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分裂促進因子とは、細胞分裂を開始させたり、分裂速度（有糸分裂） を高めたりする、小さな生物活性 タンパク質またはペプチドのことである。有糸分裂促進とは、通常、分裂促進因子を介して有糸分裂を誘導（開始）することである。
分裂促進因子は、主に細胞周期の進行を制限する一連のタンパク質に影響を与えることによって作用します。G1チェックポイントは分裂促進因子によって最も直接的に制御されます。細胞周期のさらなる進行には分裂促進因子は必要ありません。細胞周期を前進させるために分裂促進因子がもはや必要なくなるポイントは「制限点」と呼ばれ、サイクリンが通過することに依存します。[ 1 ]これらのうち最も重要なものの1つは、p53として知られるタンパク質ファミリーを生成する遺伝子であるTP53です。これは、 Ras経路と組み合わさって、分裂促進因子の存在によって刺激されない場合、サイクリン依存性キナーゼであるサイクリンD1を下方制御します。分裂促進因子が存在すると、十分な量のサイクリンD1が生成されます。このプロセスは連鎖的に続き、細胞分裂を可能にするのに十分な細胞刺激を与える他のサイクリンを生成します。動物は細胞周期を前進させることができる内部シグナルを生成しますが、外部分裂促進因子はこれらのシグナルなしで細胞周期を進行させることができます。[ 2 ]
分裂促進因子は、内因性因子または外因性因子のいずれかです。内因性分裂促進因子は、細胞分裂を制御する機能を持ち、多細胞生物のライフサイクルの正常かつ必要な部分です。たとえば、ゼブラフィッシュでは、内因性分裂促進因子Nrg1は、心臓損傷の兆候に応じて産生されます。Nrg1が発現すると、心臓の外層が反応して分裂速度が増加し、損傷した細胞を置き換える新しい心筋細胞層が生成されます。ただし、この経路は潜在的に有害です。心臓損傷がない状態でNrg1を発現すると、心筋細胞が制御不能に増殖し、心臓が肥大します。[ 3 ]血管内皮増殖因子などの一部の成長因子は、分裂促進因子として直接作用し、細胞複製を直接誘導することによって成長を引き起こすこともできます。これはすべての成長因子に当てはまるわけではなく、一部の成長因子は、VEGFのようにin vitroで分裂促進活性がないことからわかるように、他の分裂促進因子の放出を誘発することによって間接的に成長などの分裂促進効果を引き起こすようです。[ 4 ]他のよく知られた有糸分裂促進性増殖因子には、血小板由来増殖因子（PDGF）と上皮増殖因子（EGF）がある。[ 5 ]
細胞周期に影響を与えることから、マイトジェンはがん研究において重要である。がんは、細胞周期の制御の欠如または破綻によって部分的に定義される。これは通常、2つの異常の組み合わせである。第一に、がん細胞はマイトジェンへの依存性を失う。第二に、がん細胞は抗マイトジェンに対して耐性を持つ。
がん細胞は、細胞周期を継続するために内因性または外因性の分裂促進因子を必要とするのではなく、分裂促進因子なしでも増殖、生存、複製することができる。がん細胞は、さまざまな経路によって外因性分裂促進因子への依存性を失う可能性がある。
まず、がん細胞は自己増殖因子を産生することができ、これを自己分泌刺激と呼びます。[ 5 ]これは致命的な正のフィードバックループを引き起こす可能性があります。つまり、腫瘍細胞が自己増殖因子を産生し、それがさらに多くの腫瘍細胞の複製を刺激し、さらに多くの増殖因子を産生することになります。たとえば、最初に同定された癌遺伝子の1つである、宿主動物に腫瘍形成を引き起こすサル肉腫ウイルス由来のp28sisを考えてみましょう。科学者たちは、p28sisがヒト血小板由来増殖因子（PDGF）とほぼ同一のアミノ酸配列を持っていることを発見しました。[ 6 ]そのため、サル肉腫ウイルスによって形成された腫瘍は、細胞増殖を制御するPDGFの変動に依存せず、代わりにp28sisの形で自己増殖因子を産生することができます。十分なp28sis活性があれば、細胞は制限なく増殖し、がんになります。
第二に、がん細胞は分裂促進因子に対する細胞表面受容体に変異を持つことがあります。分裂促進因子受容体に見られるタンパク質キナーゼドメインは、がん細胞ではしばしば過剰に活性化され、外部分裂促進因子が存在しない場合でもオンの状態が続きます。さらに、一部のがんは細胞表面での分裂促進因子受容体の過剰産生と関連しています。この変異により、細胞は異常に低いレベルの分裂促進因子によって分裂するように刺激されます。そのような例の1つが、分裂促進因子EGFに反応する受容体チロシンキナーゼであるHER2です。HER2の過剰発現は乳がんの15～30%に見られ、[ 7 ]極めて低い濃度のEGFでも細胞周期が進行します。これらの細胞におけるキナーゼ活性の過剰発現は、細胞の増殖を助けます。これらのがんにおけるキナーゼの活性化は、成長因子とエストラジオールの両方への曝露と関連しているため、これらはホルモン依存性乳がんとして知られています。[ 8 ]
第三に、有糸分裂促進シグナル伝達の下流エフェクターは、がん細胞でしばしば変異している。ヒトにおける重要な有糸分裂促進シグナル伝達経路は、Ras-Raf-MAPK経路である。有糸分裂促進シグナル伝達は通常、GTPaseであるRasを活性化し、RasはMAPK経路の残りの部分を活性化し、最終的に細胞周期の進行を刺激するタンパク質を発現する。ほとんどすべてのがんにおいて、Ras-Raf-MAPK経路に何らかの変異があり、最も一般的にはRasに変異があると考えられる。[ 5 ]これらの変異により、有糸分裂促進因子の存在に関わらず、経路が恒常的に活性化される。
細胞増殖は、外部の分裂促進因子だけでなく、G1期以降の細胞周期の進行を阻害する抗分裂促進因子によっても制御されることが多い。正常細胞では、抗分裂促進シグナルはDNA損傷の結果として生じ、細胞の複製と分裂を阻害する。抗分裂促進因子に抵抗性を持つ腫瘍細胞は、抗分裂促進機構によって阻止されるべき細胞周期の進行を許容する。この抗分裂促進因子への抵抗性は、単に正の分裂促進因子による過剰刺激から生じる可能性がある。他のケースでは、腫瘍細胞は抗分裂促進経路の一部の機能喪失変異を有している。例えば、よく知られている抗分裂促進因子である形質転換成長因子（TGF-β）を考えてみよう。TGF-βは、細胞表面受容体に結合してSmad遺伝子制御タンパク質を活性化することによって作用する。Smadタンパク質は、サイクリンD1を阻害して細胞周期の進行を阻害するp15の増加を引き起こす。多くの癌では、Smadタンパク質の機能喪失変異があり、抗有糸分裂経路全体が無効になる。[ 5 ]
がんが増殖するには、1つだけでなく複数の有糸分裂促進性変異が必要です。一般的に、異なるサブシステム（がん遺伝子と腫瘍抑制遺伝子）における複数の変異が、がんを引き起こすのに最も効果的です。例えば、がん遺伝子Rasを過剰活性化する変異と、腫瘍抑制遺伝子pRbを不活性化する変異は、どちらか一方のタンパク質単独よりもはるかに腫瘍形成性が高いです。[ 5 ] 腫瘍細胞は、過剰増殖ストレス応答にも抵抗性があります。正常細胞には、有糸分裂促進シグナル伝達経路の過剰刺激に反応して細胞死または老化を引き起こすアポトーシス蛋白質があります。これにより、一般的に単一のがん遺伝子変異によるがんの発生が阻止されます。腫瘍細胞では、一般的にアポトーシス蛋白質を阻害し、過剰増殖ストレス応答を抑制する別の変異も存在します。[ 5 ]
リンパ球は、分裂促進因子または抗原によって活性化されると有糸分裂に入ることができます。特にB細胞は、免疫グロブリンと一致する抗原に遭遇すると分裂することができます。T細胞は、分裂促進因子によって刺激されると有糸分裂を起こし、小型リンパ球を産生します。これらの小型リンパ球は、宿主生物の免疫力を向上させるために生体を変化させる物質であるリンホカインの産生を担います。一方、B細胞は、分裂促進因子によって刺激されると分裂して形質細胞を産生し、形質細胞は免疫グロブリン、すなわち抗体を産生します。[ 9 ]分裂促進因子は、リンパ球 を刺激して免疫機能を評価するためによく使用されます。臨床検査医学で最も一般的に使用される分裂促進因子は次のとおりです。
グラム陰性細菌由来のリポ多糖毒素は胸腺非依存性である。抗原特異性に関わらず、PI3キナーゼシグナル伝達経路を介してB細胞を直接活性化する可能性がある。[ 11 ]形質細胞は最終分化しており、そのため有糸分裂を起こすことができない。 記憶B細胞は増殖して、より多くの記憶細胞または形質B細胞を産生することができる。これがマイトジェンの作用機序であり、記憶B細胞に有糸分裂を誘導して分裂させ、その一部が形質細胞になる。
マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）経路は、 COX-2酵素などの酵素を誘導することができる。[ 12 ] MAPK経路はPTGS2の調節にも関与している可能性がある。[ 13 ]