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| エイリアス | SHBG、ABP、SBP、TEBG、性ホルモン結合グロブリン、性ホルモン結合グロブリン | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：182205; MGI : 98295;ホモロジーン: 813;ジーンカード：SHBG; OMA :SHBG - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| アンドロゲン結合タンパク質、性ホルモン結合グロブリン | |||||||
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| 識別子 | |||||||
| シンボル | 翻訳 | ||||||
| 代替記号 | ABPM | ||||||
| NCBI遺伝子 | 6462 | ||||||
| HGNC | 10839 | ||||||
| オミム | 182205 | ||||||
| 参照シーケンス | NM_001040 | ||||||
| ユニプロット | P04278 | ||||||
| その他のデータ | |||||||
| 軌跡 | 第17 章13-12ページ | ||||||
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性ホルモン結合グロブリン（SHBG）または性ステロイド結合グロブリン（SSBG）は、アンドロゲンとエストロゲンに結合する糖タンパク質です。精巣の精細管にあるセルトリ細胞によって生成される場合は、アンドロゲン結合タンパク質（ABP ）と呼ばれます。[5] [6]
プロゲステロン、コルチゾール、その他のコルチコステロイドなどの他のステロイドホルモンはトランスコルチンに結合します。SHBGは鳥類を除くすべての脊椎動物に存在します。[7]
関数
テストステロンとエストラジオールは血流中を循環しており、そのほとんどは血清アルブミンに緩く結合しており(~54%)、SHBG にはそれほど強く結合していない (~44%)。約 1 ～ 2% のごくわずかな部分のみが結合しておらず、つまり「遊離」しているため、生物学的に活性で、細胞内に入り込んで受容体を活性化できる。SHBG はこれらのホルモンの機能を阻害する。したがって、性ホルモンの局所的な生物学的利用能は SHBG のレベルによって左右される。SHBG はテストステロン(T) とジヒドロテストステロン(DHT) に結合するため、これらのホルモンは親油性が低くなり、精細管の管腔液内で濃縮される。これらのホルモンのレベルが高いと、精細管での精子形成と精巣上体での精子の成熟が可能になる。 SHBGの産生はセルトリ細胞に対するFSH [6]の影響下で調節され、インスリン、レチノール、テストステロンによって促進されます。
さまざまな性ステロイドのSHBGに対する相対的な結合親和性は、ジヒドロテストステロン（DHT）>テストステロン>アンドロステンジオール>エストラジオール>エストロンです。[8] DHTは、テストステロンの約5倍、エストラジオールの約20倍の親和性でSHBGに結合します。[9] デヒドロエピアンドロステロン（DHEA）はSHBGに弱く結合しますが、デヒドロエピアンドロステロン硫酸塩はSHBGに結合しません。[8] アンドロステンジオンはSHBGにも結合せず、代わりにアルブミンにのみ結合します。[10] エストロン硫酸塩とエストリオールもSHBGにほとんど結合しません。[11]プロゲステロンの1％未満がSHBGに結合します。[12]
SHBG レベルは、通常、女性の方が男性の約 2 倍高くなります。[9]女性では、SHBG はアンドロゲンとエストロゲンの両方への曝露を制限する役割を果たします。 [9]女性の SHBG レベルが低いと、アンドロゲンとエストロゲンへの曝露がそれぞれ高くなるため、高アンドロゲン症と子宮内膜がんと関連付けられています。[ 9 ]妊娠中は、高エストロゲン レベルによって肝臓での SHBG 産生が活性化されるため、SHBG レベルは 5 倍から 10 倍に増加します。[9]妊娠中の高 SHBG レベルは、胎盤による代謝を逃れた胎児のアンドロゲンへの曝露から母親を保護する役割を果たしている可能性があります。[9]まれな遺伝性 SHBG 欠乏症による妊婦の重度の高アンドロゲン症の症例報告がこれを実証しています。[ 9 ] [13]
生化学
生合成
SHBGは主に肝臓で生成され、血流に放出されます。SHBGが生成される他の部位には、脳、子宮、精巣、胎盤などがあります。[14]精巣で生成されるSHBGはアンドロゲン結合タンパク質と呼ばれます。
遺伝子
SHBGの遺伝子はShbgと呼ばれ、17番染色体[14]の短腕、17p12→p13バンドの間にあります。[15]相補DNA鎖上で重複しているのは、スペルミジン/スペルミンN1-アセチルトランスフェラーゼファミリーメンバー2（SAT2 ）の遺伝子です。近くの相補鎖上には、p53とATP1B2、脆弱X精神遅滞常染色体ホモログ2 （FXR2）の遺伝子があります。 [16] 8つのエクソンがあり、エクソン1には1L、1T、1Nと呼ばれる3つのバリエーションがあり、それぞれ3つのプロモーター、P L、P T、P Nによってトリガーされます。SHBGには、1L、2、3、4、5、6、7、8つのエクソンが接続されています。変異体としては、エクソン7が欠落しているが、エクソン1Tは反対鎖上のプロモーターP Tによって促進され、SAT2のものと共有されているSHBG-Tがある。 [17]
多型性
このタンパク質の遺伝物質にはさまざまなバリエーションがあり、それぞれ異なる効果をもたらします。人間によく見られる多型には次のようなものがあります。
Rs6259は、染色体17の7633209番地に位置するAsp327Asnとも呼ばれ、余分なNグリコシル化部位が存在するため、余分な糖を付加することができます。これにより、タンパク質の循環半減期が長くなり、レベルが上昇します。健康への影響としては、子宮内膜がんのリスク低下、全身性エリテマトーデスのリスク増加が挙げられます。[18]
Rs6258 は Ser156Pro とも呼ばれ、染色体 17 の位置 7631360 にあります。
Rs727428の位置7634474は人間の数パーセントに存在します。[19]
(TAAAA)(n)は、反対側のDNA鎖上で可変回数繰り返される5つの塩基対である。[20]
プロモーター活性化
肝臓でSHBGのプロモーターを活性化するメカニズムには、肝細胞核因子4α（HNF4A）がDR1のようなシスエレメントに結合し、それが産生を刺激することが含まれます。プロモーター上の3番目のサイトでHNF4Aと競合するのはPPARG-2で、これは遺伝子のRNAへのコピーを減らします。HNF4Aレベルが低い場合、COUP-TFは最初のサイトに結合し、SHBGの産生をオフにします。[7]
タンパク質
性ホルモン結合グロブリンはホモ二量体であり、2つの同一のペプチド鎖がその構造を構成していることを意味する。アミノ酸配列はアンドロゲン結合タンパク質と同じであるが、異なるオリゴ糖が結合しており、精巣で生成される。[14]
SHBG には、疎水性分子を結合するポケットを形成する 2 つのラミニン G 様ドメインがあります。ステロイドは、タンパク質のアミノ末端の LG ドメインによって結合されます。[7]ドメインのポケット内には、2 つの異なるタイプのステロイドを異なるポイントで引き寄せ、それらの方向を変えるセリン残基があります。アンドロゲンは A リングの C3 官能基に結合し、エストロゲンは D リングの C17 に付着したヒドロキシルを介して結合します。2 つの異なる方向により、ポケットの入り口のループと trp84 (ヒトの場合) の位置が変わります。したがって、タンパク質全体が、自身の表面にどのホルモンを運ぶかを知らせます。[7]ステロイド結合 LG ドメインは、エクソン 2 から 5 によってコードされます。[7] リンカー領域が 2 つの LG ドメインを結合します。[7]
SHBG前駆体は最初に生成されたとき、29個のアミノ酸が結合した先頭のシグナルペプチドを持っています。残りのペプチドは373個のアミノ酸で構成されています。[21]硫黄架橋が2つあります。
糖はアスパラギンの2つの異なるN-グリコシル化点（351と367）とトレオニンの1つのO-グリコシル化点（7）に結合している。[21]
金属
カルシウムイオンは二量体の2つの要素を結合するのに必要である。また、亜鉛イオンはペプチド鎖の乱れた部分を配向させるのに用いられる。[7]
規制
SHBG は促進および抑制の両方のホルモン作用を持つため、ヘパトカインとみなすことができます。インスリン、成長ホルモン、インスリン様成長因子 1 (IGF-1)、アンドロゲン、プロラクチン、トランスコルチンのレベルが高いとSHBG は減少します。エストロゲンとチロキシンのレベルが高いとSHBG は増加します。
肥満に関連したSHBGの減少を説明するために、最近の証拠は、糖または単糖類誘発性肝臓脂肪形成、肝臓脂質全般、およびTNF-αやインターロイキンなどのサイトカインがSHBGを減少させるが、インスリンは減少させないことを示唆している。一例として、TNF-αを阻害する抗乾癬薬はSHBGの増加を引き起こす。甲状腺ホルモンの影響を含むこれらすべての共通の下流メカニズム[22]は、肝細胞核因子4であるHNF4のダウンレギュレーションであった。[23] [24] [25] [26]
血液値
SHBGの血液検査の基準範囲が開発されている：[27] [28]
臨床的意義
高レベルまたは低レベル
_and_estradiol_levels_during_pregnancy_in_women.png/500px-Sex_hormone-binding_globulin_(SHBG)_and_estradiol_levels_during_pregnancy_in_women.png)
SHBG レベルは、アンドロゲン、アナボリックステロイドの投与、[32] 多嚢胞性卵巣症候群、甲状腺機能低下症、肥満、クッシング症候群、および先端巨大症によって低下します。SHBGレベルが低いと、2型糖尿病の可能性が高まります。[33] SHBG レベルは、エストロゲン状態 (経口避妊薬)、妊娠、甲状腺機能亢進症、肝硬変、神経性食欲不振症、および特定の薬物によって上昇します。長期のカロリー制限は、げっ歯類および男性の SHBG を増加させ、遊離および総テストステロンとエストラジオールを低下させますが、SHBG との親和性がないDHEA-Sには影響しません。[34]多嚢胞性卵巣症候群はインスリン抵抗性と関連しており、過剰なインスリンは SHBG を低下させ、遊離テストステロン レベルを上昇させます。[35]
子宮内では、ヒトの胎児のSHBGレベルは低く、性ホルモンの活性が高まる。出生後、SHBGレベルは上昇し、幼少期を通じて高いレベルを維持する。思春期には、SHBGレベルは女子では半分になり、男子では4分の1に低下する。[7]思春期の変化は成長ホルモンによって引き起こされ、その脈動は男女で異なる。[説明が必要]妊娠後期の妊婦では、SHBGレベルが女性の通常のレベルの5～10倍に上昇する。[7] [9]これは、胎児が産生するホルモンの影響から保護するためだという仮説がある。[7]
肥満の女子はSHBG値が低いため、初経が早まる可能性が高くなります。 [7]女性の拒食症や痩せた体型はSHBG値の上昇につながり、無月経につながる可能性があります。[7]
2型糖尿病
SHBGレベルの低下とSHBG遺伝子の特定の多型は、インスリン抵抗性と2型糖尿病の発症に関与している。[ 36 ]このような影響は明らかに細胞レベルでの直接的な作用を伴い、特定の組織の細胞膜には特定の高親和性SHBG受容体が含まれていることが明らかになった。[37]
凝固
SHBGは、エストロゲン誘発性凝固促進作用、さらには避妊薬による血栓症の有用な相関および間接マーカーである。[38] [39] [40]
医薬品
エチニルエストラジオールを含む経口避妊薬は、女性のSHBGレベルを2～4倍に増加させ、遊離テストステロン濃度を40～80%低下させる可能性がある。 [41]これらは、ニキビや多毛症などの高アンドロゲン症の症状の治療に使用できる。[41] [9]一部の経口避妊薬、すなわち高用量のエチニルエストラジオールを含むもの（製造中止となり、現在は販売されていない）は、SHBGレベルを5～10倍も増加させる可能性がある。[9]
メステロロンやダナゾールなどの特定のアナボリックステロイドや、レボノルゲストレルやノルエチステロンなどの特定のプロゲスチンなどの一部の薬剤は、SHBG に対する親和性が高く、SHBG に結合して内因性ステロイドを排除し、それによってこれらの内因性ステロイドの自由濃度を高めることができます。[42] [43] [44]治療レベルのダナゾール、メチルテストステロン、フルオキシメステロン、レボノルゲストレル、ノルエチステロンは、それぞれテストステロンのSHBG結合部位の83～97%、48～69%、42～64%、16～47%、4～39%を占有または置換すると推定されているが、SHBGに対する親和性が低いエチニルエストラジオール、シプロテロンアセテート、メドロキシプロゲステロンアセテートなどの他の薬剤は、テストステロンの1%以下のSHBG結合部位を占有または置換すると推定されている。[42] [45]
選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（SARM）もSHBGを減少させる。[46]
内因性ステロイド
測定
血清中のエストラジオールまたはテストステロンを調べる場合、遊離分と結合分を含む総量を測定したり、遊離分のみを測定したりすることができます。性ホルモン結合グロブリンは、テストステロンの総分とは別に測定することができます。
遊離アンドロゲン指数は、テストステロンと SHBG の比率を表し、遊離テストステロンの活性を要約するために使用できます。
親和性と結合
同義語
SHBGは、次のような様々な名前で知られています。[52] [53] [54]
- 性ホルモン結合グロブリン（SHBG）
- 性ステロイド結合グロブリン (SSBG、SBG)
- 性ステロイド結合タンパク質（SBP、SSBP）
- アンドロゲン結合タンパク質（ABP）
- エストラジオール結合タンパク質 (EBP)
- テストステロン – エストラジオール結合グロブリン (TeBG、TEBG)
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