選択的アンドロゲン受容体モジュレーター

アナボリックアンドロゲンステロイド（AAS）はさまざまな疾患の治療に使用されますが、その副作用により、望ましいアナボリック効果と望ましくないアンドロゲン効果の分離がより優れた新しいクラスの薬剤の探索が促進されています。臨床で最初に使用されたAASはテストステロンで、1935年に発見され、1939年に医療用途として初めて承認されました。^{[ 5 ]}テストステロンやジヒドロテストステロン（DHT）などの内因的に 生成されるものを含むAASは、アンドロゲン受容体（AR）に結合して活性化し、その効果を発揮します。AASの効果は、アンドロゲン（男性の性的特徴の発達と維持）とアナボリック（骨密度、筋肉量、筋力の増加）に分けられます。AASは、造血、凝固、代謝、認知にも影響を与えます。^{[ 6 ] [ 7 ]}ほとんどの医療用途では、強力なアナボリック効果と最小限のアンドロゲン効果および心血管効果を持つAASが有利です。

1930年代には、17α-アルキル化アナボリックステロイドが発見されました。これらは代謝安定性が高く、経口投与で活性がありますが、組織選択性はありません。^{[ 8 ]}これらのアルキル化アナボリックステロイドは依然として顕著なアンドロゲン作用を持ち、肝毒性もあります。^{[ 9 ] [ 10 ]} 1950年には、ナンドロロン（19-ノルテストステロン）が初めて合成されました。これは、テストステロンよりも組織選択性が高いため、SARMとみなされることがあります。^{[ 8 ] [ 10 ] [ 11 ]}さらに、テストステロンの7α-アルキル置換（例えばトレストロン）も、そのアナボリック作用を高めることが報告されています。^{[ 8 ]}しかし、アナボリック作用はあるもののアンドロゲン作用が最小限のステロイドを開発する試みは成功しませんでした。^{[ 12 ]}

選択的エストロゲン受容体モジュレーター（SERM）の治療用途が明らかになった後、非ステロイド性AR混合アゴニスト/アンタゴニストへの関心が高まった。 ^{[ 13 ]}最初のSERMであるタモキシフェンは、もともと抗エストロゲン避妊薬として開発された。しかし、卵巣でアゴニストとして作用することでヒトの排卵を促進することが発見された。その後、この薬は乳がんの治療薬として再利用され、乳腺組織で完全なアンタゴニストとして作用することがわかった。 ^{[ 14 ]}やや意外なことに、タモキシフェンは骨吸収破骨細胞でアゴニストとして作用することで骨密度を維持することも発見された。^{[ 15 ] [ 16 ]} SERMの臨床的成功は、ARを標的とする類似の組織選択的薬への関心を刺激した。^{[ 7 ]}

AR混合アゴニスト/アンタゴニストの化学的出発点は、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミドなどの非ステロイド性AR抗アンドロゲン剤でした。これらのアンタゴニストは、ARに結合してアンドロゲン作用を阻害することによって作用します。この種の化学物質は1970年代に遡ります。^{[ 6 ] [ 13 ]}ビカルタミドおよびヒドロキシフルタミドと構造的に類似しているアリールプロピオンアミド の発見は、ARに結合して同化作用と抗アンドロゲン作用の両方を生み出す化合物を作る方法を示唆しました。^{[ 6 ]}選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（SARM）は、前立腺や心血管系などの他の組織への副作用を避けながら、筋肉と骨に対するアンドロゲンの同化作用を維持したいという要望から開発されました。^{[ 9 ]}

最初の非ステロイド性SARMは、1998年に2つの研究グループによって独立して開発されました。1つはテネシー大学のグループで、アリールプロピオンアミドSARMを開発し、もう1つはリガンド・ファーマシューティカルズ社で、キノロン骨格構造を持つSARMを開発しました。この名称はSERMとの類推から採用されました。^{[ 13 ]}他のSARMには、テトラヒドロキノリン、三環式化合物、架橋三環式化合物、アニリン、ジアリルアニリン、二環式ヒダントイン、ベンズイミダゾール、イミダゾロピラゾール、インドール、ピラゾリン誘導体などがあります。^{[ 6 ]} SARMは、組織によってARのアゴニスト、アンタゴニスト、または部分アゴニストになることができ、副作用を最小限に抑えながら特定の疾患を標的にすることができます。^{[ 7 ]}ヒト臨床試験に進んだものは、骨や筋肉組織ではより強い効果を示し、前立腺ではより弱い効果を示しています。^{[ 8 ]}

現在主流のテストステロン補充療法とは異なり、SARMは経口バイオアベイラビリティがあり^{[ 7 ]} 、主に肝臓代謝によって排泄され、アリールプロピオンアミドの場合はアミド加水分解、アンダリンの場合はA環ニトロ還元によって代謝される^{[ 9 ]}。

SARMsはテストステロンに比べて副作用プロファイルが優れている可能性があるため、性腺機能低下症の治療やアンドロゲン補充療法にSARMsを使用することが提案されている。^{[ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]}第I相および第II相試験では、SARMsであるエノボサルムとGSK-2881078（高齢男性および閉経後女性）、およびOPL-88004（テストステロン値が低い前立腺がん生存者）が、前立腺への影響をほとんど与えずに除脂肪体重と筋肉量を増加させるという予備的な証拠が得られており、ホルモン補充療法におけるSARMsの使用の可能性を裏付けている。^{[ 9 ]}しかし、SARMsはアンドロゲン補充療法での使用には理想的ではなく、5α還元によるアンドロゲン増強やエストロゲンへの芳香化など、テストステロンのあらゆる効果を再現しないため、この文脈ではテストステロンの代わりにはならないと主張されている。^{[ 20 ] [ 21 ]}特にエストロゲンシグナル伝達は、骨強度の維持など、男性の正常な生理機能と健康に不可欠である。^{[ 22 ] [ 23 ]}

テストステロンは、活性化されなくても非生殖組織で活性を示します。対照的に、生殖組織で有意な活性を示すには、 5α-還元酵素によるより活性な形態であるDHTへの組織選択的活性化が必要です。結果として、テストステロンとその代謝産物は共に組織選択性を持ちません。^{[ 26 ]} SARMは5α-還元酵素の基質ではないため、前立腺などの組織でテストステロンのように選択的に活性化されません。^{[ 10 ]}この活性化の欠如により、SARMにはある程度の組織選択性が効果的に付与されます。^{[ 27 ]}

組織選択的転写共調節因子発現は、SARMの選択性に寄与する可能性のあるもう 1 つの要因です。^{[ 28 ] [ 25 ]}他のI 型核内受容体と同様に、リガンド非結合アンドロゲン受容体 (AR) は、熱ショックタンパク質(HSP)と複合体を形成して細胞質に存在します。リガンドが結合すると、AR は HSP から解放され、核に移行して、 DNA 上のアンドロゲン応答エレメントに結合し、遺伝子発現を調節します。 ^{[ 29 ]}テストステロンなどの AR アゴニストは、遺伝子発現のアップレギュレーションを促進する共活性化タンパク質を AR にリクルートしますが、アンタゴニストは、遺伝子発現のダウンレギュレーションを行う共抑制因子をリクルートします。さらに、共活性化因子と共抑制因子の比率は、組織の種類によって異なることが知られています。^{[ 28 ] [ 19 ]}構造的には、純粋なARアゴニストは、ARのリガンド結合ドメイン のヘリックス12（H12）の位置をH3とH4の近くに安定化させ、コアクチベーターに含まれるFxxLFモチーフに結合する表面の溝を生成します。^{[ 29 ]}逆に、アンタゴニストはH12のアゴニストコンフォメーションを不安定化させ、FXXLFコアクチベーターモチーフの結合をブロックする一方で、 NCOR1およびSMRTコアプレッサー に見られるコアプレッサーLXX(I/H)IXXX(I/L)モチーフの結合を促進します。^{[ 29 ]}

SERMと同様に、SARMは混合アゴニスト/アンタゴニストであり、骨や筋肉ではアゴニストアンドロゲン受容体活性を示し、前立腺などの他の組織では部分アゴニストまたはアンタゴニスト活性を示します。^{[ 25 ] [ 7 ]} テストステロンなどの非選択的アゴニストは、ARに結合すると共活性化因子をリクルートできますが、共抑制因子はリクルートできないため、すべての組織でアゴニストとして作用します。対照的に、SARMはH12のアゴニストコンフォメーションを部分的に不安定化することで、共活性化因子と共抑制因子の両方をリクルートできます。共活性化因子が過剰な組織（骨や筋肉など）では、SARMはアゴニストとして作用します。逆に、共抑制因子が過剰な組織（前立腺など）では、SARMは部分アゴニストまたはアンタゴニストとして作用します。^{[ 25 ]}

SARMであるエノボサルム（オスタリン）とYK-11の試験管内試験では、ARに結合することが示されたが、完全なARアゴニストとは異なり、 ARのN末端とC末端間の相互作用を阻害し、混合アゴニスト/アンタゴニスト作用様式をもたらした。 ^{[ 6 ] [ 25 ]}

核内ARによる遺伝子発現の調節に加えて、膜結合型ARはシグナル伝達カスケードを介して細胞に迅速な非ゲノム効果をもたらすことが知られている。非ゲノム効果はアンドロゲンの同化作用に大きく寄与しているのに対し、ゲノム効果は主に男性性器の発達に関与している。さらに、各ステロイド性アンドロゲンまたは非ステロイド性SARMは、細胞の種類に応じて異なる経路に独自に影響を与える。^{[ 25 ]}

同化組織への組織選択的取り込みは、SARMの組織選択性のもう1つの潜在的なメカニズムである。しかし、放射性標識SARMを用いたオートラジオグラフィー研究では、同化組織への優先的な分布は示されていない。^{[ 10 ]}

良性前立腺肥大症（BPH）のラットモデル（前立腺癌がない状態で前立腺が肥大する状態）では、SARMsは前立腺の重量を減少させた。^{[ 66 ]} OPK-88004はヒトを対象とした第II相試験に進んだが、試験の主要評価項目である前立腺サイズの測定が困難であったため中止された。^{[ 19 ]}

SARMは、乳がんの大部分を占めるAR陽性およびエストロゲン受容体（ER）陽性乳がんの治療に役立つ可能性がある。 ^{[ 7 ] [ 68 ]} AASは、歴史的にAR陽性乳がんの治療に成功裏に使用されてきたが、アンドロゲン性副作用とエストロゲンへの芳香化（SARMでは起こらない）への懸念から、抗エストロゲン療法の開発後に段階的に廃止された。^{[ 68 ] [ 25 ]} AR陽性トリプルネガティブ乳がん（ER陰性）の試験は有効性の欠如により早期に終了したが、エノボサルムは第II相試験でER+、AR+乳がん患者の一部に効果を示した。免疫組織化学により40%以上のAR陽性と判定された患者では、臨床的有用率（CBR）は80%、客観的奏効率（ORR）は48%であった。これは、患者が進行した疾患であり、高度な前治療を受けていたことを考えると、有望であると考えられた。^{[ 69 ] [ 68 ]} 2022年、FDAはAR+、 ER +、HER2-転移性乳がんに対するエノボサルムにファストトラック指定を与えた。[ 70 ]^{ボシラサルムなどの}他のSARMは乳がん患者を対象とした臨床試験に進んでいる。^{[ 61 ]}

2020年現在慢性疾患患者の筋萎縮を治療するために承認された薬はなく、副作用の少ないアナボリック薬に対する満たされていないニーズがある。悪液質とサルコペニア（2種類の筋萎縮）の治療薬の承認を妨げる側面の1つは、薬の有効性を示す結果が何であるかについての意見の相違である。いくつかの臨床試験では、SARMがヒトの除脂肪体重を増加させることが示されているが、筋力と身体機能も改善されるかどうかは明らかではない。第II相試験で有望な結果が出た後、エノボサルムの第III相試験では除脂肪体重の増加が証明されたが、機能の有意な改善は示されなかった。エノボサルムと他の薬は、身体能力の向上を示す証拠がないため、規制当局の承認を拒否された。機能低下の予防は、食品医薬品局によって許容できるエンドポイントとはみなされなかった。筋萎縮のある人におけるSARMと食事性タンパク質摂取量および抵抗トレーニングとの相互作用は不明である。^{[ 24 ] [ 19 ]}

骨盤底の肛門挙筋にはアンドロゲン受容体密度が高いことから、有望視されていた腹圧性尿失禁に対するエノボサルムの第II相試験は、エンドポイントを達成できず中止された。^{[ 19 ] [ 25 ]}

骨粗鬆症の他の治療法は骨量減少を抑制することで効果を発揮するのに対し、SARMは骨組織の成長を促進する可能性を示している。LY305はヒトを対象とした第I相試験で有望な結果を示した。^{[ 19 ]}