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銅は、すべての生物（植物、動物、微生物）の健康に不可欠な必須微量元素です。 人間にとって、銅は臓器や代謝プロセスの正常な機能に不可欠です。 また、人間において、銅は神経系、免疫系、脳の発達を維持し、遺伝子を活性化するほか、結合組織、血管、エネルギーの生成を助けます。[1]人体には複雑な恒常性維持機構があり、利用可能な銅を一定量確保し、余分な銅があれば排除しようとします。 しかし、すべての必須元素や栄養素と同様に、銅の栄養摂取が多すぎたり少なすぎたりすると、体内で銅が過剰または欠乏する状態になり、それぞれに独自の健康への悪影響があります。
銅の毎日の食事基準は、世界中のさまざまな保健機関によって設定されています。一部の国で採用されている基準では、人生のさまざまな段階で銅の必要量が異なることに対応して、成人、妊婦、乳児、子供に対して異なる銅摂取レベルを推奨しています。
生化学
銅タンパク質は、 Cu(I) と Cu(II) の容易な相互変換を利用する生物学的電子輸送および酸素輸送のプロセスにおいて多様な役割を果たしている。 [2]銅はすべての真核生物の好気呼吸に不可欠である。ミトコンドリアでは、酸化的リン酸化の最後のタンパク質であるシトクロム c 酸化酵素に銅が含まれている。シトクロム c 酸化酵素は、銅と鉄の間に O 2を結合させるタンパク質である。このタンパク質は 4 つの電子を O 2分子に渡し、2 つの水分子に還元する。銅は、多くのスーパーオキシドディスムターゼにも含まれている。スーパーオキシドを (不均化によって) 酸素または過酸化水素に変換することで分解を触媒するタンパク質である。
- Cu + -SOD + O 2 − + 2H + → Cu 2+ -SOD + H 2 O 2（銅の酸化、スーパーオキシドの還元）
- Cu 2+ -SOD + O 2 − → Cu + -SOD + O 2（銅の還元、スーパーオキシドの酸化）
ヘモシアニンというタンパク質は、ほとんどの軟体動物やカブトガニ（Limulus polyphemus）などの一部の節足動物の酸素運搬体である。[ 3 ]ヘモシアニンは青いため、これらの生物は鉄ベースのヘモグロビンの赤い血液ではなく青い血液を持っている。ヘモシアニンと構造的に関連するのはラッカーゼとチロシナーゼである。これらのタンパク質は酸素を可逆的に結合する代わりに、ラッカーの形成における役割で示されるように基質を水酸化する。[4]銅の生物学的役割は、地球の大気中に酸素が出現したときに始まった。[5] 「青い銅タンパク質」などのいくつかの銅タンパク質は基質と直接相互作用しないため、酵素ではない。これらのタンパク質は電子伝達と呼ばれるプロセスによって電子を中継する。[4]
亜酸化窒素還元酵素にはユニークな四核銅中心が発見されている。[6]
ウィルソン病の治療のために開発された化合物は、癌治療への応用が研究されてきた。[7]
最適な銅レベル
銅欠乏症と銅中毒は遺伝的または非遺伝的原因による可能性があります。 [8]銅の遺伝性疾患の研究は、国際的に活発な研究活動の焦点となっており、人体がどのように銅を使用するか、そしてなぜそれが必須微量栄養素として重要なのかについての洞察が得られています。[9]これらの研究は遺伝性銅過剰症の治療にも成功し、かつては命が危険にさらされていた患者に力を与えています。[9] [10]
米国では、銅の1日の平均摂取量は約1 mgで、食事からの銅の生物学的利用能は65～70%と推定され、生物学的半減期は約13～33日です。[10] [11] [9]微生物学、毒物学、栄養学、健康リスク評価の分野を専門とする研究者は、銅の欠乏や過剰摂取を避けながら、必須のために必要な銅の正確なレベルを定義するために協力しています。[9]これらの研究の結果は、公衆衛生の保護に役立つように設計された政府の食事推奨プログラムを微調整するために使用されることが期待されています。[9]
必須事項
銅は、植物、動物、人間の健康に必要な必須微量元素（微量栄養素）です。[12]また、好気性（酸素を必要とする）微生物 の正常な機能にも必要です。[13]
銅の重要性は1928年に初めて発見され、銅欠乏の牛乳を与えられたラットは十分な赤血球を生成できないことが実証されました。[14]貧血は、植物や動物由来の銅を含む灰を加えることで改善されました。
胎児、乳児、小児
母乳には比較的銅が少なく[要出典] [疑わしい–議論が必要]、新生児の肝臓の銅貯蔵量は出生後に急速に減少し、授乳期間中に急速に成長する体に銅を供給します。これらの供給は、細胞呼吸、メラニン色素と結合組織の合成、鉄代謝、フリーラジカル防御、遺伝子発現、乳児の心臓と免疫系の正常な機能などの代謝機能を実行するために必要です。 [15]
体内の銅の利用可能性は鉄分と亜鉛の過剰摂取によって妨げられるため、貧血の治療のために鉄分サプリメントを処方された妊婦や風邪の治療のために亜鉛サプリメントを処方された妊婦は、摂取している妊娠前サプリメントにも栄養上重要な量の銅が含まれているかどうかを医師に相談する必要があります。
新生児が母乳で育てられている場合、生後 4 ～ 6 か月までは、赤ちゃんの肝臓と母親の母乳から十分な量の銅が供給されます。離乳後は、バランスの取れた食事から十分な量の銅を摂取できます。
牛乳や一部の古い乳児用調合乳には銅が不足しています。現在、ほとんどの調合乳には銅が強化されており、不足を防いでいます。
栄養状態の良い子供のほとんどは、銅を十分に摂取しています。未熟児、栄養不良、低出生体重、感染症、急激な成長の遅れなど、健康状態が悪い子供は、銅欠乏症のリスクが高くなります。幸いなことに、子供の銅欠乏症の診断は、その症状が疑われると明確かつ確実です。医師の監督下でサプリメントを摂取すると、通常は完全に回復します。
恒常性
銅は、体内で複雑な恒常性維持プロセスに従って吸収、輸送、分配、貯蔵、排泄されます。これらのプロセスにより、微量栄養素が常に十分に供給されると同時に、過剰摂取が回避されます。[12]短期間に摂取した銅の量が不十分であれば、肝臓の銅貯蔵量が枯渇します。この枯渇が続くと、銅欠乏症を発症する可能性があります。銅を過剰に摂取すると、過剰症を引き起こす可能性があります。これらの欠乏症と過剰症の両方が、組織の損傷や疾患につながる可能性があります。しかし、恒常性維持機能により、人体は健康な個人のニーズに合わせて幅広い範囲の銅摂取量をバランスよく調整することができます。[16]
銅の恒常性については、分子レベルで多くの側面が知られています。 [17] [18]銅が不可欠なのは、銅の酸化状態が Cu 1+ (第一銅) と Cu 2+ (第二銅) の間で変化するため、電子供与体または受容体として機能するためです。[19]銅は、約 12 種類の銅酵素の成分として、ミトコンドリア呼吸、メラニンの合成、コラーゲンの架橋などの重要な代謝プロセスにおける重要な酸化還元反応に関与しています。[20]銅は、抗酸化酵素である銅亜鉛スーパーオキシドジスムターゼの不可欠な部分であり、セルロプラスミンの補因子として鉄の恒常性維持に役割を果たしています。[19]以下に、いくつかの重要な銅含有酵素とその機能の一覧を示します。
生体内での銅の輸送と代謝は現在、活発に研究されている。細胞レベルでの銅の輸送には、特殊な輸送体による細胞外銅の細胞膜を介した細胞内への移動が含まれる。 [18]血流中では、銅はアルブミン、セルロプラスミン、その他のタンパク質によって体中に運ばれる。血中銅（または血清銅）の大部分はセルロプラスミンに結合している。セルロプラスミンに結合した銅の割合は70～95%の範囲で、ホルモン周期、季節、銅の状態などによって個人差がある。細胞内銅は、銅を必要とする酵素の合成部位や、メタロシャペロンと呼ばれる特殊なタンパク質によって細胞小器官に送られる。[21] [22] [23]これらの輸送体の別のセットは、銅を細胞内区画に運ぶ。[23] [24]細胞から銅を放出する特定のメカニズムが存在する。特殊なトランスポーターは、貯蔵されていない余分な銅を肝臓に戻して、追加の貯蔵や胆汁排泄に利用します。[21] [22]これらのメカニズムにより、遊離した毒性のあるイオン性銅が大多数の人々（つまり、遺伝性の銅代謝欠陥のない人々）に存在する可能性は低くなります。[25]
吸収
哺乳類では、銅は胃と小腸で吸収されますが、最大吸収部位に関しては種によって違いがあるようです。[26]ラットでは銅は胃と十二指腸から吸収され[27]、ハムスターでは下部小腸から吸収されます。[28]ヒトでは銅の最大吸収部位は不明ですが、経口投与後に血漿中に64 Cuが急速に出現することから、胃と上部腸であると考えられています。 [29]
銅の吸収率は、銅の含有量、銅の形態、食事の組成に応じて15～97％の範囲です。[30] [31] [32] [33] [34]
銅の吸収には様々な要因が影響します。例えば、銅の吸収は動物性タンパク質、クエン酸塩、リン酸の摂取によって促進されます。グルコン酸銅、酢酸銅、硫酸銅などの銅塩は吸収されやすいですが、酸化銅は吸収されません。[35]食事中の亜鉛やカドミウムの高濃度、フィチン酸塩や単糖類（フルクトース、スクロース）の多摂取は、食事中の銅の吸収を阻害します。[36] [37] [38] [39] [40] [41]さらに、食事中の銅の低濃度は鉄の吸収を阻害するようです。[42]
銅には胃酸に溶けない形態があり、胃や小腸から吸収されません。また、一部の食品には銅と結合する消化されない繊維が含まれている場合があります。亜鉛を大量に摂取すると、銅の吸収が大幅に低下する可能性があります。ビタミンCや鉄の過剰摂取も銅の吸収に影響を与える可能性があり、微量栄養素はバランスの取れた混合物として摂取する必要があるという事実を思い出させます。これが、単一の微量栄養素の過剰摂取が推奨されない理由の1つです。[43]慢性的な消化器系の問題を抱える人は、銅を豊富に含む食品を食べていても、十分な量の銅を吸収できない可能性があります。
細胞膜を越えて銅を輸送できる銅トランスポーターがいくつか同定されている。[44] [45]他にも腸管銅トランスポーターが存在する可能性がある。腸管銅の取り込みはCtr1によって触媒される可能性がある。Ctr1は腸管上皮細胞を含むこれまで調査されたすべての細胞型で発現しており、細胞膜を越えたCu+1の輸送を触媒する。[46]
過剰な銅（および亜鉛やカドミウムなどの他の重金属イオン）はメタロチオネインと結合し、腸管上皮細胞（小腸粘膜の主な細胞）の細胞内小胞内に隔離される可能性があります。
分布
腸細胞から放出された銅は漿膜（薄い膜）毛細血管に移動し、門脈血中のアルブミン、グルタチオン、アミノ酸と結合します。 [47] [48]また、トランスクプリンという小さなタンパク質が血漿銅輸送に特定の役割を果たしていることも示されています。 [49]これらの銅結合分子のいくつかまたはすべてが血清銅輸送に関与している可能性があります。 門脈循環からの銅は主に肝臓に取り込まれます。肝臓に入った銅は、銅を必要とするタンパク質に組み込まれ、その後血液中に分泌されます。肝臓から排泄される銅の大部分（70～95%）は、血液中の主な銅キャリアであるセルロプラスミンに組み込まれます。銅はセルロプラスミン、[50]アルブミン、アミノ酸によって肝外組織に輸送されるか、胆汁中に排泄されます。[19]銅の放出を調節することにより、肝臓は肝外銅に対して恒常性制御を発揮します。[22]
排泄
胆汁は銅を排泄する主要な経路であり、肝臓の銅濃度を制御する上で極めて重要である。[51] [52] [53]糞便中の銅のほとんどは胆汁排泄によるものであり、残りは吸収されなかった銅と剥離した粘膜細胞からの銅に由来する。
食事に関する推奨事項
栄養と健康に関係するさまざまな国内外の組織では、健康維持に十分であると判断されるレベルの銅摂取基準を定めています。これらの基準は、新しい科学的データが利用可能になると定期的に変更および更新されます。基準は国や組織によって異なる場合があります。
大人
世界保健機関は、 1日あたり約1.3 mgの最小許容摂取量を推奨しています。[55]これらの値は、一般人口のほとんどにとって適切かつ安全であると考えられています。北米では、米国医学研究所（IOM）が健康な成人男性と女性の銅の推奨食事摂取量（RDA）を0.9 mg /日に設定しています。[56] [57]安全性に関しては、IOMは十分な証拠がある場合、ビタミンとミネラルの許容上限摂取量（UL）も設定しています。銅の場合、ULは10 mg /日に設定されています。[57]欧州食品安全機関は同じ安全性の問題を検討し、ULを5 mg /日に設定しました。[58]
青少年、子供、乳児
満期産児および未熟児は、成人よりも銅欠乏症に敏感です。胎児は妊娠の最後の 3 か月間に銅を蓄積するため、未熟児は肝臓に十分な銅を蓄える時間がないため、出生時に満期産児よりも多くの銅が必要になります。[要出典]
満期産児の場合、北米で推奨される安全かつ適切な摂取量は約0.2 mg/日です。未熟児の場合は、それよりかなり高く、1 mg/日です。世界保健機関も同様の最小適切摂取量を推奨しており、銅欠乏症の発症を防ぐために、未熟児には銅を追加した粉ミルクを与えることを勧めています。[43]
妊娠中および授乳中の女性
北米では、IOMは妊娠中のRDAを1.0 mg/日、授乳中のRDAを1.3 mg/日と設定しています。[57]欧州食品安全機関（EFSA）は、集合的な情報を食事摂取基準値と呼び、RDAの代わりに人口基準摂取量（PRI）を使用しています。妊娠中のPRIは1.6 mg/日、授乳中のPRIは1.6 mg/日で、米国のRDAよりも高くなっています。[59]
食料源
人間が摂取する銅のほぼ全ては食品由来である。[60] [61] [62]
先進国と発展途上国の両方において、穀物、キビ、塊茎、米に加えて豆類、または少量の魚や肉、一部の果物や野菜、植物油を摂取する成人、幼児、青少年は、総摂取カロリーが適切であれば、十分な銅を摂取できる可能性が高い。赤身の肉の消費量が多い先進国では、銅の摂取量も適切である可能性がある。[63]
銅は地殻中の天然元素として、世界のほとんどの表層水と地下水に存在しますが、天然水中の銅の実際の濃度は地域によって異なります。飲料水には食事中の銅の20～25%が含まれることがあります。[64]
世界の多くの地域では、飲料水を運ぶ銅管が食物中の銅の供給源となる可能性があります。[65]銅管は、特に使用開始後1～2年は少量の銅を浸出させる可能性があります。その後、銅管の内側に保護表面が形成され、浸出が遅くなるのが一般的です。
フランスやその他の国では、卵白を泡立てるのに銅製のボウルが伝統的に使用されています。銅は卵白を泡立てる際に結合を安定させるのに役立つからです。この過程で少量の銅がボウルから溶け出し、卵白に入り込むことがあります。[66] [67]
補充
銅サプリメントは銅欠乏症を予防します。銅サプリメントは処方薬ではなく、ビタミンやハーブの店、食料品店、オンライン小売店で購入できます。銅サプリメントの形態によって吸収率は異なります。たとえば、酸化第二銅サプリメントからの銅の吸収率は、グルコン酸銅、硫酸銅、炭酸銅からの吸収率よりも低くなります。
幅広い食品を含むバランスの取れた食事を摂っている健康な成人には、一般的にサプリメントの摂取は推奨されません。ただし、未熟児や低出生体重児、生後 1 年間に栄養強化されていない粉ミルクや牛乳を飲んだ乳児、栄養不良の幼児には、医師の管理下でのサプリメントの摂取が必要な場合があります。医師は、1) 消化を低下させる病気 (下痢や感染症を頻繁に起こす小児、アルコール依存症患者など)、2) 食物摂取不足 (高齢者、虚弱者、摂食障害やダイエット中の人など)、3) 体内での銅の利用を阻害する薬を服用している患者、4) 鉄サプリメントで治療を受けている貧血患者、5) 亜鉛サプリメントを服用している人、および 6) 骨粗しょう症の人に対して、銅のサプリメントの摂取を検討する場合があります。
人気のビタミンサプリメントの多くには、銅が酸化第二銅などの小さな無機分子として含まれています。銅は血液脳関門を直接通過できるため、これらのサプリメントは脳内に遊離銅を過剰に蓄積させる可能性があります。通常、食品中の有機銅はまず肝臓で処理され、遊離銅のレベルが制御されます。[引用が必要]
銅欠乏症および銅過剰症（非遺伝性）
摂取した銅の量が不十分だと、肝臓の銅貯蔵量が枯渇し、銅欠乏症により病気や組織損傷（極端な場合は死）につながります。銅欠乏症による毒性は、医師の監督下でバランスの取れた食事やサプリメントで治療できます。逆に、すべての物質と同様に、世界保健機関の制限をはるかに超えるレベルの銅の過剰摂取は有毒になる可能性があります。[68]急性銅中毒は、通常、偶発的な摂取に関連しています。これらの症状は、銅を多く含む食品源を摂取しなくなると治まります。
1996年、世界保健機関の関連機関である国際化学物質安全性計画は、「銅の過剰摂取よりも銅の欠乏による健康被害のリスクが大きい」と述べた。この結論は、最近の多経路暴露調査で確認された。[61] [69]
非遺伝性の銅欠乏症および銅過剰症の健康状態については、以下で説明します。
銅欠乏症
米国における銅欠乏症の程度については相反する報告がある。ある調査では、青少年、成人、65歳以上の人の約25％が銅の推奨摂取量を満たしていないとしている。[17]別の情報源では、それほど一般的ではないとしている。連邦政府の食品消費調査では、19歳以上の女性と男性の食品と飲料からの平均消費量は、それぞれ1.11 mg/日と1.54 mg/日であることが判明した。女性では10％が推定平均必要量未満を消費し、男性では3％未満であった。[70]
銅欠乏症は、成人発症の進行性脊髄神経症[71]や骨髄異形成症候群[ 18]などの重篤な血液疾患の発症に関与していることが最近明らかにされている。[ 72] [73]幸いなことに、銅欠乏症は、血清中の金属およびセルロプラスミン濃度が非常に低いことで確認できる。
銅欠乏に関連するその他の症状には、骨粗鬆症、変形性関節症、関節リウマチ、心血管疾患、大腸がん、骨、結合組織、心臓、血管、神経系、免疫系に関連する慢性疾患などがあります。[17] [74] [75] [76] [77]銅欠乏は、鉄、セレン、グルタチオンなど、抗酸化作用に関与する他の細胞成分の役割を変化させるため、酸化ストレスが上昇する疾患において重要な役割を果たします。限界的な、つまり「軽度」の銅欠乏は、以前考えられていたよりも広範囲に及んでいると考えられており、微妙な形で人間の健康を損なう可能性があります。[64] [78] [79] [19] [20] [75]
銅欠乏症になりやすい集団には、メンケス病の遺伝子欠陥を持つ人々、低出生体重児、母乳や強化粉ミルクの代わりに牛乳を飲んだ乳児、妊娠中および授乳中の母親、完全静脈栄養を受けている患者、「吸収不良症候群」（食事の吸収障害）の人、糖尿病患者、アルコール依存症者など食物摂取量が低下する慢性疾患の人、摂食障害の人などが含まれる。高齢者やアスリートも、毎日の必要量を増やす特別なニーズのために銅欠乏症のリスクが高い可能性がある。[41]菜食主義者は、銅の生物学的利用能が低い植物性食品の摂取により銅の摂取量が減少している可能性がある。一方、ボー・ロンナーダルは、ギブソンの研究は菜食主義の食事がより多くの銅を提供することを示したとコメントした。[38] [80] [81]重度の銅欠乏症の女性の胎児や乳児は、低出生体重、筋力低下、神経障害のリスクが高くなります。これらの集団における銅欠乏症は、貧血、骨異常、成長障害、体重増加、頻繁な感染症（風邪、インフルエンザ、肺炎）、運動協調性の低下、エネルギー不足を引き起こす可能性があります。[要出典]
銅過剰
銅の過剰摂取は、現在多くの研究が行われている主題である。研究から、銅の過剰摂取の要因は、正常な集団と、悪影響に対する感受性が高まっている集団およびまれな遺伝性疾患を持つ集団とでは異なるという区別が浮上している。 [20] [64]このことから、知識のない人にとっては混乱を招くような保健機関の声明が出されている。例えば、米国医学研究所の報告書によると、[57]人口のかなりの割合の銅摂取レベルは推奨レベルを下回っている。一方、米国国立研究会議[82]は、報告書「飲料水中の銅」の中で、感受性集団における銅毒性が懸念されると結論付け、銅に敏感な集団を特定し特徴づけるための追加研究の実施を推奨している。
銅を過剰に摂取すると、胃の不調、吐き気、下痢を引き起こし、組織の損傷や病気につながる可能性があります。
銅の酸化力は、過剰摂取による毒性の一部に関係している可能性がある。高濃度の銅は、脂質や他の高分子の過酸化を含む生物系への酸化損傷を引き起こすことが知られている。[83]
アルツハイマー病の原因と進行は十分に解明されていないが、[要出典]研究では、いくつかの重要な観察結果の中でも、鉄、[84] [85]アルミニウム、[86]銅[87] [88]がアルツハイマー病患者の脳に蓄積することが示唆されている。しかし、この蓄積が病気の原因なのか結果なのかはまだわかっていない。
銅がアルツハイマー病の原因物質なのか予防物質なのかを判断するための研究が、過去20年間にわたって続けられてきました。[要出典]たとえば、銅は、金属恒常性障害の原因物質または発現の可能性がある物質として、アルツハイマー病の脳内でタンパク質凝集塊の成長を促進する役割を果たしている可能性があることが研究で示されています。[89]これは、脳内のアミロイドβ （Aβ）の毒性蓄積を除去する分子を損傷することによっている可能性があります。 [90]銅と鉄を飽和脂肪とともに多く含む食事とアルツハイマー病の間には関連性があります。[91]一方、銅はアルツハイマー病を引き起こすのではなく、治療に有益な役割を果たす可能性があることも研究で示されています。[92]例えば、銅は1)アミロイドβ前駆体タンパク質（APP）の非アミロイド形成性処理を促進し、それによって細胞培養システムにおけるアミロイドβ（Aβ）産生を低下させること[要出典]、2)APPトランスジェニックマウスの寿命を延ばし、可溶性アミロイド産生を減少させること、および3)アルツハイマー病患者の脳脊髄液中のAβレベルを低下させることが示されている。 [93]
さらに、長期の銅治療（8 mgの銅（Cu-(II)-オロト酸二水和物）の経口摂取）は、ヒトに対する有名な臨床試験でアルツハイマー病の危険因子として除外され[94]、アルツハイマー病における銅の潜在的な有益な役割は、この病気の毒性ペプチドでありバイオマーカーであるAβ42の脳脊髄液レベルにおいて実証されています。[95]アルツハイマー病患者の金属恒常性障害と、これらの障害を治療的に治療する方法を理解するには、さらなる研究が必要です。この実験ではCu-(II)-オロト酸二水和物を使用したため、サプリメント中の酸化銅の効果とは関係ありません。[96]
過剰摂取による銅の毒性
人間の場合、肝臓が銅による毒性の主な臓器です。その他の標的臓器には骨、中枢神経系、免疫系などがあります。[20]銅の過剰摂取は、他の栄養素と相互作用することで間接的に毒性を引き起こします。例えば、銅の過剰摂取は鉄の輸送や代謝を妨げて貧血を引き起こします。[19] [20]
重篤な銅中毒（ウィルソン病）につながる銅代謝の遺伝性疾患の特定は、銅の恒常性の分子遺伝学および生物学に関する研究に拍車をかけました（詳細については、次の銅遺伝性疾患のセクションを参照してください）。正常および潜在的に感受性のある集団における銅中毒の潜在的な結果に多くの注目が集まっています。潜在的に感受性のあるサブグループには、血液透析患者および慢性肝疾患の個人が含まれます。最近、ウィルソン病の遺伝的欠陥のヘテロ接合性キャリア（つまり、正常なウィルソン銅ATPase遺伝子と変異したウィルソン銅ATPase遺伝子を1つずつ持つ人）であるが、病気（関連する遺伝子の両方に欠陥が必要）には罹っていない個人の肝疾患に対する潜在的な感受性について懸念が表明されました。[97]しかし、今日まで、この仮説を支持または反証するデータは入手できません。
急性暴露
人間が意図的または偶発的に高濃度の銅塩（摂取量は通常不明ですが、銅20～70グラムと報告されています）を摂取した症例報告では、腹痛、頭痛、吐き気、めまい、嘔吐、下痢、頻脈、呼吸困難、溶血性貧血、血尿、大量の胃腸出血、肝不全および腎不全、死亡などの症状の進行が観察されました。
銅の含有量が高い飲料水（通常 3～6 mg/L 以上）を 1 回または繰り返し摂取した後に起こる急性胃腸障害は、吐き気、嘔吐、胃の不快感が特徴です。これらの症状は、飲料水源の銅が減少すると解消されます。
3件の実験研究が行われ、健康な成人における急性胃腸障害の閾値は約4～5 mg/Lであることが実証されましたが、これらの結果からは、症状が銅の急性刺激作用によるものなのか、金属味、苦味、塩味によるものなのかは明らかではありません。[98] [99] [100] [101]健康な成人を対象とした実験研究では、水道水、脱イオン水、ミネラルウォーターに含まれる硫酸銅と塩化銅の平均味覚閾値は2.5～3.5 mg/Lでした。[102]これは、急性胃腸障害の実験閾値をわずかに下回る値です。
慢性的な暴露
銅の長期毒性はヒトでは十分に研究されていないが、銅の恒常性に遺伝的欠陥のない正常な集団ではまれである。[103]
銅への慢性的な人体への曝露が、肝障害以外の全身的影響をもたらすことを示す証拠はほとんどありません。 [82]遺伝的感受性が知られていない若い成人男性が、ミネラルサプリメントとして3年間、1日30～60 mgの銅を摂取し、肝不全に至る慢性銅中毒が報告されました。[104]銅含有量が3 mg/Lを超える水道水を供給されている米国の家庭に住む人々には、健康への悪影響は見られませんでした。[105]
健康な若いボランティアに銅を最長12週間、毎日6～10 mg/日の銅を投与したところ、血清肝酵素、酸化ストレスのバイオマーカー、その他の生化学的エンドポイントに対する銅補給の影響は観察されなかった。[106] [107] [108] [109] 9か月間2 mg Cu/Lを含む水を摂取した生後3～12か月の乳児は、消化管（GIT）症状、成長率、罹患率、血清肝酵素およびビリルビン値、その他の生化学的エンドポイントにおいて同時対照群と差がなかった。[110]）血清セルロプラスミンは、曝露乳児群で9か月時に一時的に上昇し、12か月時には対照群と同様であったことから、恒常性適応および/または恒常性応答の成熟が示唆された。[18]
経皮曝露は全身毒性とは関連付けられていないが、アレルギー反応の事例報告はニッケルに対する感作と銅との交差反応、または銅による皮膚刺激によるものである可能性がある。[20]空気中の銅濃度が高い場所（推定摂取量 200 mg Cu/日）に曝露した労働者は、銅毒性を示唆する兆候（血清銅濃度の上昇、肝腫大など）を呈した。しかし、農薬への曝露や採鉱および製錬におけるその他の同時曝露がこれらの影響に寄与している可能性がある。[20]銅吸入の影響は、職場の空気と労働者の安全に関する業界主催のプログラムによって徹底的に調査されている。この複数年にわたる研究は 2011 年に終了する予定である。[要出典]
銅濃度上昇の測定
銅欠乏症の診断には多くの指標が有用であるが、食事摂取による銅過剰の信頼できるバイオマーカーはない。銅過剰状態の最も信頼できる指標は肝臓の銅濃度である。しかし、このエンドポイントの測定は人間では侵襲的であり、銅中毒が疑われる場合を除いて通常は行われない。血清中の銅またはセルオルプラスミン濃度の上昇は、炎症、感染症、疾患、悪性腫瘍、妊娠、その他の生物学的ストレス因子によって濃度の上昇が誘発される可能性があるため、銅毒性と確実に関連しているわけではない。シトクロム c オキシダーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ、ジアミナーゼオキシダーゼなどの銅含有酵素のレベルは、銅状態だけでなく、他のさまざまな生理学的および生化学的要因に応じて変化するため、銅過剰状態の一貫性のないマーカーである。[111]
近年、銅の過剰および欠乏の新しい候補バイオマーカーが出現しました。この潜在的マーカーは、銅を抗酸化タンパク質 SOD1 (銅、亜鉛スーパーオキシドジスムターゼ) に届けるシャペロンタンパク質です。これは「SOD1 用銅シャペロン」(CCS) と呼ばれ、優れた動物データにより、アクセス可能な細胞 (赤血球など) における銅の過剰および欠乏のマーカーとしての使用が裏付けられています。CCS は現在、ヒトのバイオマーカーとしてテストされています。[要出典]
遺伝性銅代謝疾患
いくつかのまれな遺伝病（ウィルソン病、メンケス病、特発性銅中毒症、インド小児肝硬変）は、体内での銅の不適切な使用に関連しています。[112]これらの病気はすべて、銅の吸収と分布に関与する特定のタンパク質を生成するための遺伝コードを含む遺伝子の変異に関係しています。これらのタンパク質が機能不全になると、銅が肝臓に蓄積するか、体が銅を吸収できなくなります。[要出典]
これらの病気は遺伝性であり、後天性ではありません。食事や飲料水中の銅濃度を調整しても、これらの病気は治りません (ただし、遺伝性銅過剰症の症状を管理するための治療法はあります)。
遺伝性の銅代謝疾患とそれに関連するタンパク質の研究により、科学者は人体がどのように銅を使用するか、そしてなぜそれが必須微量栄養素として重要なのかを理解できるようになりました。[引用が必要]
これらの疾患は、メンケスおよびウィルソンCu-ATPaseという2つの類似した銅ポンプの欠陥によって発生します。[18]メンケスATPaseは、皮膚を形成する線維芽細胞、腎臓、胎盤、脳、腸、血管系などの組織で発現し、ウィルソンATPaseは主に肝臓で発現しますが、乳腺やおそらく他の特殊な組織でも発現します。[20]この知識は、科学者を遺伝性銅疾患の治療法へと導いています。[68]
メンケス病
メンケス病は銅欠乏症の遺伝性疾患で、1962年にジョン・メンケスによって初めて報告されました。メンケス病はまれなX連鎖疾患で、出生児20万人に1人の割合で発症し、主に男児に発症します。[17]メンケス病患者の肝臓は、患者の生存に必須の銅を吸収することができません。死亡は通常、幼少期に起こります。罹患した人のほとんどは10歳未満で死亡しますが、10代や20代前半まで生存する患者もいます。[113]
メンケス遺伝子によって生成されるタンパク質は、消化管（GIT）粘膜と血液脳関門を通過する銅の輸送を担っています。[18] [113]銅ATPaseをコードする遺伝子の変異欠陥により、銅が小腸の内壁に閉じ込められたままになります。そのため、銅は腸細胞から血液中に送り出されず、肝臓に運ばれ、結果として体の他の部分に運ばれます。[113] [114]そのため、この病気は、銅を十分に摂取しているにもかかわらず、重度の栄養性銅欠乏症に似ています。
この病気の症状には、粗くて脆い、色素が抜けた髪や、体温調節不能、知的障害、骨格異常、異常な結合組織の成長など新生児に起こるその他の問題が含まれます。[出典が必要]
メンケス病患者は、脳の発達に必要な銅依存性酵素の欠乏により、重度の神経学的異常を呈する。 [64] [115]シトクロムc酸化酵素活性の低下もその1つである。[113]鋼のような外観のもろく縮れた低色素性毛髪は、正体不明の銅酵素の欠乏によるものである。リシル酸化酵素活性の低下は、コラーゲンとエラスチンの重合欠陥と、大動脈瘤、皮膚のたるみ、骨の脆弱性などの結合組織異常を引き起こす。 [要出典]
早期診断と治療（毎日、腹腔内および脊髄内に銅ヒスチジン を中枢神経系に注射する）により、重篤な神経学的問題の一部を回避し、生存期間を延長できる可能性がある。しかし、メンケス病患者は異常な骨および結合組織障害を保持し、軽度から重度の知的障害を呈する。 [114]早期診断と治療を行っても、メンケス病は通常致命的である。[要出典]
メンケス病の継続的な研究は、銅の恒常性、[88]、この病気に関係する生化学的メカニズム、およびそれを治療する可能性のある方法の理解を深めることにつながっています。[116]血液脳関門を介した銅の輸送に関する調査は、遺伝子組み換えマウスの研究に基づいており、メンケス病における銅欠乏の根本原因を研究者が理解するのに役立つように設計されています。トランスジェニックマウスの遺伝子構成は、研究者が銅欠乏について新しい視点を獲得するのに役立つように変更されています。これまでの研究は価値があり、遺伝子を徐々にオフにして、さまざまな程度の欠乏を調べることができます。[引用が必要]
研究者らは、メンケス病患者の細胞内の損傷したDNA を修復できることを試験管内で実証しました。やがて、人体で損傷した遺伝子を修復するために必要な手順が見つかるかもしれません。[要出典]
ウィルソン病
ウィルソン病は、銅輸送のまれな常染色体（13番染色体）劣性遺伝性疾患であり、肝臓に過剰な銅が蓄積します。[88] [117] [118]これにより、他の症状とともに肝毒性が起こります。[119]この病気は現在治療可能です。
ウィルソン病は、銅を肝臓から胆汁に輸送して排泄するタンパク質の変異による欠陥によって引き起こされます。[88]この病気は、銅のセルロプラスミンへの取り込みが不十分で、胆汁中の銅排泄が障害されるもので、通常はウィルソン銅ATPaseの機能を損なう変異によって引き起こされます。これらの遺伝子変異により、主に肝臓と脳に過剰な銅が蓄積し、腎臓、目、その他の臓器にも少量の銅が蓄積して銅中毒を引き起こします。[要出典]
この病気は男女ともに乳児30,000人に1人の割合で発症し[20] 、乳児期から成人初期までのどの時期にも臨床的に明らかになる可能性があります。ウィルソン病の発症年齢は3歳から50歳です。初期症状には肝臓、神経、精神疾患があり、まれに腎臓、骨格、内分泌症状がみられます。病気が進行するにつれて黄疸が悪化し、脳症、重度の凝固異常（血管内凝固を伴うこともあります）、進行した慢性腎臓病を発症します。上肢の特異なタイプの振戦、動作の緩慢さ、気質の変化が明らかになります。カイザー・フライシャー輪は、銅の沈着により虹彩の外縁が錆びた茶色に変色する症状で、患者の90％にみられる。銅が蓄積し、神経系に影響を及ぼし始めると、症状が顕著になる。[120]
ほとんどの場合、この病気は治療しなければ死に至ります。[64]幸いなことに、ウィルソン病のほとんどの症例の根底にあるウィルソンATPase遺伝子の変異が特定されたことで、診断のためのDNA検査が可能になりました。
早期に診断され治療されれば、ウィルソン病の患者は長く生産的な人生を送ることができる。[116]ウィルソン病は、銅キレート療法[121]、すなわちD-ペニシラミン（銅を吸着して結合し、肝臓に蓄積された余分な銅を患者が排泄できるようにする）、硫酸亜鉛または酢酸亜鉛による療法、およびチョコレート、カキ、キノコの除去などの食事による金属摂取制限によって管理される。[64]現在では、亜鉛療法が治療の選択肢となっている。亜鉛はメタロチオネインを誘導して粘膜ブロックを生成し、銅が剥離して糞便中に排出されるまで粘膜細胞内の銅と結合する。[122]また、亜鉛はDMT1 （二価金属トランスポーター 1）による腸管での吸収をめぐって銅と競合する。最近では、テトラチオモリブデン酸による実験的治療が有望な結果を示した。テトラチオモリブデン酸は、神経症状のある患者の初期治療として優れた形態であると思われる。ペニシラミン療法とは対照的に、テトラチオモリブデン酸による初期治療では、さらなる、しばしば不可逆的な神経学的悪化が起こることはめったにありません。[123]
ウィルソン病を引き起こす遺伝子異常は100種類以上報告されており、インターネット上で公開されている[1]。変異の中には地理的に密集しているものもある。[124]
多くのウィルソン病患者は、各13番染色体に異なる変異を持っています（つまり、 複合ヘテロ接合体です）。[64]変異のホモ接合体である人でも、病気の発症と重症度は異なる場合があります。[120] [125]重度の変異のホモ接合体（タンパク質を切断する変異など）の人は、病気の発症が早くなります。病気の重症度は、食事中の銅の量や、銅の恒常性に影響を与える他のタンパク質の機能の変動など、環境要因によっても左右される可能性があります。
ウィルソン病遺伝子変異のヘテロ接合体キャリアは、一般人口よりも銅摂取量の増加の影響を受けやすい可能性があることが示唆されている。[82]全体の人口におけるヘテロ接合体頻度は1/90人と推定されている。[20]しかし、この推測を裏付ける証拠はない。[18]さらに、ヒトの単一対立遺伝子常染色体劣性疾患に関するデータのレビューでは、ヘテロ接合体キャリアが遺伝子状態の変化によって悪影響を受ける可能性は示唆されていない。
その他の銅関連遺伝性症候群
銅代謝の異常が関与していると思われる他の疾患としては、インド小児肝硬変（ICC）、風土病性チロル銅中毒症（ETIC）、特発性銅中毒症（ICT、非インド小児肝硬変としても知られる）などがある。ICTは、20世紀初頭に主にオーストリアのチロル地方とインドのプネー地方で認識された遺伝性疾患である。[64]
ICC、ICT、ETICは、明らかな病因と症状が類似した乳児症候群です。[126]どちらも遺伝的要素と銅摂取量の増加が関与しているようです。
ICC の場合、銅の摂取量の増加は、牛乳を銅製または真鍮製の容器で加熱または保存したことによります。一方、ICT の場合は、水道水に含まれる銅濃度の上昇によります。[20] [127]銅の高濃度への曝露はどちらの疾患でも一般的に見られますが、母乳のみで育てられた子どもや水道水に含まれる銅濃度が低い子どもに発症するケースもあります。[127]現在有力な仮説は、ICT は銅代謝障害を引き起こす遺伝的病変と銅の高摂取が組み合わさって起こるというものです。この仮説は、これらの症例のほとんどで親の近親婚が頻繁に発生していることによって裏付けられていますが、飲料水中の銅濃度が高く、これらの症候群が発生しない地域では、このような近親婚は見られません。 [127]
ICTは、影響を受けた集団内での遺伝的多様性の増大と、調理済みの食品に直接触れる銅製の鍋やフライパンの代わりに錫メッキの調理器具を使用するように教育プログラムが実施された結果、消滅しつつあるようです。過去10年間にドイツで確認された幼児期の肝硬変症例の大部分は、銅の外部摂取源や肝臓の金属濃度の上昇とは関連していませんでした[128]。現在ではICTの自然発生症例が時折発生するのみです。
癌
さまざまな種類の癌に関連する血管新生における銅の役割が調査されています。 [129]体内の銅貯蔵量を枯渇させる銅キレート剤であるテトラチオモリブデン酸塩は、パイロット[130]および臨床試験で抗血管新生剤として調査されています。[131]この薬剤は、肝細胞癌、胸膜中皮腫、大腸癌、頭頸部扁平上皮癌、乳癌、および腎臓癌における腫瘍血管新生を阻害する可能性があります。[132]合成サリチルアルデヒドピラゾールヒドラゾン（SPH）誘導体の銅錯体は、ヒト臍帯内皮細胞（HUVEC）のアポトーシスを誘導し、in vitroで抗血管新生効果を示しました。[133]
微量元素の銅は腫瘍の成長を促進することが分かっている。[134] [135]動物モデルからのいくつかの証拠は、腫瘍が高レベルの銅を濃縮することを示している。一方、余分な銅はいくつかのヒトの癌で発見されている。[136] [137]最近、腫瘍内の銅を標的とした治療戦略が提案されている。特定の銅キレート剤を投与すると、腫瘍内で比較的高いレベルで銅錯体が形成される。銅錯体は細胞に対して毒性があることが多いため、腫瘍細胞は死滅するが、全身の正常細胞は銅のレベルが低いため生き続ける。[138]研究者らはまた最近、銅が誘発するミトコンドリア関連細胞死のメカニズムであるキュプロプトーシスが癌治療の画期的な進歩と関連していることを発見し、新しい治療戦略となっている。[139]
いくつかの銅キレート剤は、銅キレート剤複合体を形成することで、より効果的な、または新しい生物活性を獲得する。HL-60細胞におけるPDTC誘導アポトーシスにはCu2+が極めて必要であることが判明した。[140]サリチルアルデヒドベンゾイルヒドラゾン（SBH）誘導体の銅複合体は、金属を含まないSBHと比較して、いくつかの癌細胞株における増殖阻害の有効性が向上した。[141] [142] [143]
SBHは多くの種類の遷移金属カチオンと反応し、さまざまな錯体を形成する。[143] [144] [145]銅-SBH錯体は、樹立されたヒトT細胞白血病細胞株であるMOLT-4細胞において、他の遷移金属（Cu > Ni > Zn = Mn > Fe = Cr > Co）の錯体よりも細胞毒性が強かった。SBH、特にその銅錯体は、いくつかのヒト癌細胞株およびげっ歯類癌細胞株において、DNA合成および細胞増殖の強力な阻害剤であると思われる。[141] [142]
サリチルアルデヒドピラゾールヒドラゾン（SPH）誘導体は、A549肺癌細胞の増殖を阻害することがわかった。[146] SPHはSBHと同じCu 2+に対するリガンドを持つ。Cu-SPH複合体は、A549、H322、H1299肺癌細胞でアポトーシスを誘導することがわかった。[147]
銅IUDによる避妊
銅製子宮内避妊器具（IUD）は、長期にわたる可逆的な避妊法の一種であり、最も効果的な避妊法の一つと考えられています。[148]
植物と動物の健康
銅は人間にとって必須の栄養素であるだけでなく、動物や植物の健康にも不可欠であり、農業においても重要な役割を果たしています。[149]
植物の健康
土壌中の銅の濃度は世界中で均一ではありません。多くの地域では、土壌の銅含有量が不十分です。自然に銅が不足している土壌では、穀物などの農作物を栽培する前に銅の補給が必要になることがよくあります。[引用が必要]
土壌中の銅欠乏は作物の不作につながる可能性があります。銅欠乏は世界の食糧生産における大きな問題であり、収穫量の減少や生産物の品質の低下につながります。窒素肥料は農業用土壌の銅欠乏を悪化させる可能性があります。[引用が必要]
世界で最も重要な二大食用作物である米と小麦は、銅欠乏症に非常にかかりやすい。柑橘類、オート麦、ほうれん草、ニンジンなど、他の重要な食品も同様である。一方、ココナッツ、大豆、アスパラガスなどの一部の食品は、銅欠乏土壌の影響を特に受けにくい。[要出典]
銅欠乏症に対抗する最も効果的な戦略は、土壌に銅を補給することです。通常は硫酸銅の形で補給します。一部の地域では、農地に有機物や銅などの微量金属を補給するために下水汚泥も使用されています。[要出典]
動物の健康
家畜では、牛や羊は銅が欠乏すると一般的に症状が現れます。銅欠乏に関連する羊の病気であるスウェイバックは、特にヨーロッパ、北米、多くの熱帯諸国で、世界中の農家に莫大な費用を課しています。豚の場合、銅は成長促進剤であることが示されています。[150]
参照
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