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| 臨床データ | |
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| 発音 | / ə ˌ b ɛ m ə ˈ s aɪ k l ɪ b / ə- BEM -ə- SY -klib |
| 商号 | ヴェルゼニオ、ヴェルゼニオス、ラミヴェン、他 |
| その他の名前 | LY2835219 |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| ライセンスデータ |
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投与経路 | 経口摂取 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 45% |
| タンパク質結合 | 96.3% |
| 消失半減期 | 18.3時間 |
| 排泄 | 81%は糞便から、3%は尿から |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェムBL |
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| PDBリガンド |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.233.787 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ２７Ｈ３２Ｆ２Ｎ８ |
| モル質量 | 506.606 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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アベマシクリブは、 Verzenioなどのブランド名で販売されており、進行性または転移性乳がんの治療薬です。イーライリリー社によって開発され、 CDK4とCDK6に選択的なCDK阻害剤として作用します。[4]
2015年10月に米国食品医薬品局（FDA）によって乳がんの画期的治療法として指定された。[5]
2017年9月、米国ではFDAにより特定の乳がんの治療薬としての使用が承認されました。[6]
医療用途
2017年9月以来、アベマシクリブは米国で「ホルモンを変化させる治療を受けた後に進行した、ホルモン受容体（HR）陽性、ヒト上皮成長因子受容体2（HER2）陰性の進行性または転移性乳がんの成人」に対して承認されています。[6]
乳がん患者を対象にフルベストラントとアベマシクリブの併用とフルベストラントとプラセボの併用を比較した研究では、アベマシクリブ療法下での無増悪生存期間は平均16.4か月であったのに対し、プラセボ群では9.3か月でした。
副作用
研究で患者の20％以上に発生した副作用は、下痢、吐き気、嘔吐、白血球減少症（白血球数の減少） 、好中球減少症、貧血（赤血球数の減少）、血小板減少症（血小板数の減少）、胃痛、感染症、疲労、食欲減退、頭痛でした。[7] [8]
インタラクション
アベマシクリブは主に肝臓酵素CYP3A4によって代謝されるため、この酵素の阻害剤（ケトコナゾールなど）は血漿中濃度を上昇させると予想されます。逆に、リファンピシンを用いた研究で示されているように、CYP3A4誘導剤はアベマシクリブの血漿中濃度を低下させます。[8]
薬理学
作用機序
関連薬のパルボシクリブやリボシクリブと同様に、アベマシクリブはサイクリン依存性キナーゼ4（CDK4）とサイクリン依存性キナーゼ6（CDK6）という酵素を阻害する。[8]これらの酵素は、細胞周期のG1（第1ギャップ）からS（合成）期への進行に関与する網膜芽細胞腫タンパク質をリン酸化して不活性化する。[9]この経路を阻害すると、細胞がS期に進行するのを防ぎ、アポトーシス（細胞死）を誘導する。[8] 癌細胞株を使用したin vitro解析では、アベマシクリブはリソソーム由来の細胞質液胞の形成を特徴とする非アポトーシス性細胞死を誘導することが報告されている。この結果は、サイクリン依存性キナーゼの阻害以外の作用機序がある可能性を示唆している。[10]
薬物動態
経口摂取後、絶対バイオアベイラビリティは45%です。平均8時間後（範囲：4.1～24.0時間）に最高血漿濃度に達します。循環系に入ると、アベマシクリブの96.3%が血漿タンパク質に結合します。この物質は主に肝臓酵素CYP3A4によってN-デスエチルアベマシクリブ（M2）に代謝され、より少ない程度でヒドロキシ誘導体（M18、M20）と別の酸化代謝物（M1）に代謝されます。これらの代謝物は、親物質と同様に高い血漿タンパク質結合率を持っています。[8]
アベマシクリブは主に糞便（81％）から排泄され、少量が尿（3％）から排泄されます。その排泄半減期は平均18.3時間です。[8]
臨床試験
治療歴のある転移性乳がんに対する第I相試験が2014年5月に成功し、[11]第II相試験が2014年12月に、[12]第III相試験が2017年2月に発表された。 [13 ] アベマシクリブは、内分泌療法中に進行したHR+、HER2-進行性または転移性乳がんの女性に対するフルベストラントとの併用療法または単剤療法として、2017年9月にFDAによって承認された。 [14]アベマシクリブは、再発リスクの高いHR+、HER2-、リンパ節陽性の補助乳がんの補助療法として2023年3月に承認された。[15] [16]
2023 年現在、アベマシクリブは 2 つの第 III 相臨床試験に使用されています。
- SARC041試験では、進行性脱分化脂肪肉腫患者を対象にアベマシクリブとプラセボを比較した。[17]
- CYCLONE 3試験では、高リスク、転移性、ホルモン感受性前立腺がん患者を対象に、アベマシクリブとアビラテロンおよびプレドニゾンの併用療法とプラセボを比較した。[18]
アベマシクリブは、頭頸部扁平上皮癌[19] 、胆道癌[20] 、脳腫瘍[21]、[22] 、 [23]、 神経線維腫症[24] 、カポジ肉腫[25]、転移性腎細胞癌[26]、マントル細胞リンパ腫[27]を対象に第I相および第II相臨床試験が行われている。
化学
アベマシクリブは、鈴木カップリング反応、続いてブッフバルト・ハートウィッグアミノ化反応、そして最終段階でロイカルト反応を用いた還元アミノ化反応という4段階で合成することができる。[28]
参考文献
- ^ “Verzenio (Eli Lilly Australia Pty Ltd)”. Therapeutic Goods Administration (TGA) . 2022年9月28日. 2023年3月18日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2023年4月9日閲覧。
- ^ 「Verzenioに対するSummary Basis of Decision (SBD)」カナダ保健省。2014年10月23日。2022年5月31日時点のオリジナルよりアーカイブ。2022年5月29日閲覧。
- ^ “ヴェルゼニオス EPAR”.欧州医薬品庁。 2018 年 9 月 27 日。2024 年6 月 17 日に取得。
- ^ Lu J (2015年8月). 「パルボシクリブ：ホルモン受容体陽性進行乳がんの治療のためのファーストインクラスのCDK4/CDK6阻害剤」. Journal of Hematology & Oncology . 8 (1): 98. doi : 10.1186/s13045-015-0194-5 . PMC 4534142. PMID 26264704 .
- ^ Digiulio S (2015年10月8日). 「FDAによるアベマシクリブの乳がんに対する画期的治療薬指定」。Oncology Times。LWW Journals。2021年6月4日時点のオリジナルよりアーカイブ。2016年3月30日閲覧。
- ^ ab 「FDA、特定の進行性または転移性乳がんに対する新たな治療法を承認」（プレスリリース）。食品医薬品局。2017年9月28日。2019年4月23日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2017年9月29日閲覧。
- ^ Drugs.com : アベマシクリブモノグラフ。2017年11月22日にアクセス。
- ^ abcdef 「Verzenioの処方情報のハイライト」(PDF) 。2017年9月。 2021年9月5日時点のオリジナルよりアーカイブ(PDF) 。2017年11月22日閲覧。
- ^ Goodrich DW、Wang NP、Qian YW、Lee EY 、 Lee WH（1991年10月）。「網膜芽細胞腫遺伝子産物は細胞周期のG1期の進行を制御する」。Cell.67 （2 ）：293–302。doi ：10.1016/0092-8674（91）90181-w。PMID 1655277。S2CID 12990398 。
- ^ Hino H, Iriyama N, Kokuba H, et al. (2020年6月). 「アベマシクリブはリソソーム由来の細胞質小胞の形成を特徴とする癌細胞における非定型細胞死を誘導する」. Cancer Sci . 111 (6): 2132–2145. doi :10.1111/cas.14419. PMC 7293084. PMID 32304130.
- ^ 「LY2835219、転移性乳がんの予備研究で強力な単剤活性を示す」。2015年9月18日時点のオリジナルよりアーカイブ。2016年1月8日閲覧。
- ^ Dickler MN、Tolaney SM、Rugo HS、Cortés J、Diéras V、Patt D、他 (2017 年 9 月)。「難治性 HR+/HER2- 転移性乳がん患者を対象に、CDK4 および CDK6 阻害剤である Abemaciclib を単剤として投与する第 II 相試験 MONARCH 1」。臨床 がん研究。23 ( 17): 5218–5224。doi : 10.1158 /1078-0432.CCR-17-0754。PMC 5581697。PMID 28533223。
{{cite journal}}: CS1 メンテナンス: 上書きされた設定 (リンク) - ^ Sledge GW、Toi M、Neven P、Sohn J、Inoue K、Pivot X、他 (2017 年 9 月)。「MONARCH 2: 内分泌療法中に進行した HR+/HER2- 進行乳がん女性に対するアベマシクリブとフルベストラントの併用」。Journal of Clinical Oncology。35 ( 25): 2875–2884。doi :10.1200/JCO.2017.73.7585。PMID 28580882 。
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{{cite journal}}: CS1 メンテナンス: 上書きされた設定 (リンク) - ^ 医薬品評価研究センター（2023年3月24日）。「FDA DISCOバースト版：HR陽性、HER2陰性、リンパ節陽性、早期乳がん患者に対する内分泌療法と併用したVerzenio（アベマシクリブ）のFDA承認」FDA。
- ^ 「SARC041：進行性脱分化脂肪肉腫患者におけるアベマシクリブとプラセボの比較研究」www.clinicaltrials.gov 。 2023年7月20日閲覧。
- ^ 「体の他の部位に転移し、ホルモン治療に反応すると予想される前立腺がんの男性（転移性ホルモン感受性前立腺がん）を対象としたアベマシクリブ（LY2835219）とアビラテロンとの併用試験（CYCLONE 3）」www.clinicaltrials.gov 。 2023年7月20日閲覧。
- ^ 「頭頸部扁平上皮癌（HNSCC）におけるアベマシクリブによる免疫調節（AIM試験）」www.clinicaltrials.gov 。 2023年7月20日閲覧。
- ^ 「進行性胆道癌におけるアベマシクリブの評価研究」www.clinicaltrials.gov 。 2023年7月20日閲覧。
- ^ 「再発性原発性脳腫瘍患者に対するアベマシクリブ（LY2835219）」www.clinicaltrials.gov 。 2023年7月20日閲覧。
- ^ 「DIPGまたは再発性/難治性固形腫瘍の小児に対するアベマシクリブ（AflacST1501）」www.clinicaltrials.gov 。 2023年7月20日閲覧。
- ^ 「CDKN2A/Bの喪失またはCDK4/6の増加または増幅を伴う再発性GBM患者に対するアベマシクリブとベバシズマブの併用」www.clinicaltrials.gov 。 2023年7月20日閲覧。
- ^ 「神経線維腫症I型（NF1）関連非典型神経線維腫に対するサイクリン依存性キナーゼ（CDK）4/6阻害剤アベマシクリブ」www.clinicaltrials.gov 。 2023年7月20日閲覧。
- ^ 「HIV関連およびHIV陰性カポジ肉腫患者に対するアベマシクリブ」www.clinicaltrials.gov 。 2023年7月20日閲覧。
- ^ 「転移性腎細胞癌におけるアベマシクリブとスニチニブの併用に関する研究」www.clinicaltrials.gov 。 2023年7月20日閲覧。
- ^ 「マントル細胞リンパ腫に対するLY2835219の研究」www.clinicaltrials.gov 。 2023年7月20日閲覧。
- ^ Frederick MO, Kjell DP (2015年2月). 「ロイカート・ワラッハ反応を利用したアベマシクリブの合成」. Tetrahedron Letters . 56 (7): 949–951. doi :10.1016/j.tetlet.2014.12.082.
