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| 臨床データ | |
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| 商号 | キスカリ |
| その他の名前 | リー 011 |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a617008 |
| ライセンスデータ |
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投与経路 | 経口摂取 |
| 薬物クラス | 抗腫瘍薬、CDK阻害剤 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 未知 |
| タンパク質結合 | 約70% |
| 代謝 | 肝臓（CYP3A4） |
| 消失半減期 | 32.0 (29.7–54.7) 時間 |
| 排泄 | 69% 糞便、23% 尿 |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.234.566 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ23Ｈ30Ｎ8Ｏ |
| モル質量 | 434.548 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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リボシクリブはキスカリというブランド名で販売されており、特定の種類の乳がんの治療に使用される薬剤です。[4]リボシクリブはキナーゼ阻害剤です。[4]ノバルティスとアステックス・ファーマシューティカルズによって開発されました。[6]
最も一般的な副作用としては、感染症、白血球減少、頭痛、咳、吐き気（気分が悪い）、嘔吐、下痢、便秘、疲労感、脱毛、発疹などがあります。[5]
リボシクリブは、2017年3月に米国で医療用として承認され、[7] [8]、2017年8月に欧州連合で承認され、[5] [9]、2021年2月に英国で承認されました。[10] [11]
医療用途
米国では、ホルモン受容体（HR）陽性、ヒト上皮成長因子受容体2（HER2）陰性の進行性または転移性乳がんの成人患者に対する、初期内分泌療法としてアロマターゼ阻害剤との併用療法、または閉経後女性または男性における初期内分泌療法または内分泌療法中の病勢進行後のフルベストラントとして適応があります。[4] [7]
欧州連合では、ホルモン受容体（HR）陽性、ヒト上皮成長因子受容体2（HER2）陰性の局所進行性または転移性乳がんの女性の治療に、アロマターゼ阻害剤またはフルベストラントとの併用による初回内分泌療法として、または以前に内分泌療法を受けた女性の治療に適応があります。[5]閉経前または閉経期の女性では、内分泌療法は黄体形成ホルモン放出ホルモン（LHRH）作動薬と併用する必要があります。[5]
2024年9月、米国食品医薬品局（FDA）は、再発リスクの高いホルモン受容体（HR）陽性、ヒト上皮成長因子受容体2（HER2）陰性のステージIIおよびIIIの早期乳がんの成人に対する補助療法として、アロマターゼ阻害剤との併用でリボシクリブの適応を拡大した。[12]さらに、FDAは、同じ適応症に対してリボシクリブとレトロゾールの併用を承認した。[12]
2024年11月、欧州委員会は、再発リスクの高いホルモン受容体（HR）陽性、ヒト上皮成長因子受容体2（HER2）陰性早期乳がんの成人患者に対する補助療法として、アロマターゼ阻害剤との併用によるリボシクリブの適応を拡大した。[5] [13] [14]
副作用
研究で最もよく見られた副作用は、血球数の減少、主に好中球減少症（患者の75%、プラセボでは5%）であったが、貧血（18% vs. 5%）もあった。胃腸障害もよく見られ、例えば吐き気（52% vs. 29%）や下痢（35% vs. 22%）、脱毛症（33% vs. 16%）などであった。この薬はQT間隔と肝臓酵素（アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ）も増加させる。[4] [9]
最も一般的な副作用としては、感染症、白血球減少、頭痛、咳、吐き気（気分が悪い）、嘔吐、下痢、便秘、疲労感、脱毛、発疹などがあります。[5]最も一般的な重篤な副作用としては、感染症、赤血球と白血球の減少、嘔吐、肝機能の血液検査異常、血中リン酸値の低下（低リン酸血症）などがあります。[5]
インタラクション
リボシクリブは主に肝臓酵素CYP3A4によって代謝されるため、この酵素の阻害剤は体内の濃度を高め、副作用や毒性を増強する可能性があります。このような阻害剤の例としては、ケトコナゾールや同様の抗真菌薬、リトナビル、クラリスロマイシン、グレープフルーツなどがあります。逆に、リファンピシンやセントジョーンズワートなどのCYP3A4を誘導する薬剤は、リボシクリブの濃度を低下させる可能性があります。[4] [9]
リボシクリブ自体は中程度から強力なCYP3A4阻害剤であり、ミダゾラムで示されているように、この代謝を共有する他の薬剤の濃度を高める可能性があります。また、いくつかのトランスポータータンパク質を阻害するため、理論的には体内の他の薬剤の輸送を妨げる可能性があります。また、抗不整脈薬、クラリスロマイシン、ハロペリドールなどの他の薬剤のQT延長を増幅する可能性もあります。[4] [9]
薬理学
薬力学
サイクリン依存性キナーゼ（CDK）4と6は、正常細胞と癌細胞の両方で細胞分裂と増殖を促進することが示されている酵素です。多くの癌細胞はCDKの活性を高める異常を示し、特定の腫瘍抑制遺伝子の不活性化につながります。[15] [16]
リボシクリブは、 ALK阻害剤やMEK阻害剤などの他の薬剤と組み合わせて使用すると、相乗効果があり、反応が改善されることが示されています。[17] [18]これも、シグナル伝達経路間の「クロストーク」の結果である可能性があります。癌の腫瘍形成において1つの経路を単に遮断すると、「腫瘍補償」が発生することがあります。これは、腫瘍が他の経路を利用して生き残ることで、遮断されたシグナル伝達経路を補償するものです。一度に複数の経路を遮断することで、腫瘍の補償能力が低下し、抗腫瘍反応がより強くなることが多いと考えられています。リボシクリブを他の薬剤と組み合わせて使用すると、これらの薬剤に対する耐性の発現が減少することが示されています。[15]
薬物動態
リボシクリブが腸で吸収される割合は不明です。最高血漿濃度は1～4時間後に達成され、反復投与後は約8日後に定常濃度に達します。食物摂取は吸収率に影響しません。血流中にあるとき、リボシクリブの約70%は血漿タンパク質に結合しています。[4] [9]
この物質は主にCYP3A4によって代謝され、その後様々な第2相酵素によって代謝され、多数の代謝物が生じる。ヒトの血漿中濃度が最も高いのは、CCI284（不特定のN-ヒドロキシル化産物）、LEQ803（N-脱メチル化産物）、M1（グルクロン酸抱合体）と呼ばれるものである。すべての代謝物は臨床的にほとんど活性がない。[4] [9]
リボシクリブは体内に蓄積する傾向がわずかにあります。平均生物学的半減期は32時間で、大部分は（69%）便から排出されますが、（23%）尿からも排出されます。便中の物質の17%は未変化体で、尿中の物質の12%は未変化体で、残りは代謝物です。[4] [9]
化学
リボシクリブはコハク酸塩の形で使用されます。これはわずかに吸湿性のある黄色から茶色の結晶性粉末で、水性酸に溶けます。[19]
歴史
リボシクリブは、閉経状態や治療ラインに関係なく、さまざまな内分泌療法パートナーとのMONALEESA臨床プログラムの3つの第3相試験すべてで全生存率に対する臨床的利益を示しました。[20]欧州臨床腫瘍学会（ESMO）は、リボシクリブに「臨床的利益の大きさの尺度」で最高得点を与えました。[21]
この薬の承認に関連する臨床試験では、リボシクリブは無増悪生存期間、つまり癌が悪化しない期間を大幅に改善しました。プラセボとレトロゾールを投与された参加者の無増悪生存期間は平均16か月でしたが、リボシクリブとレトロゾールの併用では、2017年1月の分析時点で無増悪生存期間は25か月でした。[9]
2024年10月、欧州医薬品庁のヒト用医薬品委員会は、再発リスクの高いホルモン受容体陽性/ヒト上皮成長因子受容体2陰性早期乳がん患者の補助療法を追加するため、リボシクリブの販売承認条件を変更することを勧告した。[22]販売承認保有者はノバルティス ユーロファーム リミテッドである。[22]欧州委員会は、2024年11月、再発リスクの高いホルモン受容体陽性、ヒト上皮成長因子受容体2陰性早期乳がん患者の補助療法として、アロマターゼ阻害剤との併用によるリボシクリブの使用を販売承認に含めるよう拡大した。[23]
参考文献
- ^ 「処方薬：オーストラリアにおける新規化学物質の登録、2017年」。医薬品管理局（TGA）。2022年6月21日。 2023年4月9日閲覧。
- ^ 「処方薬および生物学的製剤：TGA年次概要2017」。医薬品・医療品管理局（TGA）。2022年6月21日。 2024年3月31日閲覧。
- ^ 「Kisqaliに関する規制決定概要」カナダ保健省。2018年3月2日。 2024年6月8日閲覧。
- ^ abcdefghij 「Kisqali- ribociclib tablet, film adopted」. DailyMed 2023年5月4日. 2023年7月9日閲覧。
- ^ abcdefgh 「Kisqali EPAR」。欧州医薬品庁（EMA） 2023年3月31日。 2023年7月9日閲覧。テキストは、欧州医薬品庁が著作権を所有するこのソースからコピーされました。ソースを明記すれば複製が許可されます。
- ^ 「ノバルティス LEE011 (リボシクリブ) が HR+/HER2- 進行乳がんの第一選択治療薬として FDA の優先審査を受ける」(プレスリリース)。ノバルティス。2016年11月1日。2018年9月25日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2017年1月27日閲覧。
- ^ ab 「Kisqali (ribociclib) Tablets」。米国食品医薬品局(FDA) 2017年3月28日。 2023年7月9日閲覧。
- ^ 「FDAがノバルティスのキスカリを乳がんの併用療法として承認」。遺伝子工学とバイオテクノロジーニュース。2017年3月14日。 2023年7月9日閲覧。
- ^ abcdefgh 「Kisqali: EPAR – 製品情報」(PDF)。欧州医薬品庁。2017年8月31日。 2018年6月18日時点のオリジナル(PDF)からアーカイブ。 2017年9月8日閲覧。
- ^ 「数千人の乳がん患者がNICE承認の薬剤併用療法を日常的に利用できるようになる」NICE（プレスリリース）。2021年3月15日時点のオリジナルよりアーカイブ。2021年3月8日閲覧。
- ^ 「治癒不可能な乳がんの延命薬がNHSでの使用を承認」ガーディアン。2021年2月26日。 2021年3月8日閲覧。
- ^ ab 「FDA、早期高リスク乳がん治療薬としてリボシクリブとアロマターゼ阻害剤の併用療法、およびリボシクリブとレトロゾールの併用療法を承認」。米国食品医薬品局（FDA） 2024年9月17日。 2024年10月15日閲覧。
この記事には、パブリック ドメインであるこのソースからのテキストが組み込まれています。
- ^ 「Kisqali - 販売認可の変更に関する意見」。欧州医薬品庁 (EMA) 2024年10月17日。 2024年11月27日閲覧。
- ^ 「ノバルティスのキスカリ、再発リスクの高いHR+/HER2-早期乳がん患者の広範な集団で欧州委員会の承認を取得」。ノバルティス（プレスリリース） 。 2024年11月27日閲覧。
- ^ ab Samson K ( 2014). 「薬剤耐性癌に対する早期治療の可能性を示すLEE011 CDK阻害剤」。Oncology Times。36 ( 3 ): 39–40。doi :10.1097/01.COT.0000444043.33304.c1。
- ^ Kim S, Loo A, Chopra R, Caponigro G, Huang A, Vora S, et al. (2014). 「抄録 PR02: LEE011: 経口的に生体利用可能な、癌における CDK4/6 再活性化 Rb の選択的小分子阻害剤」。分子癌治療学。12 ( 11_Supplement): PR02。doi :10.1158/1535-7163.TARG-13-PR02。
- ^ Sosman JA, Kittaneh M, Lolkema MP, Postow MA, Schwartz G, Franklin C, et al. (2014). 「NRAS変異型黒色腫患者を対象としたLEE011とビニメチニブ（MEK162）の併用療法の第1b/2相試験：初期の有望な臨床活動」Journal of Clinical Oncology . 32 (15 Suppl): 9009. doi :10.1200/jco.2014.32.15_suppl.9009. 2015年10月7日時点のオリジナルよりアーカイブ。2017年1月14日閲覧。
- ^ Wood AC、Krytska K、Ryles H、Sano R、Li N、King F、et al. (2014)。「抄録1000：CDK4/6とALK阻害の組み合わせは、神経芽腫に対する標的相乗効果を示す」。Cancer Research。74（19 Supplement）：1000。doi ：10.1158/1538-7445.AM2014-1000。
- ^ 「Kisqali: EPAR – 公開評価レポート」(PDF)。欧州医薬品庁。2017年8月31日。 2018年6月18日時点のオリジナル(PDF)からアーカイブ。 2017年9月8日閲覧。
- ^ Slamon DJ、Fasching PA、Hurvitz S、Chia S、Crown J、Martín M、他 (2023年5月)。「NATALEEの根拠と試験デザイン：HR+/HER2-早期乳がん患者におけるリボシクリブ+内分泌療法の補助と内分泌療法単独を比較する第III相試験」。Therapeutic Advances in Medical Oncology。15 :17588359231178125。doi : 10.1177 /17588359231178125。PMC 10233570。PMID 37275963。
- ^ "ESMO-臨床効果スケールの大きさ".エスモ。2021 年10 月 19 日に取得。
- ^ ab 「Kisqali - 販売認可の変更に関する意見」。欧州医薬品庁(EMA) 2024年10月18日。 2024年10月22日閲覧。
- ^ 「ノバルティスのKisqali®、再発リスクの高いHR+/HER2-早期乳がん患者の広範な集団で欧州委員会の承認を取得」マニラタイムズ。2024年11月27日。 2024年11月27日閲覧。
