慢性髄膜炎

慢性髄膜炎
医療従事者が腰椎穿刺を行い、脳脊髄液のサンプルを採取することで、慢性髄膜炎の診断に役立ちます。
専門	感染症、微生物学、神経学、脳神経外科
症状	頭痛、無気力、混乱、発熱、吐き気、嘔吐、視覚障害
合併症	脳神経麻痺、眼筋麻痺、発作、運動失調、精神障害、片麻痺、難聴、失明、知的障害
間隔	慢性とは、定義上4週間以上続くこと。感染症によっては数ヶ月続くこともある。
原因	微生物（細菌や真菌）、ウイルス、および癌、薬物、自己免疫疾患、炎症性疾患などの非感染性原因
リスク要因	HIV感染、糖尿病、免疫抑制
診断方法	脳脊髄液（CSF）からの微生物の培養、微生物の染色による組織またはCSFサンプルの生検、免疫測定（抗原または抗体測定）、核酸増幅、脳の磁気共鳴画像（MRI）などの分子的方法
防止	ワクチン接種、結核性髄膜炎に対するBCGワクチン[1]
薬	感染症に対する抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤
予後	貧しい

慢性髄膜炎は、脳と脊髄の内側を覆う膜（髄膜）の炎症が長く続く病気です。定義上、慢性髄膜炎の兆候、症状、炎症の持続期間は4週間以上続きます。^{[2]感染性原因（}細菌、真菌、ウイルスによる）が主な原因であり、慢性髄膜炎の原因となる感染性微生物は、急性感染性髄膜炎を引き起こす微生物とは異なります。結核と真菌のクリプトコッカスが世界中で主な原因です。感染性原因による慢性髄膜炎は、 HIV感染者を含む免疫抑制状態の人や栄養失調の子供に多く見られます。慢性髄膜炎は、急性髄膜炎よりも進行が遅い場合があります。また、結核菌、多くの真菌種、ウイルスなど慢性感染性髄膜炎を引き起こす感染性因子の一部は、脳脊髄液（脳と脊髄の周囲を覆っている液体）から分離するのが難しく、診断を困難にしています。症例の3分の1では、初期評価時に原因が特定されません。^[3]脳の磁気共鳴画像法（MRI）はコンピューター断層撮影（CTスキャン）よりも感度が高く、慢性髄膜炎を示唆する放射線学的徴候がみられる場合がありますが、放射線学的徴候が疾患の特徴的または特徴的であると見なされることはありません。MRIは多くの場合正常であるため、診断の有用性はさらに制限されます。

世界中で、結核性髄膜炎は障害と死亡の主な原因であり、中枢神経系結核（最も一般的なタイプは結核性髄膜炎）は肺外結核の全症例の5〜10％ 、結核全体の全症例の1％で発生しています。^[4]クリプトコッカス髄膜炎も世界中で死亡と障害の主な原因であり、特にHIVとAIDSがより一般的である地域では、サハラ以南アフリカでは年間10万人以上が死亡しています。^[3]クリプトコッカス髄膜炎は、HIV感染者の髄膜炎症例の約68％を占め、死亡率は10〜25％で、診断と治療の遅れが特に一般的であり、予後不良に関連しています。^[5]慢性感染性髄膜炎の治療は、根本的な感染因子に向けられます。

慢性髄膜炎（原因は問わない）の症状としては、頭痛、吐き気、嘔吐、発熱、視力障害などがあげられる。急性髄膜炎の典型的な症状である項部硬直（首を動かすと痛みを伴う首のこわばり）は、慢性髄膜炎の症例のわずか45％にしか見られず、非感染性の原因ではさらに稀である。^{[6] [2]}慢性髄膜炎に関連するその他の症状としては、精神状態の変化や混乱、乳頭浮腫（視神経乳頭の腫れ）などがある。^[2]

慢性髄膜炎の頭痛は、一般的には、びまん性で、局在が不明瞭で、持続的であると説明されます。無気力は一般的な症状で、患者の 40% に精神状態の変化が見られます。 [ ^2]炎症は、くも膜下腔を通る脳神経に影響を及ぼし、脳神経麻痺を引き起こす可能性があります。慢性髄膜炎では神経根も影響を受け、神経根障害を引き起こす可能性があります。^[2]

慢性感染性髄膜炎の原因は、急性感染性髄膜炎の原因とは異なります。世界中で、真菌であるクリプトコッカスと結核が主な感染性原因となっています。^[3] 免疫抑制（さまざまな原因による）は慢性感染性髄膜炎発症の主な危険因子であり、クリプトコッカス髄膜炎（真菌の胞子の吸入により感染）は免疫抑制状態の人の慢性髄膜炎の最も一般的な原因です。世界中で、HIVとAIDS（免疫抑制を特徴とする）は慢性感染性髄膜炎発症の主な危険因子です。^{[3]糖尿病、最近の耳の手術または脳神経外科手術、}脳室腹腔シャントの存在も慢性感染性髄膜炎発症のその他の危険因子です。^[2]環境中に遍在するその他の真菌（世界の特定の地域または世界的）も原因として知られています。これらの真菌には、コクシジオイデス症、ヒストプラズマ症、ブラストミセス症、アスペルギルス、クリプトコッカス・ガッティ（免疫機能が正常な人でも慢性髄膜炎を引き起こす可能性がある）が含まれます。^{[3] [2]}

2012年から2013年にかけて、脊髄硬膜外注射用の汚染ステロイドに関連する真菌性髄膜炎の発生により、約800人が髄膜炎を発症し、100人以上が死亡した。 ^[7]

慢性髄膜炎の最も一般的な細菌性原因には、結核と梅毒トレポネーマ（神経梅毒）がある。その他の細菌性原因には、レプトスピラ症とブルセラ症がある。^[3] HIVは潜在的なウイルス性原因である。HIVは免疫抑制を引き起こし、その後、さまざまな潜在的な日和見細菌によって慢性感染性髄膜炎を引き起こすが、HIV自体も、通常はHIV感染の初期段階で感染性髄膜炎を引き起こす可能性がある。^[3] 単純ヘルペスウイルス、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルスも慢性髄膜炎を引き起こす可能性があるウイルスである。^[3]

慢性髄膜炎の非感染性の原因には、薬剤、炎症性疾患、自己免疫疾患、癌など、髄膜炎症を引き起こす可能性のある病因が含まれます。髄膜の化学的炎症は、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）（最も一般的にはイブプロフェン）、免疫グロブリン療法、抗菌薬（トリメトプリム/スルファメトキサゾールなど）、免疫抑制剤、化学療法、抗けいれん薬（最も一般的にはラモトリギンとカルバマゼピン）が原因である可能性があります。^[3]狼瘡、関節リウマチ、シェーグレン症候群などの自己免疫疾患は、髄膜炎の炎症を引き起こす可能性があります。神経サルコイドーシス、IgG4関連硬膜炎、軟髄膜炎などのさまざまな炎症性疾患も慢性髄膜炎の原因として知られています。^[3]癌性髄膜炎は、髄膜への癌の転移による髄膜炎です。髄膜転移に最もよく関連する癌の種類には、乳癌、肺癌、黒色腫皮膚癌、リンパ腫、白血病などがあります。^{[3]脳または脊髄の近くにある} 皮様嚢胞は、発達的に成熟した組織を含む嚢胞の一種で、その内容物がくも膜下腔に漏れ出し、髄膜炎を引き起こす可能性があります。^[2]

結核性髄膜炎の発症には、感染者の呼吸器からの飛沫を介して結核菌が環境中に放出されることが関与している。これらの飛沫は肺に吸入され、そこで結核菌はTh1ヘルパーT細胞反応の一環としてマクロファージに貪食され、肉芽腫が形成される。^[4]播種性結核またはその他の手段により、一部の結核菌は髄膜に侵入する。結核菌の小さな巣はリッチ巣と呼ばれ、脳、髄膜、脊髄に沈着する。結核菌はリッチ巣を介してくも膜下腔に侵入し、結核性髄膜炎の特徴である髄膜炎のプロセスを開始する。^[4]

クリプトコッカス属（クリプトコッカス・ガッティとネオフォルマンス）は、酵母を免疫系による殺菌から守るために酵母を包む多糖類カプセルを持っています。また、クリプトコッカスは細胞壁ラッカーゼを持っています。これは銅を含む細胞壁酵素で、ヒトのドーパミンとプロスタグランジンE2の炎症マーカーの放出を増加させ、炎症を増加させます。^[5]

慢性髄膜炎は、兆候や症状が4週間以上続くことで定義され、髄液細胞増多、つまり脳脊髄液中に炎症細胞が存在することが含まれます。^[2]通常、最初の検査は、分析用に脳脊髄液を採取するための腰椎穿刺です。慢性髄膜炎の腰椎穿刺では通常、リンパ球優位の炎症パターンが示されますが、初期の結核性髄膜炎、ノカルジア、ブルセラなどの感染性病原体では、好中球優位の炎症がみられる場合があります。^{[2]慢性感染性髄膜炎を引き起こす寄生虫によっては、}好酸球優位の炎症がみられる場合があります。 ^[2]脳脊髄液中のタンパク質とグルコースの含有量も、病因によって異なります。慢性感染性髄膜炎の原因となる微生物の多く（特に結核菌とほとんどの種類の真菌）は培養が難しく、診断が特に困難です。大量腰椎穿刺（10mLを超える脳脊髄液を採取）または複数回の腰椎穿刺により、診断率が向上する可能性がある。^{[3] [2]}脳脊髄液または血液の血清学的検査（感染性微生物に関連する特定の抗体または抗原の検査）は診断に役立ち、HIV、梅毒、ライム病などの感染性原因に利用可能である。^{[2]脳脊髄液の核酸増幅またはPCRも原因微生物の特定に役立つ可能性がある。細菌RNA（} 16SリボソームRNA）または真菌RNA（18SリボソームRNA ）に特異的なPCRは、原因微生物の特定にさらに役立つ。^[2]メタゲノムシークエンシングは、脳脊髄液のサンプル（PCRで特定の微生物を検査するのではなく）中のさまざまな遺伝物質を検出するために使用されており、従来の方法では分離が難しい慢性髄膜炎の感染性原因の特定に役立ちます。慢性感染性髄膜炎の病理における検出された遺伝物質の臨床的関連性は、メタゲノム遺伝物質を健康な個人の対照と比較することでさらに確認できます。^{[8] [2]}

造影剤を用いた脳MRIでは髄膜やくも膜下腔の増強がみられることがあるが、MRIが正常な場合もある。^{[6] [2]} MRIは脳のCTよりも感度が高いため、慢性髄膜炎の診断には好ましい神経画像検査であるが、慢性感染性髄膜炎が蔓延している多くの資源の限られた環境ではMRIスキャナーを利用できない。^{[4] [2]}

脳生検は、第一選択検査で原因が特定できなかった場合に通常使用される第二選択検査と考えられています。脳生検では、MRIで高度に増強される脳または髄膜領域を生検すると、診断率が向上します。^[2]

慢性感染性髄膜炎では、初期の診断評価で原因微生物を特定できないことが多く、重大な障害や死亡を防ぐために経験的治療が開始されることがあります。^[2]経験的治療は、免疫不全または好中球減少症の患者に適応となります。^[3]免疫能が正常な人の場合、経験的治療はあまり確立されておらず、通常はケースバイケースで開始されます。^[3]経験的治療を受ける人の場合、結核が風土病となっている地域では、ステロイドと組み合わせた抗結核療法が治療に含まれます。^[2]真菌はどこにでも存在し、免疫抑制状態の人に日和見感染を引き起こす能力があるため、抗真菌の経験的治療もよく行われます。^[2]原因微生物が特定されると、その微生物に特化した抗菌療法が行われます。

結核性髄膜炎の治療は、イソニアジド、リファンピシン、ピラジナミド、エタンブトールによる 2 か月間の導入療法と、その後の維持療法としてのイソニアジドとリファンピシンの長期投与 (多くの場合 7～10 か月間) から構成されます。イソニアジドとピラジナミドは血液脳関門を通過できます。ただし、維持療法の期間は肺結核の経験に基づいて想定されており、結核性髄膜炎の最適な治療期間は十分に確立されていません。^[4]ステロイドの併用により、転帰が改善すると考えられています。^[4]多剤耐性結核性髄膜炎 (定義上、イソニアジドとリファンピシンに耐性) の最適な治療レジメンに関する情報は不足していますが、フルオロキノロンとアミノグリコシドは脳と脊髄に十分に浸透できるため、よく使用されています。^[4]

世界保健機関は、 HIV感染者のクリプトコッカス髄膜炎の診断にはスクリーニングと治療のアプローチを推奨している。CD4 + T細胞が少ないHIV陽性者はすべて、血清中のクリプトコッカス抗原検査を受けるべきである。血清中のクリプトコッカス抗原が陽性の人は、腰椎穿刺を受け、脳脊髄液にクリプトコッカスが含まれていれば治療を受けるべきである。腰椎穿刺を受けることができないが血清中のクリプトコッカス抗原が陽性の人は、暫定的に治療を受けるべきである。^[4]クリプトコッカス髄膜炎は、抗真菌薬のアムホテリシンBとフルシトシンを用いた2週間の導入療法に続いてフルコナゾールを用いた8週間の導入療法、その後、長期間（少なくとも1年間）の低用量フルコナゾール維持療法で治療される。エイズ患者は生涯にわたる治療が必要であるが、抗レトロウイルス療法を開始しCD4 T細胞が200を超える患者は、治療を中止することができる。^[3]クリプトコッカス髄膜炎ではステロイドの併用療法は適応とされておらず、転帰を悪化させ回復を遅らせる可能性がある。^[3]

水頭症は、結核やクリプトコッカス髄膜炎などの慢性感染性髄膜炎でよくみられる合併症です。水頭症の場合、開放圧が正常化するまで、連続的な治療用腰椎穿刺（多くの場合は毎日）によって頭蓋内圧をコントロールします。^{[3] [2]}フロセミドやアセタゾラミドなどの利尿剤、マンニトールなどの浸透圧剤、外脳室ドレナージ、脳室腹腔シャントも結核性髄膜炎で頭蓋内圧をコントロールするために使用されることがあります。^[4]

BCGワクチンは、結核に感染した人の結核性髄膜炎の発症リスクを低下させることが示されています。結核性髄膜炎を発症した子供のうち、BCGワクチンを接種した子供は症状が軽く、病気で死亡する可能性も低かった。^[1]

結核性髄膜炎の死亡率は、治療を受けても20～50%です。症状の持続期間が長いほど、結核性髄膜炎の死亡率は高くなります。^[4] HIVの同時感染、多剤耐性結核、結核性髄膜炎における水頭症や局所的筋力低下の発症も、予後不良と関連しています。^{[4]結核性髄膜炎を生き延びた人のうち、30%は}発作、筋力低下、難聴、失明、知的障害などの神経障害を長期にわたって患います。^[4]

クリプトコッカス髄膜炎の死亡率は25%です。^{[3]頭蓋内圧の上昇、結核または}サイトメガロウイルスとの同時感染、好中球数の上昇、真菌負荷の増大、低ナトリウム血症は、クリプトコッカス髄膜炎患者の予後不良および死亡リスクの上昇と関連しています。^[5]頭蓋内圧の上昇は、HIV関連クリプトコッカス髄膜炎患者の約50%に見られます。^[5]

結核性髄膜炎は、子供やHIV陽性者に多く見られます。^[4]クリプトコッカス髄膜炎もHIV陽性者に多く見られます。HIVとの同時感染は、低所得国および中所得国では95%、高所得国では80%の症例で見られます。^[9]臓器移植により免疫抑制状態にある人も、クリプトコッカス髄膜炎の発症率が高くなります。^[9]