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O-結合型糖化は、タンパク質中のセリン（Ser）またはトレオニン（Thr）残基の酸素原子に糖分子が結合することである。O-糖化は、タンパク質が合成された後に起こる翻訳後修飾である。真核生物では、小胞体、ゴルジ体、時には細胞質で起こり、原核生物では細胞質で起こる。 [1]セリンまたはトレオニンには数種類の異なる糖を付加することができ、それらはタンパク質の安定性を変え、タンパク質の活性を調節することにより、さまざまな方法でタンパク質に影響を与える。セリンまたはトレオニンに付加される糖であるO-グリカンは、免疫系における細胞の移動、異物の認識、細胞代謝の制御、軟骨と腱の柔軟性の提供など、体全体で数多くの機能を持っている。 [2] O-グリコシル化の変化は、その多くの機能のため、がん、糖尿病、アルツハイマー病など多くの疾患において重要です。O-グリコシル化は、真核生物、古細菌、およびBurkholderia cenocepacia [3]、 Neisseria gonorrhoeae [4]、 Acinetobacter baumannii [5]などの多くの病原細菌を。
一般的なタイプお-グリコシル化
お-いいえ-アセチルガラクトサミン（お-ガラクトシダーゼ
セリンまたはスレオニンへのN-アセチルガラクトサミン（GalNAc）の付加は、タンパク質が折り畳まれた後にゴルジ体で起こります。 [1] [6]このプロセスは、 GalNAcトランスフェラーゼ（GALNT）と呼ばれる酵素によって行われ、20種類あります。[6]最初のO -GalNAc構造は、他の糖、またはメチル基やアセチル基などの他の化合物の付加によって変更できます。[1]これらの変更により、現在までに8つのコア構造が知られています。[2]異なる細胞には、さらに糖を付加できるグリコシルトランスフェラーゼと呼ばれる異なる酵素があり、そのため構造は細胞ごとに異なります。[6]一般的に付加される糖には、ガラクトース、N-アセチルグルコサミン、フコース、シアル酸などがあります。これらの糖は、硫酸塩またはアセチル基の付加によっても修飾されます。
生合成
GalNAcは、GalNAcトランスフェラーゼ酵素の活性によって、前駆体分子のセリンまたはスレオニン残基に付加されます。 [1]この前駆体は、糖をタンパク質に付加される場所に輸送するために必要です。GalNAcが付加される特定の残基は定義されていません。糖を付加できる酵素は多数あり、それぞれが異なる残基を好むためです。[7]ただし、スレオニンまたはセリンの近くにはプロリン（Pro）残基が存在することがよくあります。[6]
この最初の糖が加えられると、他のグリコシルトランスフェラーゼが追加の糖の付加を触媒することができます。形成される最も一般的な構造の2つは、コア1とコア2です。コア1は、最初のGalNAcにガラクトース糖が付加されて形成されます。コア2は、コア1構造にN-アセチルグルコサミン（GlcNAc）糖が付加されたものです。[6]ポリ-N-アセチルラクトサミン構造は、GlcNAc糖とガラクトース糖をGalNAc糖に交互に付加することで形成されます。[6]
O-グリカンの末端糖はレクチンによる認識に重要であり、免疫システムで重要な役割を果たします。フコース転移酵素によるフコース糖の付加により、ルイス抗原決定基と血液型決定基の足場が形成されます。フコースのみの付加により、血液型Oの人に存在するH抗原が生成されます。[6]この構造にガラクトースを付加すると、血液型BのB抗原が生成されます。あるいは、GalNAc糖を付加すると、血液型AのA抗原が生成されます。
機能
O -GalNAc糖は、免疫反応中の白血球循環、受精、侵入する微生物からの防御など、さまざまなプロセスで重要です。[1] [2]
O -GalNAc糖は膜糖タンパク質によく見られ、膜に近い領域の剛性を高めてタンパク質が表面から伸びるのを助けます。[6]例えば、低密度リポタンパク質受容体（LDL）は、O-グリカンによって剛性化された領域によって細胞表面から突き出ています。[2]
免疫系の白血球が感染細胞に侵入するには、受容体を介してこれらの細胞と相互作用する必要がある。白血球は、この相互作用を可能にするために、細胞表面にリガンドを発現する。 [1] P-セレクチン糖タンパク質リガンド-1（PSGL-1）はそのようなリガンドであり、その機能に必要な多くのO-グリカンを含む。膜に近いO-グリカンは細長い構造を維持し、末端のsLe xエピトープは受容体との相互作用に必要である。[8]
ムチンは、消化管や呼吸器官の内側を覆う、高度にO-グリコシル化されたタンパク質のグループで、これらの領域を感染から保護します。[6]ムチンは負に帯電しているため、水と相互作用して水分の蒸発を防ぎます。これは、細菌が結合して体に感染できないように管を潤滑する保護機能において重要です。ムチンの変化は、がんや炎症性腸疾患など、多くの疾患で重要です。ムチンタンパク質にO-グリカンがないと、その3D形状が劇的に変化し、多くの場合、正しい機能が妨げられます。[1] [9]
お-いいえ-アセチルグルコサミン（お-グルコナゾール
セリンおよびスレオニン残基へのN-アセチルグルコサミン（O-GlcNAc）の付加は、通常、細胞内に留まる細胞質タンパク質および核タンパク質で起こるのに対し、O -GalNAc修飾は通常、分泌されるタンパク質で起こります。[10] O-GlcNAc修飾はつい最近発見されましたが、O-GlcNAc修飾が知られているタンパク質の数は急速に増加しています。[7]これは、分泌タンパク質で起こらないグリコシル化の最初の例です。
O -GlcNAc化は、通常、コア構造に糖が追加されず、糖がタンパク質に何度も付加または除去される点で、他のO-グリコシル化プロセスとは異なります。[6] [7]この追加と除去はサイクルで発生し、2つの非常に特殊な酵素によって実行されます。O-GlcNAcはO-GlcNAcトランスフェラーゼ（OGT）によって追加され、O-GlcNAcase（OGA）によって除去されます。この特定の修飾に影響を与える酵素は2つしかないため、非常に厳密に制御されており、他の多くの要因に依存します。[11]
O-GlcNAcは付加および除去できるため、動的修飾として知られ、リン酸化と多くの類似点があります。O-GlcNAc化とリン酸化は同じスレオニンおよびセリン残基で発生する可能性があり、これらの修飾の間には細胞の多くの機能に影響を与える複雑な関係があることを示唆しています。[6] [12]この修飾は、細胞ストレスに対する細胞の反応、細胞周期、タンパク質の安定性、タンパク質の代謝回転などのプロセスに影響を及ぼします。パーキンソン病や晩発性アルツハイマー病などの神経変性疾患に関与している可能性があり[1] [12] [13] 、糖尿病 にも関与していることが判明しています。[14] [13]
さらに、O-GlcNAc化は、癌細胞の代謝において増殖を促進するために起こる変化として定義されるワールブルグ効果を高めることができます。 [6] [15] O-GlcNAc化とリン酸化はどちらも特定の残基に影響を及ぼす可能性があり、したがってどちらもシグナル伝達経路の調節に重要な機能を持っているため、これらのプロセスは両方とも癌治療の興味深いターゲットを提供します。
お-マンノース（お-男）
O-マンノシル化は、ドリコール-P-マンノース供与分子からタンパク質のセリンまたはスレオニン残基へのマンノースの転移を伴う。 [16]他のほとんどのO-グリコシル化プロセスでは、糖ヌクレオチドを供与分子として使用する。[7]他のO-グリコシル化とのさらなる違いは、このプロセスがゴルジ体ではなく細胞の小胞体で開始される点である。[1]しかし、さらなる糖の付加はゴルジ体で起こる。[16]
最近まで、このプロセスは真菌に限定されていると考えられていましたが、真核生物、真正細菌、古細菌など、すべての生命ドメインで発生します。[17]最もよく特徴付けられているO-マンノシル化ヒトタンパク質はα-ジストログリカンです。[16] O-マンノシル化糖はタンパク質の2つのドメインを分離し、細胞外領域と細胞内領域を接続して細胞を所定の位置に固定するために必要なものです。[18] リビトール、キシロース、グルクロン酸をこの構造に追加して複雑な修飾を行うと、長い糖鎖が形成されます。[8]これは、α-ジストログリカンと細胞外基底膜の相互作用を安定させるために必要です。これらの修飾がなければ、糖タンパク質は細胞を固定できず、重度の脳奇形を特徴とする先天性筋ジストロフィー（CMD）につながります。 [16]
お-ガラクトース（お-ギャル)
O-ガラクトースはコラーゲンのリジン残基によく見られ、しばしばヒドロキシル基が付加されてヒドロキシリジンを形成します。この酸素付加により、ヒドロキシリジンはO-グリコシル化によって修飾される可能性があります。ヒドロキシル基へのガラクトースの付加は小胞体で開始されますが、主にゴルジ体で起こり、特定の配列のヒドロキシリジン残基でのみ起こります。[1] [19]
このO-ガラクトシル化はすべてのコラーゲンの正しい機能に必要ですが、特にIV型とV型のコラーゲンでよく見られます。 [20]場合によっては、コアガラクトースにグルコース糖が追加されることもあります。[7]
O-フコース (O-Fuc)
セリンとスレオニン残基へのフコース糖の付加は、小胞体で起こるO-グリコシル化の珍しい形態であり、2つのフコシルトランスフェラーゼによって触媒されます。[21]これらは、熱帯熱マラリア原虫[22]とトキソプラズマ・ゴンディ[23]で発見されました。
いくつかの異なる酵素がコアフコースの伸長を触媒するため、タンパク質の最初のフコースにさまざまな糖を付加することができます。[21] O-グルコシル化とともに、O-フコシル化は主にタンパク質中の上皮成長因子（EGF）ドメインに見られます。[7] EGFドメインのO-フコシル化は、タンパク質配列の2番目と3番目の保存されたシステイン残基の間で起こります。[1]コアO-フコースが付加されると、GlcNAc、ガラクトース、シアリン酸の付加によって伸長することがよくあります。
ノッチは発達において重要なタンパク質であり、いくつかのEGFドメインがO-フコシル化されている。[24]コアフコースの精製の変化によって、タンパク質がどのような相互作用を形成できるかが決まり、発達中にどの遺伝子が転写されるかが決まります。O-フコシル化は肝臓でのタンパク質分解にも関与している可能性があります。[1]
O-グルコース (O-Glc)
O-フコシル化と同様に、O-グルコシル化は、小胞体でO-グルコシルトランスフェラーゼによって触媒され、タンパク質に付加されるために定義された配列を必要とするため、珍しいO結合修飾です。O-グルコースは、凝固因子VIIとIXのように、EGFドメインの1番目と2番目の保存されたシステイン残基間のセリン残基に結合していることがよくあります。[7] O-グルコシル化は、ノッチタンパク質のEGFドメインの適切な折り畳みにも必要であるようです。[25]
プロテオグリカン
プロテオグリカンは、セリンとスレオニン残基の酸素に結合したグリコサミノグリカン（GAG）と呼ばれる1つ以上の糖側鎖を持つタンパク質で構成されています。 [26] GAGは、糖単位の繰り返しの長い鎖で構成されています。プロテオグリカンは通常、細胞表面と細胞外マトリックス（ECM）に存在し、軟骨と腱の強度と柔軟性に重要です。プロテオグリカンの欠如は、心不全と呼吸不全、骨格発達の欠陥、および腫瘍転移の増加に関連しています。[26]
プロテオグリカンには、タンパク質残基の酸素原子に結合している糖の種類によって、さまざまな種類があります。たとえば、GAGヘパラン硫酸は、キシロース糖を介してタンパク質のセリン残基に結合しています。[7]この構造は、キシロースにいくつかのN -アセチルラクトサミン繰り返し糖単位を追加することで拡張されています。このプロセスは珍しく、特定のキシロシルトランスフェラーゼが必要です。[6] ケラタン硫酸はGalNAc を介してセリンまたはスレオニン残基に結合し、2 つのガラクトース糖で拡張され、その後にグルクロン酸 (GlcA) と GlcNAc の繰り返し単位が続きます。II 型ケラタン硫酸は、特に軟骨によく見られます。[26]
脂質
ガラクトースまたはグルコース糖は、タンパク質では起こらない異なる形態のO-グリコシル化でセラミド脂質のヒドロキシル基に結合することができる。 [6]これにより、膜内の受容体の局在化に重要なスフィンゴ糖脂質が形成される。[8]これらの脂質が不適切に分解されると、スフィンゴリピドーシスと呼ばれる一連の疾患を引き起こし、神経変性や発達障害を特徴とすることが多い。
セラミド脂質にはガラクトースとグルコースの両方の糖が加えられるため、スフィンゴ糖脂質には 2 つのグループがあります。ガラクトスフィンゴ脂質は一般に構造が非常に単純で、中心のガラクトースは通常は変更されません。しかし、スフィンゴ糖脂質は変更されることが多く、はるかに複雑になることがあります。
ガラクトスフィンゴ脂質とグルコスフィンゴ脂質の生合成は異なる方法で起こる。[6]グルコースは小胞体中のセラミドの前駆体から付加され、その後ゴルジ体でさらに修飾される。[8]一方、ガラクトースはゴルジ体ですでにセラミドに付加され、形成されたガラクトスフィンゴ脂質は硫酸基の付加によって硫酸化されることが多い。[6]
グリコゲニン
セリンやスレオニン残基ではなくチロシン残基へのO-グリコシル化の最初で唯一の例の1つは、グリコゲニンのチロシン残基へのグルコースの付加である。[7]グリコゲニンは、筋肉細胞や肝臓細胞に存在するグルコースからグリコーゲンへの変換を開始するグリコシルトランスフェラーゼである。[27]
臨床的意義
あらゆる形態の O 型糖化は体全体に豊富に存在し、多くの細胞機能において重要な役割を果たしています。
ルイスエピトープは血液型の判定に重要であり、異物臓器が検出された場合に免疫反応を誘発する。臓器移植においてはルイスエピトープを理解することが重要である。[1]
免疫グロブリンのヒンジ領域には、個々のドメインの間に高度にO型糖化領域が含まれており、その構造を維持し、外来抗原との相互作用を可能にし、タンパク質分解による切断から領域を保護します。[1] [8]
アルツハイマー病はO-グリコシル化の影響を受ける可能性があります。アルツハイマー病で神経変性を引き起こすために蓄積するタンパク質であるタウには、病気の進行に関与している可能性のあるO-GlcNAc修飾が含まれています。[1]
O-グリコシル化の変化は癌において極めて一般的です。O-グリカン構造、特に末端ルイスエピトープは、転移中に腫瘍細胞が新しい組織に侵入することを可能にする上で重要です。[6]癌細胞のO-グリコシル化のこれらの変化を理解することは、新しい診断アプローチと治療の機会につながる可能性があります。[1]
参照
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外部リンク
- GlycoEP:真核生物タンパク質配列中のN -、O-、C -グリコサイトを予測するための in silico プラットフォーム