ガタ2

ガタ2
識別子
エイリアス	GATA2、DCML、IMD21、MONOMAC、NFE1B、GATA結合タンパク質2
外部ID	オミム: 137295; MGI : 95662;ホモロジーン：32030;ジーンカード：GATA2; OMA :GATA2 - オルソログ
遺伝子の位置（ヒト） クロ。 染色体3（ヒト）[1] バンド 3q21.3 始める 128,479,427 bp [1] 終わり 128,493,201 bp [1]
遺伝子の位置（マウス） クロ。 染色体6（マウス）[2] バンド 6 D1|6 39.2 cM 始める 88,170,873 bp [2] 終わり 88,184,014 bp [2]
RNA発現パターン ブギー 人間 マウス（相同遺伝子） トップの表現 精嚢 右肺 左子宮管 腎髄質 前立腺 子宮体部 尿道 子宮頸管 左肺の上葉 胎盤 トップの表現 精嚢 原腸胚 髄質集合管 胎盤 膀胱移行上皮 蝸牛管の前庭膜 精管 前庭感覚上皮 一次栄養膜巨細胞 内腎髄質 参照表現データの詳細 バイオGPS 該当なし
遺伝子オントロジー 分子機能 RNAポリメラーゼIIシス調節領域配列特異的DNA結合 DNA結合 配列特異的DNA結合 RNAポリメラーゼII転写調節領域配列特異的DNA結合 DNA結合転写因子活性 DNA結合転写活性化因子活性、RNAポリメラーゼII特異的 亜鉛イオン結合 転写因子結合 クロマチン結合 C2H2 ジンクフィンガードメイン結合 金属イオン結合 タンパク質結合 シス調節領域配列特異的DNA結合 DNA結合転写因子活性、RNAポリメラーゼII特異的 細胞成分 転写制御因子複合体 核質 核 細胞質 タンパク質含有複合体 生物学的プロセス 前脳における特定のニューロンタイプへの神経細胞の関与 貪食作用の正の調節 細胞分化 脂肪細胞分化の抑制 下垂体の発達 貪食、貪食の正の調節 転写の調節、DNAテンプレート 赤血球分化の正の調節 体性幹細胞集団の維持 マクロファージ分化の負の調節 GABA作動性ニューロンの分化 細胞質カルシウムイオン濃度の正の調節 脂肪細胞増殖の抑制 神経前駆細胞の増殖の抑制 胎児胎盤の発達 ニューロンの移動 血液凝固 RNAポリメラーゼIIによる転写の負の制御 細胞の成熟 三半規管の発達 転写、DNAテンプレート 原始赤血球分化の調節 脊髄腹側介在ニューロンの分化 脂質に対する反応 後脳の細胞分化 中枢神経系ニューロンの発達 内耳の形態形成 ニューロン分化の正の調節 ヒストンのアセチル化の調節 ニューロンの分化 前脳ニューロン分化の調節 貪食作用 泌尿生殖器系の発達 細胞運命決定 組織内の細胞数の恒常性 最終的な造血 ニューロンの運命の決定 骨髄細胞分化の負の調節 巨核球分化の正の制御 RNAポリメラーゼIIによる転写の正の制御 Notchシグナル伝達経路の負の制御 好酸球の運命決定 肥満細胞の脱顆粒の正の調節 蝸牛の発達 造血幹細胞の分化の制御 血管新生の積極的な制御 内皮細胞のアポトーシス過程の負の調節 遺伝子発現の正の調節 遺伝子発現の負の調節 造血 RNAポリメラーゼIIによるプリmiRNA転写 血管新生の芽生えに関与する細胞移動の正の調節 血管新生の芽生えに関与する血管内皮細胞の増殖の正の調節 心臓の発達 動物の器官の形態形成 組織の発達 細胞発達 形態形成に関わる解剖学的構造の形成 RNAポリメラーゼIIによるプリmiRNA転写の正の制御 消化管の発達 出典:Amigo / QuickGO
オルソログ 種 人間 ねずみ エントレズ 2624 14461 アンサンブル ENSG00000179348 ENSMUSG00000015053 ユニプロット P23769 O09100 RefSeq (mRNA) NM_032638 NM_001145661 NM_001145662 NM_008090 NM_001355253 RefSeq (タンパク質) NP_001139133 NP_001139134 NP_116027 NP_032116 NP_001342182 場所 (UCSC) 3 章: 128.48 – 128.49 Mb 6 章: 88.17 – 88.18 Mb PubMed検索 [3] [4]
ウィキデータ
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GATA2またはGATA結合因子2は転写因子、すなわち遺伝子の発現を制御する核タンパク質である。^{[5]これは、}胚発生、自己複製、維持、および造血幹細胞、リンパ系形成幹細胞、およびその他の組織形成幹細胞の機能に重要な多くの遺伝子を制御する。GATA2はGATA2遺伝子によってコードされており、この遺伝子は生殖細胞系列および体細胞変異を起こしやすく、それぞれ広範囲の家族性疾患および散発性疾患につながる。この遺伝子とその産物は、これらの疾患の治療の標的となっている。^{[6] [7]}

GATA2遺伝子の不活性化変異は、GATA2の細胞レベルの低下と、GATA2欠損症と呼ばれる一般的な疾患にまとめられている広範囲の家族性血液疾患、免疫疾患、リンパ疾患、およびその他の疾患の発症を引き起こします。まれに、これらの疾患は非家族性（散発性または後天性）のGATA不活性化変異に関連しています。GATA2欠損症は、一見良性の異常から始まることが多いですが、治療しないと、生命を脅かす日和見感染症、ウイルス誘発性癌、肺不全、骨髄異形成症候群（MDS）、および/または急性骨髄性白血病（主に急性骨髄性白血病（AML）、まれに慢性骨髄単球性白血病（CMML）、まれにリンパ性白血病に進行します。^{[6] [7]}

GATA2遺伝子の変異に起因しないGATA2転写因子の過剰発現は、非家族性EVI1陽性AMLの悪性度と前立腺癌の進行を促進する二次的因子であると考えられる。^{[8] [9] [10] [11]}

GATA2 遺伝子は進化的に保存されたGATA 転写因子遺伝子ファミリーのメンバーです。これまでに検査されたすべての脊椎動物種は、ヒトとマウスを含め、 GATA1からGATA6までの6 つのGATA遺伝子を発現しています。^[12]ヒトのGATA2遺伝子は、 3 番染色体の長腕 (または「q」腕) の21.3 番 (つまり 3q21.3 座) に位置し、8 つのエクソンで構成されています。^{[13]遺伝子の 2 つの部位 (C-ZnF と N-ZnF と呼ばれる) は、GATA2 転写因子の 2 つの}ジンクフィンガー構造モチーフをコードしています。これらの部位は、転写因子が標的遺伝子を刺激する能力を制御するために重要です。^{[14] [15]}

GATA2遺伝子には、その発現を制御する核因子に結合する少なくとも 5 つの個別の部位があります。特に重要な部位の 1 つはイントロン4 にあります。9.5 kb エンハンサーと呼ばれるこの部位は、遺伝子の転写開始部位から 9.5キロベース(kb) 下流に位置し、遺伝子の発現の非常に重要なエンハンサーです。 ^[14] GATA2発現の制御は非常に複雑です。たとえば、血液幹細胞では、GATA2 転写因子自体がこれらの部位の 1 つに結合し、その際に機能的に重要な正のフィードバック自己調節回路の一部となり、転写因子が自身の産生を促進するように機能します。正のフィードバック回路の 2 番目の例では、GATA2 はインターロイキン 1 ベータとCXCL2の産生を刺激し、これらが間接的にGATA2発現をシミュレートするように機能します。負のフィードバック回路の一例として、GATA2転写因子は間接的にGタンパク質共役受容体GPR65の活性化を引き起こし、これがまた間接的にGATA2遺伝子発現を抑制する働きをする。^{[14] [15]}負のフィードバックの2つ目の例として、GATA2転写因子はGATA1転写因子の発現を刺激し、GATA1転写因子はGATA2転写因子を遺伝子刺激結合部位から排除し、GATA2の作用を制限する。^[16]

ヒトGATA2遺伝子は、造血骨髄細胞の幹細胞段階とその後の幹細胞段階で発現している。遺伝子発現の増加および/または減少は、これらの未熟細胞の自己複製、生存、および最終的な成熟形態、すなわち赤血球、特定の種類のリンパ球（すなわちB細胞、NK細胞、およびTヘルパー細胞）、単球、好中球、血小板、形質細胞様樹状細胞、マクロファージおよび肥満細胞への進行を制御する。^{[14] [17] [18]この遺伝子は、}リンパ系の形成、特にその弁の発達に非常に重要である。ヒト遺伝子は、内皮、一部の非造血幹細胞、中枢神経系、および程度は低いが前立腺、子宮内膜、および特定の癌組織でも発現している。 ^{[6] [12] [14]}

マウスのGata2遺伝子は、ヒトのものと構造が似ていますが、マウスで両方の親のGata2遺伝子が欠失すると、成熟した血液細胞の形成が完全に失敗するため、胚発生の 10 日目までに致命的になります。マウスのGata2遺伝子の 1 つが不活性化しても致命的ではなく、ヒトの GATA2 欠損の兆候のほとんどに関連するものではありません。ただし、これらの動物では、造血幹細胞が約 50% 減少し、マウスの受容者の骨髄を再増殖する能力が低下します。後者の知見、ヒトの臨床研究、およびヒト組織の実験は、ヒトでは、胚発生中に造血内皮から十分な数の造血幹細胞が出現し、これらの細胞とその後の幹細胞が生存し、自己複製し、 成熟細胞に分化するために、両方の親のGATA2遺伝子が必要であるという結論を裏付けています。^{[14] [17] [19]} GATA2欠損症患者は加齢とともに造血幹細胞の欠損が悪化するが、これは感染症やその他のストレスなどの要因が原因と考えられる。その結果、疾患の徴候や症状が現れたり、次第に重症化したりすることが報告されている。^[9] GATA2欠損症が白血病のどのタイプにもどのような影響を及ぼすのかはわかっていない。同様に、非家族性AMLにおけるGATA2過剰発現の役割、慢性骨髄性白血病における急性転化の発症、前立腺がんの進行についてもわかっていない。^{[9] [15]}

GATA2欠損症には、さまざまなタイプの不活性化GATA変異が関連している。これらには、フレームシフト、ポイント、挿入、スプライス部位、欠失変異が含まれ、遺伝子全体に散在しているが、GATA2転写因子のC-ZnF、N-ZnF、および9.5 kb部位をコードする領域に集中している。GATA2欠損症のまれな症例では、3q21.3遺伝子座と隣接する遺伝子を含む大規模な変異欠失が伴う。これらの変異は、他のタイプのGATA変異よりも、ウイルス感染、発達性リンパ疾患、および神経障害に対する感受性の増加を引き起こす可能性が高いと思われる。^{[6] [17]}

GATA2変異の1つは機能獲得型であり、GATA2のレベルではなく活性の増加に関連しています。この変異は転写因子の359番目のアミノ酸位置（つまりN-ZnF部位内）でロイシンをバリンに置換するもので、慢性骨髄性白血病の急性転化を起こしている個人で検出されています。^{[9] [20]}

AML患者の解析により、親のGATA2遺伝子の1つが変異していないが、遺伝子プロモーターの過剰メチル化によってサイレンシングされているGATA2欠損症の症例が多数発見されている。この過剰メチル化誘導性のGATA2欠損症をGATA2欠損症の診断カテゴリーに統合するには、さらなる研究が必要である。^[19]

GATA2発現の非変異刺激とEVI1陽性AMLにおける結果的な攻撃性は、転写因子であるEVI1がGATA2遺伝子の発現を直接刺激する能力によるものと思われます。^{[10] [11]}前立腺がんの初期段階で始まるGATA2の過剰発現の理由は不明ですが、FOXA1がGATA2遺伝子の発現を間接的に刺激する能力が関与している可能性があります。^[11]

全長 GATA2 転写因子は、480 個のアミノ酸からなる中程度の大きさのタンパク質です。2 つのジンクフィンガーのうち、C-ZnF (タンパク質のC 末端側) は特定のDNAサイトへの結合を担い、N-ZnF (タンパク質のN 末端側) は、その活性を制御するさまざまな他の核タンパク質との相互作用を担います。転写因子には、2 つのトランス活性化ドメインと 1 つの負の制御ドメインも含まれており、これらは他の核タンパク質と相互作用して、その活性をそれぞれアップレギュレーションおよびダウンレギュレーションします。^{[14] [21]}胚性および/または成人型の造血（すなわち、造血細胞および免疫細胞の成熟）を促進する際に、GATA2は他の転写因子（すなわち、RUNX1、SCL/TAL1、GFI1、GFI1b、MYB、IKZF1、転写因子PU.1、LYL1）および細胞受容体（すなわち、MPL、GPR56）と相互作用する。^[15]広範囲の組織において、GATA2は同様にHDAC3、^[22] LMO2、^[23] POU1F1、^[24] POU5F1、^[25] PML ^[26] SPI1、^[27]およびZBTB16と相互作用する。^[28]

GATA2 は、標的遺伝子のプロモーターおよびエンハンサー部位にある特定の核酸配列 、すなわち (T/A(GATA)A/G)に結合し、その際にこれらの標的遺伝子の発現を刺激または抑制します。しかし、このヌクレオチド配列を持つ部位はヒト DNA 内に数千箇所ありますが、理由は不明ですが、GATA2 が結合するのはそのうちの 1% 未満です。さらに、GATA 転写因子ファミリーのすべてのメンバーがこの同じヌクレオチド配列に結合し、その際に、場合によっては GATA2 の結合を妨害したり、すでにこれらの部位に結合している GATA2 を置換したりすることがあります。たとえば、GATA1 転写因子によるこの配列への GATA2 結合の置換は、一部の血液幹細胞の正常な発達に重要であると考えられます。この置換現象は「GATA スイッチ」と呼ばれています。いずれにしても、標的遺伝子を制御する GATA2 の作用、特に他の多くの遺伝子調節因子との相互作用に関する作用は極めて複雑であり、完全には理解されていません。^{[6] [14] [15] [16]}

2 つの親GATA2遺伝子の 1 つに家族性および散発性の不活性化変異が発生すると、細胞レベルの GATA2 転写因子の減少、つまり半機能不全が起こります。その結果、多くの場合、患者はGATA2 欠損症と呼ばれる疾患を発症します。GATA2 欠損症は、さまざまな臨床症状をまとめたものです。GATA2 半機能不全により、時間の経過とともに血液学的、免疫学的、リンパ学的、およびその他の症状が発現します。これらの症状は、一見良性の異常として始まりますが、通常は生命を脅かす日和見感染症、ウイルス感染誘発性癌、骨髄異形成症候群、および/または白血病(特に AML) に進行します。^{[6] [7]} GATA2欠損症の様々な症状には、単球減少症、マイコバクテリウム・アビウム複合体/樹状細胞単球、Bリンパ球およびNKリンパ球欠損症（すなわちMonoMAC）およびエンバーガー症候群のすべての症例、ならびに家族性骨髄異形成症候群/急性骨髄性白血病、先天性好中球減少症、慢性骨髄単球性白血病、再生不良性貧血、およびその他のいくつかの症状のかなりの割合の症例が含まれます。^{[6] [7] [29] [30]}

L359V機能獲得変異（上記の変異の項を参照）は、GATA2転写因子の活性を増加させる。この変異は慢性骨髄性白血病の急性転化中に発生し、この疾患の慢性期および/または加速期から急性転化期への移行に関与していると考えられている。^{[9] [20]}

GATA2遺伝子の変異ではなく、GATA2遺伝子のプロモーター部位のメチル化によるGATA2発現の抑制が、GATA2欠損症候群の別の原因であると示唆されている。 ^[19]このエピジェネティックな遺伝子サイレンシングは、特定の種類の非小細胞肺癌でも発生し、病気の進行に対する保護効果があると示唆されている。^{[21] [31]}

GATA2 転写因子遺伝子の過剰発現による GATA2 転写因子レベルの上昇は、AML でよく見られる所見です。これは予後不良と関連しており、病気の進行を促進するようで、そのため治療介入のターゲットとなることが提案されています。この過剰発現は突然変異によるものではなく、むしろGATA2 発現を刺激する転写因子であるEVI1の過剰発現が少なくとも部分的に原因です。 ^[8] GATA2過剰発現は前立腺癌でも発生し、アンドロゲン依存性疾患の初期段階で転移を増加させ、アンドロゲン非依存性（すなわち去勢抵抗性）疾患で未知のメカニズムによってアンドロゲン経路を活性化することにより前立腺癌細胞の生存と増殖を刺激するようです。^{[10] [11]}

• GATA転写因子
• GATA2欠損症
• モノMAC
• エンバーガー症候群

• 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)における GATA2+タンパク質、+ヒト
• ファクターブックGATA2
• PDBe-KBのUniProt : P23769 (内皮細胞転写因子 GATA-2)のPDBで入手可能なすべての構造情報の概要。

この記事には、パブリックドメインである米国国立医学図書館のテキストが組み込まれています。