熱ショック反応

熱ショック応答（HSR）は、温度上昇、酸化ストレス、重金属などのストレス因子によって引き起こされるタンパク質への悪影響に対抗するために分子シャペロンの数を増やす細胞ストレス応答です。^[1]通常の細胞では、タンパク質が細胞の主な機能単位であるため、プロテオスタシス（タンパク質恒常性）が維持される必要があります。^[2]多くのタンパク質は、生物学的機能を果たすために、タンパク質フォールディングと呼ばれるプロセスで定義された構成を取ります。これらの構造が変化すると、重要なプロセスが影響を受け、細胞の損傷や死につながる可能性があります。 ^{[3]熱ショック応答は、ストレス下で}熱ショックタンパク質（HSP）の発現を誘導するために使用できます。その多くは分子シャペロンであり、タンパク質のミスフォールディングを防止または逆転させ、適切なフォールディングのための環境を提供します。^[4]

タンパク質の折り畳みは、異常な相互作用が生じる可能性のある細胞内空間の混雑により、すでに困難であるが、環境ストレス因子がタンパク質を変性させ、さらに非ネイティブな折り畳みを引き起こす可能性がある場合、さらに困難になる。^[5]分子シャペロンの働きが誤った折り畳みを防ぐのに十分でない場合、タンパク質はプロテアソームまたはオートファジーによって分解され、潜在的に有毒な凝集体を除去する可能性がある。^[6]誤って折り畳まれたタンパク質は、放置すると凝集を引き起こし、タンパク質が適切な構造に移動するのを妨げ、最終的にはさまざまな疾患で見られるプラーク形成につながる可能性がある。^{[7] HSRによって誘導される熱ショックタンパク質は、}アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病などの一般的な神経変性疾患に関連するタンパク質凝集を防ぐのに役立つ可能性がある。^[8]

環境ストレス要因が導入されると、細胞はプロテオスタシスを維持できなければなりません。これらの有害な条件に急性または慢性にさらされると、細胞保護応答が誘発され、プロテオームの安定性が促進されます。^[9] HSP（HSP70、HSP90、HSP60など）は正常な状態で存在しますが、熱ストレス下では転写因子熱ショック因子1（HSF1 ）によってアップレギュレーションされます。^{[10] [11]}脊椎動物には4つの異なる転写因子（HSF1～4）があり、HSPの主な制御因子はHSF1であり、大腸菌ではσ32が熱ショック転写因子です。^[ 12 ^{] [13]} DNAに結合していない場合、HSF1は不活性でシャペロンによって負に制御される単量体状態にあります。^[14]ストレスが発生すると、変性タンパク質の存在によりこれらのシャペロンが放出され、HSF1のさまざまな構造変化によりHSF1が核局在化し、三量体化によって活性化します。^{[15] [14]新しく三量体化したHSF1は、さまざまなHSPの}プロモーター領域にある熱ショック要素（HSE）に結合して、HSP mRNAの転写を活性化します。 mRNAは最終的に転写され、ストレスを軽減し、タンパク質恒常性を回復できるアップレギュレーションされたHSPを構成します。^[12] HSF1は、エピジェネティックな修飾によってHSPの発現も制御します。 HSRは、HSF1がモノマー型に戻るにつれて最終的に減衰し、追加の翻訳後修飾とともに、HSP70およびHSP90との関連によって負に制御されます。^[16] HSRは、HSPの転写レベルの増加に関与しているだけではありません。他の側面としては、ストレスによって誘発されるmRNAの安定性がmRNAのエラーを防ぎ、翻訳中の制御が強化されてミスフォールディングを防ぐことが挙げられる。^[17]

分子シャペロンは、通常、最終状態では存在しないが、他のタンパク質と関連して天然の構造に到達するのを助けるタンパク質と呼ばれます。^[18]シャペロンは、ATP依存的に基質（つまり、誤って折り畳まれたタンパク質）に結合して、特定の機能を実行します。^[19]露出した疎水性残基は、互いに相互作用して疎水性相互作用を形成する可能性があるため、タンパク質凝集に関する大きな問題です。^[20]残基に結合したり、タンパク質が適切に折り畳まれる「安全な」環境を提供したりすることで、この凝集を防ぐのがシャペロンの役割です。^{[21]熱ショックタンパク質は、}免疫系が病気の細胞を認識するのを助けるために、細胞表面にタンパク質片（またはペプチド）を提示する役割も果たしていると考えられています。^[22] HSRに関与する主要なHSPには、HSP70、HSP90、およびHSP60があります。^[5]シャペロンにはHSP70とHSP90が含まれ、HSP60はシャペロニンであると考えられている。^[17]

HSP70シャペロンファミリーは細胞内の主要なHSPシステムであり、翻訳、翻訳後、凝集の防止、凝集タンパク質の再折り畳みにおいて重要な役割を果たしている。^[23]新生タンパク質が翻訳されているとき、HSP70はタンパク質の疎水性領域と結合して、翻訳が完了するまで誤った相互作用を防ぐことができる。^[24]翻訳後のタンパク質の折り畳みは、タンパク質がシャペロンに結合/解放されるサイクルで発生し、疎水性基を埋め、適時に折り畳むために必要なエネルギーを克服するのに役立つ。^[25] HSP70は前述のメカニズムを使用してタンパク質の脱凝集に役割を果たしている。シャペロンは露出した疎水性残基に結合し、タンパク質を部分的または完全に分解し、HSP70が適切な再折り畳みを支援できるようにする。^[26]タンパク質がリフォールディングの段階を超えると、HSP70はこれらの潜在的に毒性のある凝集体をプロテアソームまたはオートファジーによって分解するように導くことができます。^[27] HSP90は、タンパク質のリフォールディングやタンパク質クリアランスでの使用に関してHSP70と類似しています。^[4] 2つのHSPの違いの1つは、シグナルによってタンパク質が転座して折り畳みが完了するまで、HSP90がタンパク質を折り畳まれていない安定した構成に保つ能力です。^[24]

時には、HSP70 はタンパク質が最終的な 3D 構造に到達するのを効果的に助けることができません。主な理由は、折り畳みの熱力学的障壁がシャペロンが満たすには高すぎるためです。^[23]細胞内空間は非常に混雑しているため、タンパク質は他のタンパク質との異常な相互作用を防ぐために隔離された空間を必要とすることがあります。これはシャペロニンまたは HSP60 によって提供されます。^[7] HSP60 は樽型で、タンパク質の疎水性残基に結合するのに適しています。^[28]キャップがシャペロニンに結合すると、タンパク質は樽の中で自由に疎水性崩壊を起こし、安定した構造に達します。^[29]キャップが取り除かれると、タンパク質は正しく折り畳まれて機能を果たすようになるか、まだ正確に折り畳まれていない場合は HSP に戻ります。^[30]これらのシャペロンは凝集を除去し、タンパク質の折り畳みを大幅に高速化する働きをします。^[20]

熱ショック反応の発見は、イタリアの遺伝学者フェルッチオ・リトッサによるものとされている。彼はショウジョウバエの多糸染色体を研究中に、熱暴露に対する反応として染色体の「パフ」と呼ばれる変化を観察した。 ^{[31] [32]}リトッサ自身の説明によれば、この発見は実験室のインキュベーター内で意図せず温度が上昇したことによる偶然の結果だったという。 ^[33] 1962年に報告されたリトッサの観察^[34]は、後に「遺伝子活動に直接作用する最初の環境ストレス」^[31]と評されたが、当初は広く引用されなかった。^{[31] [35]}これらの観察の重要性は、1970年代にハーシェル・K・ミッチェルの研究室で独特のクラスの熱ショックタンパク質が発見され^[36]、他の生物でも熱ショック反応が報告され、普遍的なものとして認識されるようになったことで、より明確になった。^{[31] [35] [37]}

• 細菌のストレス反応