が低い場合も、5αR2Dを示唆する可能性があります。^{[ 19 ]}

超音波検査は診断のために内性器を評価する主要な手段であり、尿道や膣管などの構造を解明するために生殖器造影や排尿膀胱尿道造影が用いられる。 ^{[ 20 ] [ 21 ]} 5αR2Dの診断画像における骨盤MRIの使用は依然として議論の的となっている。 ^{[ 20 ]}

46,XY DSD において臨床的に最も困難で議論の多いトピックの 1 つは、「性別割り当て」または「養育性別」の実践です。^{[ 22 ]}これは特に 5αR2D で顕著であり、ほとんどの罹患者は出生時に生殖器が未発達ですが、思春期にさまざまな程度で男性化します。歴史的に、ほとんどの 5αR2D 患者は「女性として育てられてきました」が、^{[ 23 ]}後の報告では、男性化思春期を経験した患者の半数以上が男性の性同一性を採用し、歴史的な慣習に異議を唱えていることが示されています。^{[ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]}

性別割り当て/養育の目標は、患者の成人期における性同一性の一致の可能性を最大限に高めることである。性同一性に寄与する要因は複雑で報告が容易ではないが、寄与する要因には、性染色体、アンドロゲンへの曝露、心理社会的発達、文化的期待、家族力学、社会状況などが含まれる。^{[ 22 ]}

5αR2D 患者を女性として育てる場合、小児期の性腺摘出（思春期の男性化を防ぐため）や膣形成術などの外科的処置が必要となる。^{[ 7 ]}また、女性の二次性徴の発達と維持のためには、生涯にわたるホルモン治療も必要となる。^{[ 27 ]}男性として育てると、生涯にわたるホルモン治療を回避でき、生殖能力の可能性も残る。^{[ 22 ]} 精子形成と生殖能力に不可欠な精細管の損傷を防ぐため、停留精巣と尿道下裂に対処する必要がある。 ^{[ 28 ]}性別決定や外科的介入を行う前に、乳児期に診断を受けることを推奨するアプローチもある。^{[ 7 ]}

子どもの健康状態、親の希望、医療チームの勧告、および地域の法律が交錯するため、このようなケースでは意思決定が困難になります。このような介入を実施する際に伴う同意と欺瞞に関する必要性と倫理については、深刻な疑問が呈されています。^{[ 29 ]}

精子抽出と濃縮による子宮内人工授精^{[ 30 ]} 、卵細胞質内精子注入^{[ 31 ]}、体外受精^{[ 32 ]}を含む生殖補助医療法はすべて、5αR2D患者の妊孕性に関して良好な結果を示している。

5αR2Dは世界的に分布する稀な疾患です。2020年の研究では、トルコ（23%）、中国（17%）、イタリア（9%）、ブラジル（7%）を含む44か国で434例の5αR2Dが確認されました。同じ研究では、性器の男性化が性別決定に影響を与え、性別変更は各国の文化的側面によって影響を受けることも判明しました。分子診断の結果、罹患した新生児では男性への性別決定が有利になりました。^{[ 9 ]}

SRD5A2変異の多くは近親交配率の高い地域から発生しており、^{[ 3 ]}ドミニカ共和国（この症状を持つ人は 「12歳で睾丸ができた人」を意味するgüevedocesと呼ばれる）、^{[ 33 ]}パプアニューギニア（この症状は「男性的なもの」への変化を示唆するkwolu-aatmwol として知られている）、^{[ 34 ] [ 35 ]}およびトルコ^{[ 36 ]}などが含まれる。

性分化異常の常染色体劣性疾患である偽膣会陰陰嚢尿道下裂（PPSH）は、1961年に男性で発見された。^{[ 37 ]}この症候群の主な特徴は、両側の精巣と男性の泌尿生殖器が存在し、射精管が盲端の膣で終わる外陰部であった。^{[ 3 ]}この疾患は、動物モデルで観察されたように、5αR2Dが根本原因であることと一致していた。^{[ 5 ] 5αR2Dは、1974年にドミニカ共和国の24人[ 38 ]}と米国テキサス州ダラスの2人^{[ 39 ]}を対象とした研究で、ヒトの原因であることが確認された。ダラスの症例の1人は思春期に男性化が始まり、精巣を摘出し、明らかな陰核肥大を「修復」する手術を受けた。手術中、正常な男性の泌尿生殖器系が観察され、PPSH と一致する他の特徴も認められた。包皮、^{[ 40 ]}精巣上体および推定「大陰唇」由来の培養線維芽細胞では DHT はほとんど検出されなかったが、正常な男性では DHT が検出され、DHT 生成障害が示唆された。^{[ 41 ]}ドミニカ共和国の研究に参加した家族の被験者でも同様の結論が得られ、血清中の T と DHT の濃度比が高く、尿中 5a 還元アンドロゲンの濃度が低いことが観察された。この疾患は現在、SRD5A2 遺伝子のホモ接合または複合ヘテロ接合の機能喪失変異によるものであることが知られている。^{[ 42 ]}この欠乏症の頻度はラス サリナスで異常に高く、罹患していない男性 90 人に対して 1 人のgüevedoceが発生していた。^{[ 38 ]}

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