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| 内臓リーシュマニア症 カーラーザール | |
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| その他の名前 | 黒熱病、ダムダム熱[1] |
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| 絨毛膜絨毛内のアマスティゴート | |
| 発音 |
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| 専門 | 感染症 |
内臓リーシュマニア症（VL ）は、カラアザール（ヒンディー語：kālā āzār、「黒い病気」）[2]または「黒熱病」としても知られ、リーシュマニア症の中で最も重篤な形態であり、適切な診断と治療が行われない場合、高い致死率を伴います。[3]リーシュマニア症は、リーシュマニア属の原生動物寄生虫によって引き起こされる病気です。
寄生虫は肝臓、脾臓（「内臓」という意味）、骨髄などの内臓に移動し、治療せずに放置すると、ほぼ確実に宿主の死につながります。兆候と症状には、発熱、体重減少、疲労、貧血、肝臓と脾臓の著しい腫れなどがあります。世界保健機関（WHO）によると、特に懸念されるのは、 HIV / VLの同時感染という新たな問題です。 [4]
VLは世界で2番目に多い寄生虫による殺人者（マラリアに次ぐ）であり、毎年世界中で推定2万人から3万人の死者を出しています。[5] [6]
ウペンドラナート・ブラフマチャリは1922年に尿素スチバミン（カルボスチバミド）を合成し、それがリーシュマニア・ドノヴァニによるVLの治療における他のアンチモン含有化合物の有効な代替物であることを突き止めた。[7]
兆候と症状
内臓リーシュマニア症を発症した場合、最も典型的な症状は発熱と脾臓の腫大であり、肝臓の腫大も時々見られる。[8]インドでこの病気の一般的な名前の由来となった皮膚の黒化は、この病気のほとんどの株では現れず、他の症状はマラリアと非常に間違えやすい。適切な治療を受けない場合、カラアザールの死亡率はほぼ100%であるため、誤診は危険である。[9]しかし、 L. donovani自体は通常、カラアザール患者の直接の死因ではない。リーシュマニア症が蔓延する免疫抑制地域では、肺炎、結核、赤痢が遍在しており、エイズと同様に、L. donovani感染によって免疫系が弱まった宿主で再発するこれらの日和見感染の方が死に至る可能性が高い。[10]病気の進行は非常に多様で、1週間から20週間かかりますが、スーダン株の病気の典型的な期間は12週間から16週間と短くなります。[11]
カラアザールが治癒したとしても、宿主が無傷で済むとは限らない。治療が成功した後、通常アフリカ型カラアザールの場合は数ヶ月、インド型の場合は数年かかるが、カラアザール後皮膚リーシュマニア症（PKDL）と呼ばれる二次的な病気が発生することがある。この症状は、まず顔面に麻疹のような小さな皮膚病変として現れ、徐々に大きくなり、体中に広がる。最終的に病変は癒着してハンセン病に似た醜い腫れた構造を形成し、眼に広がると失明することもある。（この病気は、同じく皮膚病変を引き起こすリーシュマニア属の別の原生動物によって引き起こされるより軽度の病気である皮膚リーシュマニア症とは異なる。） [12]
原因
リーシュマニア症の内臓型を引き起こす種として2つの種が知られています。東アフリカとインド亜大陸によく見られる種はL. donovaniで、ヨーロッパ、北アフリカ、ラテンアメリカに見られる種はL. infantum （ L. chagasiとしても知られています）です。[13]
媒介昆虫は、旧世界ではPhlebotomus属のサシチョウバエ、新世界ではLutzomyia属のサシチョウバエである。サシチョウバエは体長3～6mm、直径1.5～3mmの小さなハエで、世界中の熱帯または温帯地域に生息している。Lutzomyia longipalpis属のサシチョウバエがこの病気の主な媒介昆虫である。[14]幼虫は人間の住居周辺の暖かく湿った有機物（古い木、家の壁、廃棄物など）で成長するので、駆除が困難である。[15] [16] [17]
インドで採取された内臓リーシュマニア症/カラアザールのサンプルでは、主な原因となる原生動物寄生虫、すなわちリーシュマニア・ドノバニ（LD）の存在だけでなく、別の原生動物であるレプトモナス・セイモウリ（LS）との共感染も明らかになった。後者の寄生虫（LS）には、レプトモナス・セイモウリ・ナルナ様ウイルス1（Lepsey NLV1）として知られるRNAウイルスも含まれていた。したがって、インド亜大陸のカラアザール患者の大多数は、LDと共感染する寄生虫であるLSのRNAウイルスにさらされているようであり、つまり「LD-LS-レプシーNLV1三重病原体」現象である。[18] [19]
ライフサイクル
リーシュマニアのライフサイクルは、ヒトとサシチョウバエの 2 つの宿主のもとで完了する。成虫の雌のサシチョウバエは吸血動物で、通常は夜間に眠っている獲物を餌とする。このハエがリーシュマニアに感染した個体を刺すと、獲物の血液とともに病原体が摂取される。この原生動物は 2 つの形態のうち小さい方のアマスティゴートと呼ばれる形態で、丸く運動性がなく、直径がわずか 3～7 マイクロメートルである。サシチョウバエの胃の中で、アマスティゴートはプロマスティゴートと呼ばれる細長く運動性のある形態に急速に変化する。プロマスティゴートは紡錘形で、アマスティゴートの 3 倍の大きさで、移動を可能にする単一の鞭毛を持つ。プロマスティゴートは消化管の細胞外に生息し、無性生殖を行い、その後、腸の近位端に移動して逆流感染の準備を整える。ハエが噛むと、プロマスティゴートが口吻から放出され、噛まれた部位に局所的に侵入する。[20] [21]
ヒト宿主に入ると、プロマスティゴートはマクロファージに侵入する。細胞内では、より小さなアマスティゴート形態に戻る。アマスティゴートは、マクロファージ細胞の最も敵対的な部分であるファゴリソソーム内で複製し、その通常の防御反応を阻止することができる。増殖を繰り返すと、質量の圧力だけで宿主細胞を破壊するが、マクロファージのエキソサイトーシス反応を誘発することで細胞から脱出できるという最近の推測がある。 [22]娘細胞の原生動物は、その後、新鮮な細胞に移動するか、血流を介して新しい宿主を探す。このようにして感染は進行し、宿主の単核食細胞系、特に脾臓と肝臓に広がる。末梢組織内の遊離アマスティゴートは、サシチョウバエに摂取され、次のサイクルに入る。[23] [24] [25] [26]
制御性T細胞とB細胞
リーシュマニアを殺す細胞性免疫（CMI）は炎症も引き起こす。炎症が過剰になると、組織損傷を引き起こす可能性がある。制御性T細胞と制御性B細胞の役割は、CMIを抑制して組織損傷を防ぐことである。[27] [28]しかし、過剰な制御反応はリーシュマニアの排除を妨げる可能性があり、VLのアネルギー、薬物治療への反応不良、PKDLの発症、再発を説明できる可能性がある。VLにおける制御性細胞の役割は長い間疑われてきた。[29] VLには、IFN-γに加えてIL-10を分泌する1型Tヘルパー細胞、天然T reg、Tr1、CD8+ T reg、B regなど、さまざまな制御性T細胞とB細胞が関与している。これらのリンパ球はすべて、少なくとも部分的には、IL-10やその他の抑制性サイトカインを分泌することによって作用する。[30] [31]
CD4+ T reg は VL 患者の骨髄中に高頻度で存在し、IL-10 の供給源の 1 つであり、リーシュマニア抗原に反応して増殖します。[32] PKDL 患者の病変組織ではFoxP3 mRNAのレベルも上昇していました。[33]しかし、T reg は VL 患者の脾臓細胞では上昇しておらず、T reg の減少によってリーシュマニア抗原特異的 IFN-γ 分泌が増加することもありません。 [34]脾臓細胞における IL-10 mRNA のレベルが最も高いのは、CD8+ およびその他の非 FoxP3+ T 細胞です。[35] VL 患者の白血球 CD8+ T 細胞では IL-10 レベルが上昇しています。[36] PKDL 患者の PBMC リンパ球では IL-10 を発現する CD8+ T 細胞が 9.6 倍増加しています。[33] VL患者のT細胞クローンの研究では、VL PBMCから分離されたクローンは100% CD8+でした。[37]治療成功から1年または3年後に自己PBMCと混合すると、CD8+ T細胞はリーシュマニア抗原特異的増殖とIFN-γ分泌を減少させ、IL-10分泌を増加させました。VL PBMCからCD8+ T細胞を除去すると、内因性IL-10分泌は停止しましたが、リーシュマニア抗原特異的IL-10分泌が増加したため、CD8+制御性T細胞が内因性IL-10分泌に関与していることが示唆されました。[38] CD4+クローンは、CD8+ T細胞が除去された後にのみVL PBMCから分離できました。CD4+クローンは、治療成功後に採取した自己PBMCと混合すると、IL-10分泌にほとんど影響を与えませんでしたが、IFN-γ分泌を減少させました。[39]
制御性B細胞は、IL-10やその他のダウンレギュレーションサイトカインを産生することで、制御性T細胞の発達を促進し、1型Tヘルパー細胞の発達を抑制することが知られています。[28] IL-10レベルは、VL PBMCのB細胞で上昇しています。[36]自然にVLを獲得したイヌの研究では、制御性B細胞の割合がVL中に3倍に増加したことが示されました。[40] B細胞の枯渇により、CD4 + T細胞の増殖とIFN-γ分泌が増加しましたが、IL-10分泌は減少しました。B細胞上のIL-10またはプログラム細胞死受容体を阻害すると、リーシュマニア抗原特異的T細胞の増殖とIFN-γ分泌が増加しました。T細胞とB細胞の共培養により、CD4 + T細胞の増殖とIFN-γ分泌の割合が4倍減少しました。[41]
診断
診断のゴールドスタンダードは、脾臓穿刺液または骨髄穿刺液中の無鞭毛細胞の可視化である。[42]しかし、この技術は不快感や組織損傷の危険性が高く、高価で困難である。[43]また、真陽性は感染が非常に少ないことが多いのに対し、偽陰性の結果が高いため、検出は信頼性が低い。[44]
血清学的検査は、リーシュマニア症が風土病となっている地域でより頻繁に使用されています。2014年のコクランレビューでは、さまざまな迅速診断検査が評価されました。そのうちの1つ（rK39免疫クロマトグラフィー検査）は、内臓リーシュマニア症患者の92％に正しい陽性結果を示し、病気にかかっていない人の92％に正しい陰性結果を示しました。2つ目の迅速検査（ラテックス凝集反応検査と呼ばれる）は、病気にかかっている人の64％に正しい陽性結果を示し、病気にかかっていない人の93％に正しい陰性結果を示しました。他の種類の検査は、その有効性を確認するのに十分なほど徹底的に研究されていません。[45]
K39ディップスティック検査は簡単に実施でき、村の保健従事者は簡単に使用方法を訓練できる。キットは常温で保管でき、遠隔地に追加の機器を持ち込む必要はない。MSF内で標準となっているDAT抗リーシュマニア抗原検査は、使用がはるかに面倒で、K39検査に比べて利点はないようだ。[46]
血清学的検査には多くの問題がある。流行地域においては、感染した人全員が実際に臨床的な病気を発症したり治療を必要とするわけではない。実際、健康な人口の最大32%は陽性反応が出るかもしれないが、治療を必要としない。[47] [48] 逆に、血清学的検査は病原体そのものではなく免疫反応を調べるものであるため、患者が治癒した後も検査結果は陰性にならず、治癒の確認や再感染や再発の確認に使用できない。[49]同様に、免疫系に異常のある患者（HIV感染など）は偽陰性の検査結果となる。[50]
開発中の他の検査にはエリスロサリチル酸を検出するものもある。[49]
防止
2018年現在、内臓リーシュマニア症に対するワクチンや予防薬はないが、ワクチンの開発が進められている。[51] [52]感染を防ぐ最も効果的な方法は、サシチョウバエに刺されないようにすることである。刺されるリスクを減らすために、以下の予防策が推奨されている。[53] [54] [55]
- 屋外：
1. 特に夕暮れから夜明けにかけては、サシチョウバエが最も活発になる時間帯なので、屋外での活動は避けてください。
2. 屋外（または保護されていない場所）にいるときは、気候に耐えられる範囲で肌の露出（覆われていない）を最小限に抑えます。長袖シャツ、長ズボン、靴下を着用し、シャツをズボンの中に入れます。
3. 虫よけ剤を露出した肌、袖口、ズボンの裾の裏に塗ります。虫よけ剤のラベルの指示に従ってください。最も効果的な虫よけ剤は、一般的に化学物質 DEET (N,N-ジエチルメタトルアミド) を含むものです。
- 屋内：
1. 十分に仕切られたエリアやエアコンの効いたエリアに留まってください。
2. サシチョウバエは蚊よりもはるかに小さいため、小さな穴でも通り抜けることができることに注意してください。
3. 居住エリアや寝室に殺虫剤を散布して虫を駆除します。
4. 網戸やエアコンの効いた場所で寝ていない場合は、蚊帳をマットレスの下に敷いて使用してください。可能であれば、ピレスロイド系殺虫剤を浸した蚊帳、またはスプレーした蚊帳を使用してください。網戸、カーテン、シーツ、衣類にも同じ処理を施すことができます (衣類は 5 回洗濯した後、再度処理する必要があります)。
治療
発展途上国の多くの病気（トリパノソーマ症やマラリアを含む）と同様に、効果的で手頃な化学療法はひどく不足しており、寄生虫や昆虫媒介物は既存の抗寄生虫薬に対してますます耐性を持つようになっている。おそらく金銭的見返りがないため、新薬の登場は遅く、潜在的な薬剤ターゲットに関する基礎研究の多くは慈善団体の資金提供を受けて大学で行われている。製品開発パートナーシップ、顧みられない病気のための薬剤イニシアチブは、内臓リーシュマニア症の新しい治療法（併用療法および新しい化学物質）の開発に取り組んでいる。[56]
伝統的な治療法は、スチボグルコン酸ナトリウムやアンチモン酸メグルミンなどの五価アンチモン化合物を使用する。耐性は現在インドで一般的であり、インドのビハール州の一部では耐性率が60%にも達することが示されている。[57] [58]
インドで感染した内臓リーシュマニア症の治療薬として現在選ばれているのは、様々なリポソーム製剤のアムホテリシンB [59]です。 [60] [61]東アフリカでは、WHOが推奨する治療法は、 2010年に顧みられない病気のための新薬開発イニシアチブ（DNDi）によって開発されたSSG&PM（スチボグルコン酸ナトリウムとパロモマイシン）です。 [62]
ミルテホシンは、この病気に対する初の経口治療薬である。フェーズIIIの臨床試験におけるミルテホシンの治癒率は95%で、エチオピアでの研究ではアフリカでも有効であることが示された。リーシュマニア症に同時感染したHIV免疫抑制患者では、耐性症例でも3分の2の人がこの新しい治療に反応したことが示された。ミルテホシンは、2002年にインドの規制当局、2004年にドイツ、2014年に米国で承認されている。 [63]現在、ネパール、アルゼンチン、バングラデシュ、ボリビア、コロンビア、エクアドル、グアテマラ、ホンジュラス、メキシコ、パキスタン、パラグアイ、ペルー、イスラエルなどの国でも登録されている。[64]
この薬は一般に他の薬よりも忍容性が高い。主な副作用は治療初日または2日目（治療期間は28日間）の胃腸障害であるが、有効性には影響しない。経口剤であるため、入院の費用と不便さが回避され、外来での薬剤配布が選択肢となり、ミルテホシンが選択肢となる。しかし、いくつかの重要な欠点がある。1) 10年間使用すると有効性が低下するという証拠がある[65] 2) 潜在的に胚毒性、胎児毒性、催奇形性があり、治療後3か月間（場合によっては5か月間[66] [67]）は妊娠可能年齢の女性には避妊なしでは使用できない[68] [69]
内臓リーシュマニア症による死亡の主な原因として、不完全な治療が挙げられている。[3]
非営利のワンワールドヘルス研究所は、VLの治療に広域スペクトル抗生物質パロモマイシンを採用しています。その抗リーシュマニア特性は1980年代に初めて特定されました。パロモマイシンによる治療の費用は約15ドルです。この薬は1960年代に最初に特定されました。 [70]インド政府は2006年8月にパロモマイシンの販売と使用を承認しました。[71]
予後
防御免疫
リーシュマニアに対する免疫は、白血球、サイトカイン、免疫複合体、遺伝的要因と環境的要因の相互作用によって決まります。 [72] 防御免疫は、VLの治療が成功した後（治癒）またはVLを発症することなく解消する無症候性感染の後に（無症候性）発生します。[73] [74]両方のタイプの免疫は、皮膚テスト陽性、増殖、およびリーシュマニア抗原に反応した末梢血単核細胞（PBMC）によるインターロイキン2（IL-2）、インターフェロンガンマ（IFN-γ）、およびインターロイキン12（IL-12）分泌を含む細胞性免疫（CMI）によって特徴付けられます。[75] [76] [77] [78] [79]治癒したPBMCと無症候性のPBMCの両方から分離されたT細胞は、自己マクロファージを活性化して細胞内アマスティゴートを殺します。[80] IFN-γはマクロファージを活性化して細胞内寄生虫を殺すので、VLにおけるその役割は広く研究されており、IFN-γ産生は防御免疫のマーカーとしてよく使用されています。治癒したPBMCは、通常、無症候性のPBMCよりもリーシュマニア抗原に反応してIFN-γを少なく分泌し、インターロイキン10 （IL-10）を多く分泌します。[37] IL-12は、1型Tヘルパー細胞応答と防御免疫の発生と維持に重要なので、VLにおけるその役割も研究されています。一部のVL PBMCにIL-12を添加すると、リーシュマニア抗原に反応して増殖とIFN-γ分泌が増加し、抗IL-12は一部の治癒したPBMCによる増殖とIFN-γ分泌を阻害します。[79] [81] [82] [83]他のサイトカインもリーシュマニアに対する免疫に重要であると思われるが、その役割は十分に解明されていない。[84] [85]
治癒した患者のPBMCに対するリーシュマニア抗原刺激は、ヘルパーT細胞と制御性T細胞の混合応答を示した。[86] CD4+およびCD8+ T細胞の両方がIFN-γ産生に寄与した。 [35] [87]治癒した患者のPBMCからのリーシュマニア抗原特異的T細胞クローンの研究により、治癒した患者はCD4+ヘルパーT細胞とCD4+およびCD8+制御性T細胞の両方を含む混合T細胞応答を示すことが確認された。 [38] [88] [89] 無症候性T細胞クローンの2つの研究では、ほとんどがタイプ1プロファイルを持ち、治癒した患者のT細胞クローンよりも多くのIFN-γを分泌することが示されている。どちらの研究でも、タイプ2または制御性T細胞の存在は明らかにされなかった。[37] [89]一部のクローンは可溶性因子を分泌し、VL患者のCD4+ T細胞ではなくCD8+制御性T細胞の死を引き起こしたが、これが無症候性患者の強力な防御免疫を説明できるかもしれない。[82]
非防御免疫
VL患者はCMIを欠いているので、感染を治すことができない。このアネルギーはリーシュマニア抗原に限定されるか、病気が進行するにつれてミトゲンや他の抗原にまで及ぶ可能性がある。 [90]皮膚テスト陰性に加えて、VL患者のPBMCはリーシュマニア抗原に反応してIL-2やIFN-γを増殖または分泌しない。[75] [76] [91] VL患者のPBMCでは メモリーT細胞が枯渇している可能性がある。[92] [93] IL-10は自然免疫と獲得免疫を抑制し、IFN-γがマクロファージを活性化するのを防ぐことが知られているため、VLにおけるその役割は広範に研究されており、IL-10産生の上昇はVLにおける非防御免疫のマーカーとしてよく使用されている。VL患者の血漿、感染組織、PBMC中のIL-10レベルの上昇は、VLのアネルギーを伴う。[37] [92] [94] [95] [96] [97] PKDL患者はIL-10レベルも上昇している。[33] IL-10レベルが最も高いVL患者は治療に反応せず、PKDLに進行する可能性が高くなる。[32] [98]リーシュマニア抗原（内因性）を添加しないPBMCのIL-10分泌は、抗原特異的IFN-γ分泌と逆相関しているが、リーシュマニア抗原特異的IL-10とIFN-γ分泌は相関していないため、病理学では内因性分泌の方が重要であることが示唆される。[38]抗IL-10を添加すると、一部の患者のPBMCの増殖とIFN-γ分泌が増加する。[78] [82] CD4 +およびCD8 + T細胞の両方が、VL PBMCによるIL-10分泌に寄与することが示されている。[36] [87] VLに特徴的な高レベルの免疫複合体もIL-10レベルを上昇させることが示されている。[99]
疫学
2015年、内臓リーシュマニア症（VL）の世界的負担の90％以上は、ブラジル、エチオピア、インド、ケニア、ソマリア、南スーダン、スーダンの7か国によるものでした。[3]インドでは、VL症例の70％以上がビハール州から報告されています。[3]インドの北ビハール州（アラリア、プルネア、キシャンガンジを含む）はこの病気の風土病地域です。この病気は70か国以上で風土病となっています。[100]イランでは、これにアルダビール、ファールス、北ホラーサーンが含まれます。[101] [102]
しかし、この病気の地理的範囲は広いものの、連続的ではない。この病気は干ばつ、飢餓、人口密度の高い地域に集中している。アフリカでは、これは主に南スーダン、スーダン、エチオピア、ケニア、ソマリアに感染の中心地が集中していることを意味する。ここ一世紀で生活環境はほとんど変わっておらず、人々は通常あまり移動しない。南スーダンの一部、特に上ナイル地域は国の他の地域からほぼ完全に切り離されており、内戦による大規模な人口移動があり深刻な伝染病を引き起こしているにもかかわらず、ほとんどの人は出生地に留まる傾向がある。[103]
歴史
カラアザールは1824年にイギリス領だったジョソール（現在のバングラデシュ）で初めて西洋の医師の目に留まり、当初はマラリアの一種だと考えられていた。アッサムではカラアザールにアッサム熱という一般名が付けられた。[104]もう一つの一般名であるカラアザール（ヒンドゥスターニー語：काला आज़ार （デーヴァナーガリー語） کالا آزار （ナスタリーク） kālā āzār）は、サンスクリット語や、アッサム語から派生した言語であるアッサム語、[105] 、ヒンディー語、ウルドゥー語で黒を意味するカラに由来している。[106]アザールという言葉は、ヒンドゥスターニー語のペルシャ語からの借用語で「熱」を意味する。[105] [107]そのため、この病気はインド型の症状である四肢と腹部の皮膚の黒ずみにちなんで名付けられました。kālāzar (कालाज़ार کالا زار) とも発音されます。[108]この病気の原因物質は、インドで初めてスコットランド人医師ウィリアム・リーシュマン(インドのカルカッタ、ダムダムでこの病気で死亡した兵士の脾臓塗抹標本で寄生虫を発見[109] - そのためダムダム熱と呼ばれています) とアイルランド人医師チャールズ・ドノヴァンによって分離されましたが、彼らはそれぞれ独立して研究していました。彼らはほぼ同時に発見を発表したため、この種はサー・ロナルド・ロスによって両者にちなんでLeishmania donovaniと命名されました。[110] [111]
今日、カラアザールという名前は、L. donovaniによって引き起こされる病気の最も重篤な形態に対する学名である内臓リーシュマニア症と互換的に使用されています。この病気は西ベンガル州で風土病で、そこで初めて発見されましたが、北アフリカと東アフリカで最も致命的であることが確認されています。また、アラブ世界と南ヨーロッパ（原因生物はL. infantum）全体に見られ、病原体のわずかに異なる株であるL. chagasiが新世界でリーシュマニア症の原因となっています。いくつかのイヌ科動物はL. infantum（chagasi）のリザーバー宿主となっています。[112] [113]
しかし、現代生活はここでも感じられるようになっている。それは「進歩」ではなく、アフリカのポスト植民地時代の多くの小規模な戦争という形で現れている。 1983年以来内戦が続いているスーダンでは、暴力は人口の多い南部に集中しており、カラアザールもそこで起こった。しかし、戦争によって難民がこの地域から絶え間なく流れ出し、彼らは南部の国境を越えるか、戦争とそれに伴う病気がまだ浸透していなかったアッパーナイルと呼ばれる国のより遠い西部に向かった。[103]
こうした難民たちは足早に移動する中で病気を持ち込み、それが上ナイル川に到達すると、アメリカ・インディアンを襲った天然痘に匹敵する勢いで上ナイル川を襲った。孤立した上ナイル川の住民は、自分たちの間ではこの新しい病気に関する医療や教育を受けることができなかった。さらに悪いことに、彼らの免疫系は、自国の別の地域から来たに過ぎないにもかかわらず、彼らにとって異質なこの新しい病原体に対して無防備だった。流行の中心地であったドゥアール村では、人口1,000人のうち4人しか生き残れず、1980年代後半から1990年代半ばにかけて、その地域だけで合計10万人がこの病気で亡くなった。フランスの組織「国境なき医師団」のために上ナイル川での救援活動を指揮した医師ジル・シーマンの言葉を借りれば、「人口の50%が誰にも知られずに死ぬような場所が世界中どこにあるのか」[114]南スーダン内戦により、カラアザールは国民の間で急速に広まりました。[115]
インドの医師ウペンドラナート・ブラフマチャリは、ウレアスティバミン（カラアザールの治療のためのアンチモン化合物）と新しい病気であるカラアザール後皮膚リーシュマニア症の発見により、1929年にノーベル生理学・医学賞にノミネートされました。 [116]ブラフマチャリの内臓リーシュマニア症の治療薬は、パラアミノフェニルスチブニン酸の尿素塩であり、彼はこれを尿素スチバミンと名付けました。[117]
19世紀、カラアザールは東南アジアの流水域の近くで発見されました。[118] ジーン・ダウ博士とウィリアム・マクルーア博士は、中国でこの病気の治療法を発見したとされています。ダウ博士は、その貢献がほとんど知られていないものの、中国で最初に微生物を分離し、その起源に関する臨床研究を行った人物の1人でした。[119]この研究は、カルカッタ熱帯医学大学院のアーネスト・ストラザーズとライオネル・ネイピアの下で続けられ、カラアザールがサシチョウバエによって伝染することを発見しました。[120] [121]
2023年10月31日、バングラデシュは世界で初めてこの病気を完全に根絶した国であると宣言された。[122]
研究
併用薬療法は現在、特に顧みられない病気のための新薬開発イニシアチブ（DNDi）によって研究されています。併用療法では、既存の薬剤をそれぞれ低用量で併用できるため、重篤な副作用や薬剤毒性の発生率、薬剤耐性発現のリスクを減らすことができます。併用療法は費用対効果の高い戦略であることが示されています。[123] L. donovani の酵素ヒポキサンチン-グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（HGPRT; EC 2.4.2.8）の比較ホモロジーモデリングでは、計算によってスクリーニングされたすべての化合物の中で、ペンタミジン、1,3-ジニトロアダマンタン、アシクロビル、およびアシクロビルの類似体が、実際の基質（グアノシン一リン酸）よりも高い結合親和性を示したことが示唆されています。[124]
DNDiには前臨床段階および第1相開発段階にある化合物が多数あるが[125]、今後5年間で新薬が開発される予定はない。[126]一方、新たな併用療法や、既存の薬剤ターゲットの改良が開発中である。リポソーム化アムホテリシンBの単回投与は有効であることが示されており、現場での有効性薬剤の入手性を高め、流通を容易にするために、現在経口製剤の開発が進められている。[127] [128] [129]
2018年の研究では、ピラゾロピリミジン骨格に基づく抗リーシュマニア薬のような化学物質シリーズを用いた内臓リーシュマニア症の治療のための新しい潜在的な前臨床薬候補の詳細が発表されました。[130]
カラアザールを予防する良いワクチン候補は存在しない。2019年の論文では、VLワクチンの効果を高める免疫アジュバントの設計について説明されている。 [131]
参考文献
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