制御性B細胞

制御性B細胞（BregまたはB _reg細胞）は、免疫調節および免疫応答の抑制に関与するB細胞の小集団を表す。Bregの集団はさらに、 B10細胞、辺縁帯B細胞、Br1細胞、GrB ⁺ B細胞、CD9 ⁺ B細胞、さらには一部の形質芽球または形質細胞などのさまざまなヒトまたはマウスのサブセットに分けることができる。Bregはさまざまなメカニズムによって免疫系を制御します。主なメカニズムの1つは、インターロイキン10（IL-10）、IL-35、または形質転換成長因子ベータ（TGF-β）などの抗炎症性サイトカインの産生です。もう1つの既知のメカニズムは、細胞傷害性グランザイムBの産生です。Bregは、プログラム細胞死リガンド1（PD-L1）、CD39、CD73、アリール炭化水素受容体などのさまざまな阻害性表面マーカーも発現します。 Bregsの調節効果は、炎症、自己免疫疾患、移植反応、抗腫瘍免疫のさまざまなモデルで説明されています。^{[1] [2] [3]}

1970年代には、Bregが抗体産生とは独立して免疫反応を抑制できることが注目されました。^[4] 1996年にジェインウェイのグループは、 B細胞による実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）の免疫調節を観察しました。^[5] 1年後、慢性大腸炎のモデルでも同様の結果が示されました。 ^{[6]その後、}関節リウマチ^[7]や全身性エリテマトーデス（SLE）などの自己免疫疾患の多くのマウスモデルでBregの役割が発見されました。^[8]

Bregは、未熟および成熟B細胞や形質芽球などのB細胞の異なるサブセットから発生する可能性があります。Breg細胞が特定の前駆細胞から独自に派生するのか、従来のB細胞サブセットから発生するのかは、まだ未解決の問題です。^{[1] [9]}残念ながら、Breg細胞は、Treg細胞マーカーFOXP3に類似した系統マーカーを欠いているため、制御性T細胞（Treg） よりも定義が困難です。^[10] Bregはその起源のため、さまざまなB細胞サブセットと多くのマーカーを共有しています。ヒトおよびマウスのBregは、作用機序が異なり、主要な表面マーカーの発現が異なるため、さらに多くのサブセットに分けることができます（下表）。IL-10産生B細胞サブポピュレーションは、循環ヒトB細胞の最大10％を構成すると推定されています。^[11] Breg細胞の分類と定義についてはまだ明確なコンセンサスはありません。^[1]マウスBregは、EAEモデルまたはLeishmania majorの曝露後、主にCD5およびCD1d陽性でした。^{[12] [13]}対照的に、コラーゲン誘発性関節炎（CIA）モデルのマウスBregは、主にCD21およびCD23陽性でした。^[14] Bregsはヒトでも発見されました。末梢血Bregのマーカーは分子CD24およびCD38でした。^[15]しかし、末梢血Bregは、抗CD40抗体およびCpG細菌DNAとともに培養した後、ほとんどがCD24およびCD27陽性でした。^[16]それらは、 CpG細菌DNAによる刺激後およびTLR9を介してCD25、CD71 、およびPD-L1陽性でした。^[17]

Bregの作用機序はいくつかある。しかし、最も研究されている機序はIL-10の産生である。IL-10には強力な抗炎症作用がある。^{[20] [21] IL-10は}T細胞を介した炎症反応、特にTh1型およびTh17型の免疫反応を阻害（または抑制）する。これは、例えばEAE ^[22] 、 CIA ^[23]、または接触性過敏症^[24]のモデルで示されている。同様に、制御性B細胞サブセットも、内臓リーシュマニア症などの慢性感染症の際にIL-10産生を介してTh1応答を阻害することが実証されている。^{[25] IL-10の産生により、BregはナイーブCD4 + T細胞をTregおよびIL-10分泌}型1制御性CD4 ⁺ T細胞に変換することも可能である。これは、慢性ウイルス感染患者だけでなく、さまざまな実験モデルで観察されている。^[3] Breg抑制のもう一つのメカニズムは、抗炎症性サイトカインである形質転換成長因子（TGF-β）の産生である。 ^[20] TGF-βを産生するBregの役割は、SLE ^[8]および糖尿病のマウスモデルで発見された。^[26]一部のBregによってのみ産生される最後の抗炎症性サイトカインはIL-35であり、これはTregへの変換に役割を果たす。 Breg細胞は、IL-35を含むエクソソームを放出することができる。 IL-10およびIL-35産生Bregが別の集団に対応するか、ある程度の重複を示すかはまだ明らかではない。^[3]免疫調節性サイトカインの産生に加えて、BregはT細胞受容体の分解およびT細胞のアポトーシスに関与する細胞傷害性グランザイムBも放出する。 ^[11] Breg抑制のもう一つのメカニズムには、T細胞死を誘導するFasL ^[27]やPD-1およびPD-L1などの表面分子が関与する。 PD-1 ⁺ BregsはCD4 ⁺およびCD8 ⁺ T細胞の活性を抑制し、Tr1細胞を誘導することが示されており、PD-L1 BregsはNKおよびCD8 ⁺ T細胞の細胞傷害性を阻害することが報告されています。^[3]一部のBregは、CD39、CD73、アリール炭化水素受容体などの追加の抑制分子も発現します。^[1]

休止期の B リンパ球はサイトカインを産生しません。抗原またはリポ多糖類(LPS) などのさまざまな刺激に反応すると、炎症誘発性および抗炎症性サイトカインTNFα、IL-1β、IL-10、IL-6が産生されます。これは、Breg が刺激されて抑制性サイトカインを産生する必要があることを示しています。Breg を活性化するシグナルには、外部病原体によって生成されるシグナル(PAMP) と体細胞の作用によって生成される内因性シグナルの 2 種類があります。PAMP は、Toll 様受容体(TRL) によって認識されます。TLR はシグナル カスケードを開始し、その最後にエフェクター サイトカインが産生されます。Breg は主に、TLR4またはTLR9リガンド (LPS およびCpG)の認識後に生成されます。主な内因性シグナルは、表面分子CD40の刺激です。^{[1] [2] IL-35や}レチノイン酸などの抗炎症因子もBreg表現型を誘導することが提案されています。さらに、サイトカインIL-21はCD40リガンドおよび/またはTLR9シグナルと相まって、炎症プロセス中にB10の生成とIL-10産生形質芽球の出現を誘導することが示されています。^[3]

Bregは、多発性硬化症（MS）、関節リウマチ、SLE、1型糖尿病、シェーグレン症候群など、いくつかのヒトの自己免疫疾患で研究されています。一般的に、Breg細胞は自己免疫疾患の予防に重要であると思われ、自己免疫の阻害能力が低下したり、損なわれたりすることが多いと報告されています。^{[1] [28]}

MSにおけるBreg減少の主なメカニズムとして報告されているのは、IL-10、IL-35、TGF-βの産生である。Bregは多発性硬化症（EAE）のマウスモデルで広範に研究されており、Bregの減少により疾患が悪化し、自己反応性T細胞の数が増加したが、MS患者でBreg細胞の頻度が変化するかどうかは明らかではない。1つの研究ではMS患者のBreg頻度は正常であると報告されているが、他のいくつかの研究では患者のBreg細胞の量が減少していることが観察されている。MS治療薬として承認されているグラチラマー酢酸塩はBreg頻度を増加させ、その機能を強化することが報告されている。同様に、 T細胞とB細胞のCD52に結合してアポトーシスまたは細胞溶解を引き起こす抗体であるアレムツズマブは、再発性MS患者のBreg頻度を増加させる。^[1]

SLE患者はBregの機能に欠陥があることが観察されている。患者から分離されたBregは、健康なドナーのBregと比較して、調節能力を失い、CD4 ^{+ T細胞による炎症誘発性サイトカイン}IFN-γおよびTNF-αの発現を阻害できないことが報告されている。いくつかの研究では、SLE患者のIL-35 ⁺およびIL-10 ⁺ Bregs細胞の割合が減少していることも指摘されている。^{[1] [29]}

マウスモデルでは、IL-10産生Bregが自己免疫性糖尿病を制御することが示されています。1型糖尿病（T1D）では、IL-10産生Bregは健康なドナーと比較して、患者では数的にも機能的にも欠陥があることが示唆されています。T1DのBregはIL-10の産生が低下しており、Th1およびTh17免疫応答を抑制できません。さらに、これらの欠陥のあるBregは、ナイーブCD4 ⁺ T細胞をTregに変換することができません。^{[19] [28]}

腫瘍浸潤Bリンパ球は、エフェクターB細胞と制御性B細胞の両方を含む様々な表現型で構成されています。IL-10またはグランザイムB産生Bregは、さまざまなヒトの癌で検出されています。さらに、ほとんどの研究でBreg細胞とTreg細胞の間に正の相関関係が報告されており、これらのサブセット間の相互作用を示しています。[ ^10]食道癌の早期段階のサンプルよりも後期段階のサンプルで、IL-10産生B細胞の頻度が高いことが観察されています。 ^[30]白血病B細胞は、自発的に大量のIL-10を産生します。^{[31]さらに、}急性骨髄性白血病患者の末梢血と骨髄でBregレベルの上昇が検出されました。IL-10産生Bregは、胃癌、乳癌、頭頸部扁平上皮癌、食道扁平上皮癌にも存在します。証拠は癌における免疫抑制性のBregの役割を果たしていることを示唆しており、癌の増殖は免疫反応からの逃避のためにBregを利用している可能性がある。^[30]

腎移植を受けた患者がB細胞除去療法を受けると、移植片拒絶反応の発生率が上昇することが報告されている。証拠は、Bregの免疫抑制特性が同種移植において重要な役割を果たす可能性があることを示している。同種移植のマウスモデルでは、Bregが同種移植生存期間を延長し、Th17、 Tfh、濾胞性制御性T細胞の分化を制御することが示された。^[1]他の種類の移植では、B細胞は、Bregサブポピュレーションの起源に応じて、寛容と移植拒絶の両方に関与することができる。^[32]