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| エイリアス | FOXO4、AFX、AFX1、MLLT7、フォークヘッドボックスO4 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | OMIM : 300033; MGI : 1891915;ホモロジーン: 4342;ジーンカード：FOXO4; OMA :FOXO4 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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フォークヘッドボックスタンパク質O4は、ヒトではFOXO4遺伝子によってコードされるタンパク質である。[5] [6]
構造と機能
FOXO4は、DNA結合に使用される翼状ヘリックスドメインを特徴とするOサブクラスの転写因子フォークヘッドファミリーのメンバーです。[7] [8] FOXOファミリーには、 FOXO1、FOXO3、FOXO6の4つのメンバーがあります。それらの活性は、リン酸化、ユビキチン化、アセチル化などの多くの翻訳後活性によって修飾されます。[9]この修飾状態に応じて、DNAに対するFOXO4の結合親和性が変化し、FOXO4は酸化ストレスシグナル伝達、寿命、インスリンシグナル伝達、細胞周期進行、アポトーシスなど、多くの細胞経路を制御できるようになります。[10] [11] [12] [13] [14] FOXO4活性の主な上流調節因子の2つは、ホスホイノシチド3キナーゼ（PI3K）とセリン/スレオニンキナーゼAKT / PKBです。[15] [16] PI3KとAKTはどちらもFOXO4を修飾し、核への移行を阻止し、下流のFOXO標的の転写を効果的に阻止する。
臨床的意義
長寿との関連
FOXO転写因子は、インスリン様成長因子（IGF）シグナル伝達経路の下流エフェクター分子であることが示されています。インスリンがない場合、PI3Kは不活性であるため、FOXOホモログ daf-16は核に移行し、線虫Caenorhabditis elegansの寿命に関連する多くの遺伝子経路をオンにすることができます。[17] FOXOによるこれらの経路の活性化は、線虫、ハエ、マウスの寿命を延ばします。FOXO3aの同様の変異体も人間の寿命の延長と関連付けられています。[18] [19]
FOXO4はp53タンパク質と結合して細胞老化を誘導することができる。[20] FOXO4と競合するペプチドは、p53を核から排除することによって老化抑制剤として作用することができる。 [20]
癌
多くの異なる種類の癌には、 AKT リン酸化を促進し、その結果 FOXO が不活性化され、適切な細胞周期調節が効果的に妨げられる変異が含まれていることが観察されています。 [21] [22] [23] FOXO4 は細胞周期依存性キナーゼ阻害剤P27 を活性化し、腫瘍がG1に進行するのを防ぎます。[24] HER-2陽性腫瘍細胞では、 FOXO4 活性の増加により腫瘍サイズが縮小します。 [24] FOXO4 の染色体転座は、急性白血病の原因であることが示されています。[25]これらの転座によって形成された融合タンパク質は DNA 結合ドメインを欠いており、タンパク質の機能を失います。[25]
胃がん（GC）では、浸潤リンパ節にすでに進行したがんでは、原位にとどまっているがんと比較して、FOXO4 mRNAのレベルが低いことが観察されています。[26]正常組織と比較すると、すべてのGC上皮は核に位置するFOXO4のレベルが低く、FOXO4エフェクター活性の低下と、FOXO4の発がん性抑制剤としての機能と一致しています。これは、Go期とS期の間で細胞周期を停止させて細胞増殖を防ぎ、ビメンチンをダウンレギュレーションして転移を阻害することによって行われます。 [ 27]これらの結果は、FOXO4が上皮から間葉系への移行（EMT） を阻害する役割を果たしていることと一致しています。
非小細胞肺癌では、癌の進行度に応じてFOXO4の発現レベルが異なります。重症度が高い症例ではFOXO4の発現量が最も低く、軽症度が高い症例ではFOXO4の発現量が高くなっています。[28]胃癌と同様に、FOXO4の発現量が最も低い癌では、 Eカドヘリン の発現量も最も低く、ビメンチンの発現量も最も高くなっており、FOXO4がEMT表現型の抑制因子として作用していることと一致しています。[28]
インタラクション
- PIN1、Mdm2 – FOXO4はPIN1 [29]およびMdm2 [30]と相互作用することが示されている。
- CIC – 染色体転座によりCIC-FOXO4タンパク質の融合が生じることが、一部の腫瘍で観察される。[31]
参照
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