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| 6-ホスホフルクト-2-キナーゼ | |||||||||
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 6-ホスホフルクト-2-キナーゼ二量体、ヒト心臓 | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 2.7.1.105 | ||||||||
| CAS番号 | 78689-77-7 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | BRENDAエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZyme ビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| 遺伝子オントロジー | アミゴー / クイックゴー | ||||||||
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| 6PF2K | |||||||||
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 ヒト肝臓 6-ホスホフルクト-2-キナーゼ/フルクトース-2,6-ビスホスファターゼの結晶構造 | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| シンボル | 6PF2K | ||||||||
| パム | PF01591 | ||||||||
| ファム一族 | CL0023 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| プロサイト | PDOC00158 | ||||||||
| SCOP2 | 1bif / スコープ / SUPFAM | ||||||||
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| 6-ホスホフルクト-2-キナーゼ/フルクトースビスホスファターゼ-2 | |||||||||||
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 PFK2 の構造。図: キナーゼ ドメイン (シアン) とホスファターゼ ドメイン (緑)。 | |||||||||||
| 識別子 | |||||||||||
| シンボル | 6PF2K | ||||||||||
| パム | PF01591 | ||||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||||
| プロサイト | PDOC00158 | ||||||||||
| SCOP2 | 1bif / スコープ / SUPFAM | ||||||||||
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| フルクトースビスホスファターゼ2 | |||||||||
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| 識別子 | |||||||||
| シンボル | FBPase-2 | ||||||||
| パム | PF00316 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| プロサイト | PDOC00114 | ||||||||
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ホスホフルクトキナーゼ-2（6-ホスホフルクト-2-キナーゼ、PFK-2）またはフルクトースビスホスファターゼ-2（FBPase-2）は、細胞内の解糖および糖新生の速度を間接的に制御する酵素です。これは、基質フルクトース-6-リン酸からの重要なアロステリック調節因子であるフルクトース-2,6-ビスリン酸（Fru-2,6-P 2）の生成と分解を触媒します。Fru -2,6-P 2 は、解糖経路で酵素ホスホフルクトキナーゼ1を活性化し、糖新生でフルクトース-1,6-ビスホスファターゼ1を阻害することで、解糖の律速段階に寄与します。[1] Fru-2,6-P 2 は解糖と糖新生を異なる方法で制御するため、反対の経路を切り替える重要なシグナルとして機能します。[1] PFK-2 はホルモンシグナルに応答してFru-2,6-P 2 を生成するため、代謝は生物の解糖ニーズに合わせてより敏感かつ効率的に制御できます。[2]この酵素はフルクトースとマンノースの代謝に関与しています。この酵素は肝臓の炭水化物代謝の調節に重要であり、肝臓、腎臓、心臓に最も多く存在します。哺乳類では、複数の遺伝子が異なるアイソフォームをコードすることが多く、それぞれ組織分布と酵素活性が異なります。[3]ここで説明するファミリーは、ATP 駆動型ホスホフルクトキナーゼに似ていますが、配列の類似性はほとんどありません。ただし、いくつかの残基はフルクトース 6-リン酸との相互作用に重要であるようです。[4]
PFK-2は、その注目すべき構造から「二機能性酵素」として知られています。両方とも1つのタンパク質ホモ二量体上に位置していますが、その2つのドメインは独立して機能する酵素として機能します。[5]一方の末端はキナーゼドメインとして機能し（PFK-2の場合）、もう一方の末端はホスファターゼドメインとして機能します（FBPase-2）。[6]
哺乳類では、遺伝的メカニズムが組織特有のニーズに対応するために異なるPFK-2アイソフォームをコード化しています。一般的な機能は同じままですが、アイソフォームは酵素特性にわずかな違いがあり、異なる制御方法によって制御されています。これらの違いについては以下で説明します。[7]
構造
二機能性タンパク質のモノマーは、2つの機能ドメインに明確に分けられます。キナーゼドメインはN末端にあります。[8]キナーゼドメインは、中央の6本鎖βシートで構成され、5本の平行鎖と反平行エッジ鎖があり、7つのαヘリックスに囲まれています。[6]このドメインには、最初のβ鎖のC末端にヌクレオチド結合フォールド（nbf）が含まれています。[9] PFK-2ドメインは、アデニル酸シクラーゼを含むモノヌクレオチド結合タンパク質のスーパーファミリーと密接に関連しているようです。[10]
一方、ホスファターゼドメインはC末端に位置する。[11]これは、ホスホグリセリン酸ムターゼや酸性ホスファターゼを含むタンパク質ファミリーに似ている。[10] [12]このドメインは、6本鎖の中央βシートと、分子の推定活性部位を覆う追加のαヘリックスサブドメインを備えた混合α/β構造を有する。[6]最後に、N末端領域はPFK-2およびFBPase2の活性を調節し、酵素の二量体形態を安定化する。[12] [13]
この中心触媒コアはPFK-2のすべての形態で保存されていますが、アミノ酸配列の違いや選択的スプライシングの結果として、アイソフォームにはわずかな構造的変異が存在します。[14]いくつかの小さな例外はありますが、PFK-2酵素のサイズは通常約55 kDaです。[1]
研究者らは、この酵素のユニークな二機能性構造は、原始細菌PFK-1と原始ムターゼ/ホスファターゼの遺伝子融合によって生じたと仮説を立てている。[15]
関数
この酵素の主な機能は、添付の図に示すように、細胞または生物の解糖の必要性に応じてアロステリック調節因子 Fru-2,6-P 2 を合成または分解することです。
酵素学では、6-ホスホフルクト-2-キナーゼ（EC 2.7.1.105）は、化学反応を触媒する酵素です。
- ATP + β-D-フルクトース6-リン酸ADP + β-D-フルクトース2,6-ビスリン酸[16]
このように、キナーゼドメインはATPを加水分解してフルクトース-6-リン酸の炭素2をリン酸化してFru-2,6-P2とADPを生成する。この反応ではホスホヒスチジン中間体が形成される。[17]
- もう一方の末端では、フルクトース-2,6-ビスリン酸 2-ホスファターゼ ( EC 3.1.3.46) ドメインが水を加えてFru-2,6-P 2 を脱リン酸化します。この反対の化学反応は次のようになります。
- β-D-フルクトース2,6-ビスリン酸 + H 2 O D-フルクトース6-リン酸 + リン酸[18]
この酵素は二重の機能を持つことから、複数のファミリーに分類することができます。キナーゼ反応による分類では、この酵素は転移酵素ファミリーに属し、具体的にはアルコール基を受容体としてリン含有基を転移する酵素（ホスホトランスフェラーゼ）に属します。 [16]一方、ホスファターゼ反応は加水分解酵素ファミリーの特徴であり、具体的にはリン酸モノエステル結合に作用します。[18]
規制
ほぼすべてのアイソフォームにおいて、PFK-2は細胞のホルモンシグナル伝達に基づいてリン酸化/脱リン酸化を介して共有結合修飾を受ける。特定の残基のリン酸化は、キナーゼまたはホスファターゼドメイン機能のいずれかを安定化させる変化を促す可能性がある。したがって、この調節シグナルは、F-2,6-P 2が合成されるか分解されるかを制御する。[19]
さらに、PFK2のアロステリック制御はPFK1の制御と非常によく似ています。[20] AMPまたはリン酸基の高レベルは低エネルギー電荷状態を意味し、したがってPFK2を刺激します。一方、ホスホエノールピルビン酸（PEP）とクエン酸の高濃度は、生合成前駆体のレベルが高いことを意味し、したがってPFK2を阻害します。PFK1とは異なり、PFK2はATP濃度の影響を受けません。[21]
アイソザイム
タンパク質アイソザイムは、同じ反応を触媒する酵素ですが、異なるアミノ酸配列でコード化されており、タンパク質の特性にわずかな違いがあります。ヒトでは、ホスホフルクトキナーゼ2タンパク質をコードする4つの遺伝子には、PFKFB-1、PFKFB2、PFKFB3、PFKFB4があります。[5]
これまでにこのタンパク質の複数の哺乳類アイソフォームが報告されており、その違いは異なる酵素の転写または選択的スプライシングによって生じている。[22] [23] [24] PFK-2/FBPase-2反応を触媒する構造コアはアイソフォーム間で高度に保存されているが、主な違いはアイソフォームのアミノ末端およびカルボキシル末端の非常に可変的な隣接配列から生じている。[14]これらの領域にはリン酸化部位が含まれることが多いため、アミノ酸組成または末端長の変化により、酵素の速度論および特性が大きく異なる可能性がある。[1] [14]各バリアントは、発現の主な組織、タンパク質キナーゼ調節への応答、およびキナーゼ/ホスファターゼドメイン活性の比率が異なっている。[25]複数のタイプのアイソザイムが組織内に存在する可能性があるが、アイソザイムは、以下の主要な組織発現および発見組織によって識別される。[26]
PFKB1: 肝臓、筋肉、胎児
| 6-ホスホフルクト-2-キナーゼ：PFKB1 | |||||||||
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ヒト肝臓 6-ホスホフルクト-2-キナーゼ/フルクトース-2,6-ビスホスファターゼの結晶構造 | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 2.7.1.105 | ||||||||
| CAS番号 | 78689-77-7 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | BRENDAエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZyme ビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| 遺伝子オントロジー | アミゴー / クイックゴー | ||||||||
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X染色体上に位置するこの遺伝子は、特に高度に研究されている肝臓酵素をコードするため、4つの遺伝子の中で最もよく知られています。[22] PFKB1の可変mRNAスプライシングにより、3つの異なるプロモーター（L、M、F）が生成され、したがって、制御が異なる3つの組織特異的変異体が生成されます。[27]
- L型: 肝臓組織
- インスリンは肝臓のPFK-2機能を活性化し、血中グルコースが解糖に利用できる量が多いことを示します。インスリンはタンパク質ホスファターゼを活性化し、PFK-2複合体を脱リン酸化してPFK-2の活性を促進します。その後、PFK-2はF-2,6-P 2の産生を増加させます。この産物はPFK-1をアロステリックに活性化するため、解糖を活性化し、糖新生を阻害します。[28]
- 対照的に、グルカゴンはFBPase-2の活性を高めます。低血糖濃度では、グルカゴンはcAMPシグナルカスケードを誘発し、次にタンパク質キナーゼA（PKA）がN末端近くのセリン32をリン酸化します。これにより、二機能性酵素のキナーゼとしての能力が不活性化され、ホスファターゼ活性が安定化します。したがって、グルカゴンはF-2,6-P 2の濃度を低下させ、解糖速度を遅くし、糖新生経路を刺激します。[29] [30]
- M型：骨格筋組織、F型：線維芽細胞および胎児組織[31]
- 他のほとんどのPFK-2組織とは対照的に、骨格筋と胎児組織の両方のPFK-2は、フルクトース-6-リン酸の濃度によってのみ制御されます。最初のエクソン内には、機能の変化を引き起こすためにリン酸化/脱リン酸化を必要とする制御部位はありません。高濃度のF-6-Pはキナーゼ機能を活性化し、解糖速度を増加させますが、低濃度のF-6-Pはホスファターゼの作用を安定化します。[27]
| 6-ホスホフルクト-2-キナーゼ：PFKB2 | |||||||||
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6-ホスホフルクト-2-キナーゼ二量体、ヒト心臓組織 | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 2.7.1.105 | ||||||||
| CAS番号 | 78689-77-7 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | BRENDAエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZyme ビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| 遺伝子オントロジー | アミゴー / クイックゴー | ||||||||
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PFKB2: 心臓（H型）
PFKB2遺伝子は染色体1に位置する。[32]アドレナリンやインスリンホルモンの濃度が高くなると、タンパク質キナーゼA経路が活性化され、C末端のセリン466またはセリン483のいずれかがリン酸化される。 [3]あるいは、タンパク質キナーゼBも、FBPase-2ドメインの一部であるこれらの調節部位をリン酸化することができる。[33]このセリン残基がリン酸化されると、FBPase-2の機能が不活性化され、PFK-2の活性がより安定する。[27]
PFKB3: 脳、胎盤、誘導性
PFKB3は10番染色体に位置し、誘導型とユビキタス型の2つの主要なアイソフォームを転写する。[34]これらの形態は、C末端のエクソン15の選択的スプライシングが異なっている。[35]しかし、どちらもグルカゴンが環状AMP経路を活性化するという点で類似している。その結果、タンパク質キナーゼA、タンパク質キナーゼC、またはAMP活性化タンパク質キナーゼがC末端のセリン461の調節残基をリン酸化して、PFK-2キナーゼ機能を安定化させる。[36]さらに、この遺伝子から転写された両方のアイソフォームは、キナーゼ/ホスファターゼ活性比が700であることから、特に高い優位なキナーゼ活性率を持つことが知られています（肝臓、心臓、精巣のアイソザイムのPFK-2/FBPase-2比はそれぞれ1.5、80、4です）。[37]そのため、特にPFKB3は一貫して大量のF-2,6-P 2を生成し、高い解糖速度を維持します。[37] [38]
- I型: 誘導型
- このアイソフォームの名前は、低酸素ストレスに反応して発現が増加することによるもので、その形成は酸素不足によって誘導されます。このタイプは急速に増殖する細胞、特に腫瘍細胞で高発現しています。[39]
- U型: 遍在性; [40]胎盤性[41]または脳性[42] [43]とも呼ばれる
- 胎盤、膵β島、脳組織で別々に発見されたが、様々なアイソフォームは同一であるように見える。[21]発見された組織はすべて機能するために大きなエネルギーを必要とするため、PFKB3がキナーゼ-ホスファターゼ活性比が高いという利点があると考えられる。[37] [44]
- 特に脳アイソフォームはN末端領域とC末端領域が長く、典型的なPFK-2のほぼ2倍の大きさで、約110kDaである。[45]
PFKB4: 精巣（T型）
3番染色体に位置する遺伝子PFKB4は、ヒト精巣組織でPFK-2を発現する。[46] PFK-4によってコードされるPFK-2酵素は、肝臓酵素とサイズが約54kDaで匹敵し、筋肉組織と同様にタンパク質キナーゼリン酸化部位を含まない。[40]このアイソフォームの調節メカニズムを明らかにした研究は少ないが、5'フランキング領域における複数の転写因子による修飾が、発達中の精巣組織におけるPFK-2発現量を調節することが研究で確認されている。[26]このアイソフォームは、前立腺癌細胞の生存のために修飾され、過剰発現されることが特に示唆されている。[47]
臨床的意義
この酵素ファミリーは解糖と糖新生の速度を維持するため、特に糖尿病や癌細胞における代謝の制御に対する治療効果に大きな可能性を秘めています。[6] [25]また、PFK-2遺伝子のすべてが（PFKB3遺伝子の反応が最も劇的ですが）酸素不足によって活性化されたことがデータから示されています。[48] PFK-2/FBP-ase2活性の制御は、特に虚血に対する心臓機能と低酸素症に対する制御に関連していることがわかりました。[49]研究者は、PFK-2遺伝子のこの応答特性は、強力な進化的生理学的適応である可能性があると仮説を立てています。[48]しかし、多くのヒト癌細胞タイプ（白血病、肺癌、乳癌、結腸癌、膵臓癌、卵巣癌を含む）は、PFK3および/またはPFK4の過剰発現を示しており、この代謝の変化はワールブルク効果に役割を果たしている可能性があります。[25] [50]
最後に、 PFK2/FBPase2タンパク質をコードするPfkfb2遺伝子は統合失調症の素因と関連している。[51]
参考文献
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外部リンク
- 米国国立医学図書館医学件名表(MeSH)のフルクトース + 2,6-ビスホスファターゼ
- genome.jp の Arabidopsis thaliana の 6-ホスホフルクトキナーゼ
この記事にはパブリックドメインの PfamとInterPro IPR013079のテキストが組み込まれています。
