甲状腺ホルモン

甲状腺ホルモンは、甲状腺で生成され放出されるホルモンで、トリヨードチロニン（T ₃）とチロキシン（T ₄）があります。これらはチロシンベースのホルモンで、主に代謝の調節を担っています。T ₃とT _{4 は}、食物由来のヨウ素で部分的に構成されています。 ^[2]ヨウ素が欠乏すると、T ₃とT ₄の生成が減少し、甲状腺組織が肥大し、単純性甲状腺腫と呼ばれる病気を引き起こします。^[3]

血液中の主な甲状腺ホルモンはチロキシン（T ₄）で、その半減期は約1週間^[4]でT ₃よりも長い。^{[5]ヒトでは、血液中に放出されるT} ₄とT ₃の比率は約14:1である。^[6] T _4は、細胞内で脱ヨウ素酵素（5′-脱ヨウ素酵素）によって活性T _{3 （T 4}の3～4倍強力）に変換される。これらはさらに脱炭酸および脱ヨウ素化によって処理され、ヨードチロナミン（T ₁ a）とチロナミン（T ₀ a ）を生成する。脱ヨウ素酵素の3つのアイソフォームはすべてセレン含有酵素であるため、食事中のセレンはT _{3 の}生成に不可欠である。

甲状腺ホルモンはエネルギー消費の調節を担う因子の一つであり、ミトコンドリアの生合成、適応性熱産生などいくつかのメカニズムを通じて達成される。^[7]

アメリカの化学者エドワード・カルビン・ケンドールは、 1915年にチロキシンの単離に成功しました。 ^[8] 2020年には、チロキシンの合成物であるレボチロキシンは、9,800万回以上の処方箋が出され、米国で2番目に処方される薬となりました 。^{[9] [10]レボチロキシンは、}世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。^[11]

甲状腺ホルモンは体内のほぼすべての細胞に作用します。基礎代謝率を高め、タンパク質合成に影響を与え、長骨の成長（成長ホルモンとの相乗効果）と神経成熟の調整を助け、許容性によってカテコールアミン（アドレナリンなど）に対する体の感受性を高めます。^[12]甲状腺ホルモンは、人体のすべての細胞の適切な発達と分化に不可欠です。これらのホルモンは、タンパク質、脂肪、炭水化物の代謝も調整し、人間の細胞がエネルギー化合物を使用する方法に影響を与えます。また、ビタミン代謝を刺激します。多数の生理学的および病理学的刺激が甲状腺ホルモンの合成に影響します。

甲状腺ホルモンは人間の体内で熱を発生させます。しかし、チロナミンは何らかの未知のメカニズムを介して神経活動を抑制する働きをします。これは哺乳類の冬眠周期や鳥類の換羽行動において重要な役割を果たします。チロナミンを投与すると、体温が著しく低下します。

T ₃と T _{4 は両方とも甲状腺ホルモン欠乏症 (}甲状腺機能低下症)の治療に使用されます。どちらも胃でよく吸収されるため、経口投与できます。レボチロキシンは T ₄の製造バージョンの化学名で、T ₃よりも代謝が遅いため、通常は 1 日 1 回の投与で済みます。天然の乾燥甲状腺ホルモンは豚の甲状腺から抽出され、20% の T ₃と微量のT ₂、 T ₁、およびカルシトニンを含む「天然」の甲状腺機能低下症治療薬です。また、異なる比率の T ₃ /T ₄の合成組み合わせ(リオトリックスなど) や純粋な T ₃薬 (INN:リオチロニン) も利用できます。レボチロキシンナトリウムは通常、最初に試される治療コースです。乾燥甲状腺ホルモンのほうが症状が改善すると感じる患者もいます。しかし、これは逸話的な証拠に基づいており、臨床試験では生合成形態に比べて利点が示されていません。^[13]甲状腺錠剤は異なる効果があると報告されており、これは分子の反応部位を囲むねじれ角度の違いに起因する可能性があります。^[14]

チロナミンはまだ医療用途はありませんが、制御された低体温の誘導に使用することが提案されています。低体温は脳を保護サイクルに導き、虚血性ショック時の損傷を防ぐのに役立ちます。

合成チロキシンは、1926 年にチャールズ・ロバート・ハリントンとジョージ・バーガーによって初めて製造されました。

ほとんどの人はレボチロキシン、または同様の合成甲状腺ホルモンで治療されています。^{[15] [16] [17]}この化合物の異なる多形は、異なる溶解度と効力を持っています。^[18]さらに、動物の乾燥した甲状腺からの天然甲状腺ホルモンサプリメントもまだ利用可能です。 ^{[17] [19] [20]}レボチロキシンにはT _{4のみが含まれているため、T 4をT 3}に変換できない患者にはほとんど効果がありません。^{[21]これらの患者は、T} ₄とT ₃の混合物を含む天然甲状腺ホルモンを服用するか、^{[17] [22] [23] [ 24] [25]}合成T ₃治療薬で補充することを選択できます。^[26]これらの場合、天然甲状腺製品間の潜在的な違いのため、合成リオチロニンが好まれます。いくつかの研究では、混合療法はすべての患者に有益であることが示されていますが、リオチロニンを追加すると追加の副作用があり、投薬は個別に評価する必要があります。^[27]天然甲状腺ホルモンの一部はFDA承認されていますが、そうでないものもあります。^{[28] [29] [30]}甲状腺ホルモンは一般的に忍容性が高いです。^[16]甲状腺ホルモンは通常、妊婦や授乳中の母親にとって危険ではありませんが、医師の監督下で投与する必要があります。実際、甲状腺機能低下症の女性を治療せずに放置すると、赤ちゃんの先天異常のリスクが高くなります。妊娠中、甲状腺機能低下症の女性は、甲状腺ホルモンの投与量を増やす必要もあります。^[16]唯一の例外は、甲状腺ホルモンが心臓病を悪化させる可能性があることです。特に高齢患者の場合、そのため医師はこれらの患者に低用量から開始し、心臓発作のリスクを避けるために徐々に用量を増やすことがあります。^[17]

甲状腺ホルモン（T ₄および T _{3 ）は、}甲状腺の濾胞細胞によって生成され、下垂体前葉の甲状腺刺激ホルモン産生細胞によって生成されるTSHによって制御されます。体内での T ₄の効果は、T ₃を介して媒介されます（T _{4 は標的組織で T 3}に変換されます）。T _{3 は、T 4}よりも 3 ～ 5 倍活性があります。

T ₄、チロキシン（3,5,3′,5′-テトラヨードチロニン）は、甲状腺の濾胞細胞によって生成されます。これは前駆体であるチログロブリン（チロキシン結合グロブリン（TBG）とは異なります）から生成され、酵素によって分解されて活性T ₄が生成されます。^[34]

このプロセスの手順は次のとおりです。^[31]

1. Na ⁺ /I ⁻共輸送体は、ヨウ化物イオンとともに 2 つのナトリウムイオンを濾胞細胞の基底膜を越えて輸送します。これは、Na ⁺の濃度勾配を利用して、その濃度勾配に逆らって I ⁻を移動させる二次能動輸送体です。
2. I ^−はペンドリンによって頂端膜を通過して卵胞のコロイドへと移動します。
3. チロペルオキシダーゼは 2 つの I ⁻を酸化してI ₂を形成します。ヨウ化物は反応性がなく、次のステップにはより反応性の高いヨウ素のみが必要です。
4. 甲状腺ペルオキシダーゼはコロイド内の甲状腺グロブリンのチロシル残基をヨウ素化します。甲状腺グロブリンは濾胞細胞の ER で合成され、コロイドに分泌されます。
5. ヨウ素化チログロブリンはメガリンと結合し、細胞内へのエンドサイトーシスを引き起こします。
6. 下垂体前葉（腺下垂体とも呼ばれる）から放出される甲状腺刺激ホルモン（TSH）は、細胞の基底膜上のTSH受容体（Gsタンパク質結合受容体）に結合し_、コロイドのエンドサイトーシスを刺激します。
7. エンドサイトーシスされた小胞は濾胞細胞のリソソームと融合します。リソソーム酵素はヨウ素化されたチログロブリンから T _{4 を}切断します。
8. 甲状腺ホルモンは、未知のメカニズムによって濾胞細胞膜を通過して血管へと向かいます。^[31]教科書では拡散が主な輸送手段であると述べられていますが、^[35]最近の研究では、モノカルボキシレートトランスポーター（MCT）8と10が甲状腺細胞からの甲状腺ホルモンの排出に主要な役割を果たしていることが示されています。^{[32] [33]}

チログロブリン（Tg）は、660  kDaの二量体タンパク質で、甲状腺の濾胞細胞で生成され、完全に甲状腺内で使用されます。^{[36]チロキシンは、このタンパク質の}チロシン残基の環状構造にヨウ素原子を結合させることによって生成されます。チロキシン（T ₄）には4つのヨウ素原子が含まれますが、トリヨードチロニン（T _{3 ）は、それ以外はT 4}と同一ですが、分子あたりのヨウ素原子が1つ少ないです。^[37]チログロブリンタンパク質は、甲状腺のタンパク質含有量の約半分を占めます。^{[38]各チログロブリン分子には約100～120個のチロシン残基が含まれており、そのうちの少数（<20）は、}チロペルオキシダーゼによって触媒されるヨウ素化を受けます。^[39]次に、同じ酵素がフリーラジカルを介した反応を介して、修飾されたチロシン同士の「カップリング」を触媒し、これらのヨウ素化された二環式分子がタンパク質の加水分解によって放出されると、T ₃と T _{4 が}生成されます。^{[40]したがって、各チログロブリンタンパク質分子は最終的に非常に少量の甲状腺ホルモンを生成します（実験的には、元のチログロブリン分子あたり T} ₄または T ₃の分子が 5～6 個程度であることが観察されています）。^[39]

より具体的には、ヨウ素の単原子陰イオン形態であるヨウ化物(I ^— ) は、ヨウ化物トラッピングと呼ばれるプロセスによって血流から能動的に吸収されます。^[41]このプロセスでは、ナトリウムが膜の基底外側から細胞内にヨウ化物とともに輸送され^{[説明が必要]}、その後、甲状腺濾胞で血中濃度の約 30 倍に濃縮されます。^{[42] [43]次に、}酵素チロペルオキシダーゼによって触媒される最初の反応で、タンパク質チログロブリンのチロシン残基が、フェノール性水酸基に対してオルト位の 1 つまたは両方のフェノール環上でヨウ素化され、それぞれモノヨードチロシン(MIT) とジヨードチロシン(DIT)が生成されます。これにより、チロシン残基 1 つあたり 1～2 個のヨウ素原子が共有結合して導入されます。 ^[44]完全にヨウ素化された2つのチロシン残基をさらに結合させると、チロペルオキシダーゼによって触媒され、チロキシンのペプチド（まだペプチド結合している）前駆体が得られ、MITの1分子とDITの1分子を結合させると、トリヨードチロニンの同等の前駆体が得られる。^[45]

• ペプチド MIT + ペプチド DIT → ペプチドトリヨードチロニン（最終的にはトリヨードチロニン、T ₃として放出される）
• 2 ペプチド DIT → ペプチドチロキシン（最終的にはチロキシン、T ₄として放出される）

（DIT を MIT に逆の順序で結合させると、生物学的に不活性な物質 rT _{3が生成される。} ^{[46] [47] [関連性あり? ]}）修飾されたタンパク質がプロテアーゼによって加水分解（個々のアミノ酸に切断）されると、T ₃と T ₄、および結合していないチロシン誘導体 MIT と DIT が遊離する。^{[48] [49]}ホルモン T ₄と T _{3 は}、代謝調節の中心となる生物学的に活性な物質である。^[50]

チロキシンはプロホルモンであり、最も活性で主要な甲状腺ホルモンであるT ₃の貯蔵庫であると考えられています。^[51] T ₄は、必要に応じて組織内でヨードチロニン脱ヨーディナーゼによって変換されます。^[52]脱ヨーディナーゼの欠乏は、ヨウ素欠乏による甲状腺機能低下症に類似することがあります。^[53] T _{3 はT 4}よりも活性ですが、^[54]量はT ₄よりも少ないです。

妊娠6～8週までに甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（TRH）が視床下部から放出され、妊娠12週までに胎児下垂体からの甲状腺刺激ホルモン（TSH）の分泌が明らかになり、胎児のチロキシン（ _T4 ）の産生は妊娠18～20週に臨床的に有意なレベルに達します。^[55]胎児トリヨードチロニン（T3 _）は妊娠30週まで低い値（15 ng/dL未満）のままで、満期には50 ng/dLに増加します。^[55]胎児の甲状腺ホルモンの自給自足は、例えば母体の甲状腺機能低下症によって引き起こされる脳の発達異常から胎児を保護します。^[56]

食事中のヨウ素が不足すると、甲状腺は甲状腺ホルモンを生成できなくなります。^[57]甲状腺ホルモンが不足すると、下垂体への負のフィードバックが減少し、甲状腺刺激ホルモンの産生が増加し、甲状腺が肥大します（その結果生じる病状は風土病性コロイド甲状腺腫と呼ばれます。甲状腺腫の項を参照）。^[58]これにより、甲状腺がより多くのヨウ素を捕捉する能力が増加し、ヨウ素欠乏を補い、十分な量の甲状腺ホルモンを産生できるようになります。^[59]

血液中を循環する甲状腺ホルモンのほとんどは輸送タンパク質に結合しており、結合せず生物学的に活性なのはごくわずかです。したがって、遊離甲状腺ホルモンの濃度を測定することは診断に重要ですが、総レベルを測定すると誤解を招く可能性があります。

血液中の甲状腺ホルモンは通常、以下のように分布します。^[要出典]

_T3とT4_は親油性であるにもかかわらず、ATP依存性のキャリア媒介輸送によって細胞膜を通過します。 ^[60]

T ₁ a と T ₀ a は正に帯電しており、膜を通過しません。これらは、細胞質に位置するG タンパク質共役受容体である微量アミン関連受容体 TAAR1 (TAR1、TA1)を介して機能すると考えられています。

もう一つの重要な診断ツールは、存在する 甲状腺刺激ホルモン(TSH)の量を測定することです。

一般に信じられていることとは反対に、甲状腺ホルモンは他の親油性物質のように受動的に細胞膜を通過できない。o位のヨウ素はフェノールOH基をより酸性にし、生理的pHで負電荷を帯びる。しかし、ヒトでは少なくとも10種類の活性でエネルギー依存性があり、遺伝的に制御されているヨードチロニントランスポーターが同定されている。これらのトランスポーターは、甲状腺ホルモンの細胞内濃度が血漿や間質液よりも高いことを保証する。^[61]

甲状腺ホルモンの細胞内動態についてはほとんど知られていない。しかし、最近、クリスタリン CRYMが生体内で3,5,3'-トリヨードチロニンに結合することが実証された。 ^[62]

甲状腺ホルモンは、甲状腺ホルモン受容体と呼ばれる、よく研究されている一連の核受容体を介して機能します。これらの受容体は、コリプレッサー分子とともに、遺伝子の近くにある甲状腺ホルモン応答要素（TRE）と呼ばれるDNA領域に結合します。この受容体-コリプレッサー-DNA複合体は、遺伝子の転写を阻害することができます。チロキシン（T ₄ ）の活性型であるトリヨードチロニン（T _{3 ）は、受容体に結合します。脱ヨウ素酵素触媒反応により、チロキシン（T 4} ）構造の外側の芳香族環の5 '位からヨウ素原子が除去されます。^[63]トリヨードチロニン（T ₃）が受容体に結合すると、受容体の構造変化が誘発され、複合体からコリプレッサーが排除されます。これにより、コアクチベータータンパク質とRNAポリメラーゼがリクルートされ、遺伝子の転写が活性化されます。^[64]この一般的な機能モデルは実験的にかなりの裏付けがあるものの、多くの未解決の疑問が残っています。^[65]

最近では、同じ核受容体の1つであるTRβがPI3Kを介して細胞質で急速に作用する、甲状腺ホルモンの作用の2番目のメカニズムに関する遺伝学的証拠が得られました。^{[66] [67]}このメカニズムはすべての哺乳類で保存されていますが、魚類や両生類では保存されておらず、脳の発達^[66]と成人の代謝を制御しています。^[67]このメカニズム自体は、核内の核受容体の作用に似ています。ホルモンがない場合、TRβはPI3Kに結合してその活動を阻害しますが、ホルモンが結合すると複合体が解離し、PI3Kの活動が増加し、ホルモンに結合した受容体が核に拡散します。^[66]

チロキシンとヨウ素は両生類の変態において幼生のえら、尾、ひれの細胞のアポトーシスを刺激し、水生で草食のオタマジャクシを陸生で肉食のカエルに変化させる神経系の進化を刺激する。実際、両生類のカエルであるアフリカツメガエルは、アポトーシスのメカニズムの研究に理想的なモデルシステムとなっている。^{[68] [69] [70] [71]}

代謝活性型である トリヨードチロニン（T ₃ ）の効果：

• 心拍出量を増加させる
• 心拍数の増加
• 換気率を向上
• 基礎代謝率を高める
• カテコールアミンの効果を増強する（交感神経活動を増加させる）
• 脳の発達を促進する
• 女性の子宮内膜を厚くする
• タンパク質と炭水化物の異化を促進する^[72]

詳細情報:甲状腺機能検査

トリヨードチロニン（T ₃）とチロキシン（T ₄）は、体内での活動の指標となる遊離T ₃と遊離T ₄^{として測定することができます。 [73]}これらはまた、チロキシン結合グロブリン（TBG）に結合している量に依存する総T ₃と総T ₄^{として測定することもできます。 [73]}関連するパラメータは遊離チロキシン指数で、これは総T ₄に甲状腺ホルモン取り込みを掛けたもので、これは結合していないTBGの尺度です。^[74]さらに、甲状腺疾患は、高度な画像技術と胎児ホルモンレベルの検査を使用して出生前に検出することができます。^[75]

チロキシンの過剰と欠乏はどちらも障害を引き起こす可能性があります。

• 甲状腺機能亢進症（バセドウ病など）は、循環する遊離チロキシン、遊離トリヨードチロニン、またはその両方の過剰によって引き起こされる臨床症候群です。これは一般的な疾患で、女性の約 2%、男性の約 0.2% に影響を及ぼします。甲状腺中毒症は甲状腺機能亢進症と互換的に使用されることがよくありますが、微妙な違いがあります。甲状腺中毒症も循環する甲状腺ホルモンの増加を指しますが、これはチロキシン錠剤の摂取または甲状腺の過剰な活動によって引き起こされる可能性があり、甲状腺機能亢進症は単に甲状腺の過剰な活動を指します。
• 甲状腺機能低下症（例としては橋本病）は、チロキシン、トリヨードチロニン、またはその両方が欠乏している場合です。
• 臨床的うつ病は、甲状腺機能低下症によって引き起こされることがあります。^[76]いくつかの研究^[77]では、T3_はシナプスの接合部に存在し、脳内のセロトニン、ノルエピネフリン、γ-アミノ酪酸（GABA）の量と活動を調節することが示されています。
• 脱毛は、T ₃と T ₄の機能不全に起因する場合があり、正常な毛髪成長サイクルが影響を受け、毛髪の成長が妨げられる可能性があります。
• 甲状腺ホルモンの過剰と欠乏はどちらも心血管疾患を引き起こしたり、既存の病状を悪化させたりする可能性があります。^[78]不整脈、心不全、動脈硬化性血管疾患などの病状と甲状腺ホルモンの過剰と欠乏との関連は、約200年にわたって確立されています。^{[79] [78]}
• 甲状腺機能の異常（甲状腺機能低下症および甲状腺機能亢進症）は、運動誘発性筋肉疲労、けいれん、筋肉痛などの症状を伴うミオパチーとして発現することがあり、近位筋の筋力低下または筋肥大（特にふくらはぎ）を伴うこともある。^{[80] [81]}長期にわたる甲状腺機能低下症および甲状腺機能亢進症によるミオパチーは、II型（速筋/解糖性）筋線維の萎縮と、I型（遅筋/酸化性）筋線維の優位につながる。^{[81] [82] [83]}筋生検では、筋グリコーゲンの異常が認められ、甲状腺機能低下症では蓄積が高く、甲状腺機能亢進症では蓄積が低い。^{[82] [84] [85]}甲状腺機能低下症に関連するミオパチーには、コッヘル・ドブレ・セメラーニュ症候群（小児期発症）、ホフマン症候群（成人期発症）、筋無力症候群、萎縮型がある。^[84]甲状腺機能亢進症に関連するミオパチーには、甲状腺中毒性ミオパチー、甲状腺中毒性周期性四肢麻痺、バセドウ眼症が含まれます。^[80]バセドウ眼症では、眼球突出は外眼筋（EOM）の肥大と眼窩脂肪の著しい膨張に続発します。^[86]

早産児は、母親の甲状腺ホルモンが不足し、出産後の甲状腺の必要量を満たすことができないため、神経発達障害を患う可能性がある。 ^[87]また、通常の妊娠でも、胎児とその発達中の脳に甲状腺ホルモンが確実に供給されるように、母親の甲状腺ホルモンが十分にあることが重要である。^[88]先天性甲状腺機能低下症は、1600～3400人の新生児のうち1人に発生し、そのほとんどは無症状で生まれ、生後数週間で関連症状を発症する。^[89]

濃度勾配に逆らったヨウ素の取り込みは、ナトリウム-ヨウ素共輸送体によって媒介され、ナトリウム-カリウムATPaseにリンクされています。過塩素酸塩とチオシアン酸塩は、この時点でヨウ素と競合する可能性のある薬物です。ゴイトリン、カルビマゾール、メチマゾール、プロピルチオウラシルなどの化合物は、ヨウ素の酸化を阻害することで甲状腺ホルモンの産生を低下させる可能性があります。^[90]