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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | CLU、AAG4、APO-J、APOJ、CLI、CLU1、CLU2、KUB1、NA1/NA2、SGP-2、SGP2、SP-40、TRPM-2、TRPM2、クラスタリン | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 185430; MGI : 88423;ホモロジーン: 1382;ジーンカード：CLU; OMA :CLU - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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ヒトでは、クラステリン（CLU）は染色体8のCLU 遺伝子によってコードされています。 [5] CLUは細胞外分子シャペロンであり、体液中の誤って折り畳まれたタンパク質に結合してその毒性を中和し、受容体を介したエンドサイトーシスによる細胞への取り込みを仲介します。細胞に取り込まれると、CLUと誤って折り畳まれたタンパク質の複合体はリソソームに運ばれ、そこで分解されます。[6] CLUは、神経変性疾患、がん、炎症性疾患、老化など、多くの疾患に関与しています。[7] [8] [9]
構造
CLU遺伝子には9つのエクソンが含まれており、さまざまなmRNAアイソフォームが検出されますが、これらのほとんどは非常に低いレベルでしか発現していません（全体の0.3％未満）。分泌アイソフォームをコードする全長mRNAは、転写される圧倒的に優勢な種です。[ 10]分泌CLU（アポリポタンパク質J）は、約60kDaのジスルフィド結合ヘテロ二量体糖タンパク質で、SDS-PAGEで移動し、見かけの分子量は75〜80kDaです。[11]成熟CLUは、ジスルフィド結合α鎖とβ鎖で構成されています。これまでに複数の論文で、異なる細胞区画にN末端切断型CLUタンパク質アイソフォームが存在することが示唆されているが、最近の研究では、これに対する直接的な証拠が不足していることが強調され[12]、糖化レベルが異なる（したがって見かけの質量が異なる）全長CLUポリペプチドが、ストレス時にER/ゴルジ体から細胞質や核に移行できることが示されている[13] 。
関数
クラステリンは、雄羊の精巣網液で初めて同定され、ラットのセルトリ細胞と赤血球の試験管内クラスター形成を誘発することが示され、その名前が付けられました。[14]
CLUは小型熱ショックタンパク質ファミリーのメンバーと機能的に類似しており、分子シャペロンです。細胞内タンパク質を助ける他のほとんどのシャペロンタンパク質とは異なり、CLUは通常分泌される前にER/ゴルジ体を通過します。分泌システム内で、CLUはATP非依存的に分泌タンパク質の折り畳みを促進すると考えられています。[9]この遺伝子は種間で高度に保存されており、タンパク質は多くの組織や臓器に広く分布しており、脂質輸送、膜リサイクル、細胞接着、プログラム細胞死、補体介在細胞溶解など、多くの生物学的プロセスに関与しています。[7] [8] [9]分泌型CLUの過剰発現は、化学療法、放射線療法、またはアンドロゲン/エストロゲン枯渇などの細胞ストレスによって引き起こされるアポトーシスから細胞を保護することができます。 CLU は、ミトコンドリア膜上の BAX の阻害、ホスファチジルイノシトール 3 キナーゼ/プロテインキナーゼ B経路の活性化、細胞外シグナル制御キナーゼ(ERK) 1/2シグナル伝達およびマトリックスメタロペプチダーゼ 9発現の調節、血管新生の促進、核因子カッパ B ( NF-κB ) 経路の媒介など、さまざまな方法で細胞生存を促進することが示唆されている。一方、そのダウンレギュレーションによりp53 が活性化され、 Bcl-2 ファミリーメンバーのプロアポトーシス:抗アポトーシス比が歪められ、ミトコンドリア機能不全および細胞死が引き起こされる。p53 は分泌型 CLU の転写を抑制し、プロアポトーシスカスケードをさらに促進する可能性がある。[7]
臨床関連
2つの独立したゲノムワイド関連研究では、クラステリン遺伝子内のSNPとアルツハイマー病の発症リスクとの間に統計的な関連性が認められた。さらなる研究では、すでにアルツハイマー病を患っている人の血中クラステリン濃度が高く、血中クラステリン濃度はアルツハイマー病患者の認知機能低下の速さと相関関係にあることが示唆されているが、クラステリン濃度がアルツハイマー病の発症を予測するという証拠は見つかっていない。[15] [16] [17] [18]アルツハイマー病に加えて、CLUはハンチントン病などの他の神経変性疾患にも関与している可能性がある。[8]
CLU は、BAX-KLU70 結合を促進し、その結果、BAX がミトコンドリア外膜に局在して細胞死を刺激するのを防ぐことで、腫瘍形成を促進する可能性があります。明細胞腎細胞癌では、CLU は ERK 1/2 シグナル伝達とマトリックスメタロペプチダーゼ-9 発現を調節して、腫瘍細胞の移動、浸潤、転移を促進します。上皮性卵巣癌では、CLU は血管新生と化学療法抵抗性を促進することが観察されています。腫瘍細胞のアポトーシスを抑えるために CLU が関与する他の経路には、PI3K/AKT/mTOR 経路と NF-κB 経路があります。腫瘍細胞の生存を高めるために CLU レベルが上方制御される他のほとんどの癌とは異なり、精巣 セミノーマでは CLU レベルが下方制御されるため、化学療法治療に対する感受性が高まります。 CLU が関与していると考えられる他の癌としては、乳癌、膵臓癌、肝細胞癌、および黒色腫などがあります。
がんの発症における重要な役割からも明らかなように、CLUは腫瘍の増殖や化学療法抵抗性と戦うための治療標的となり得る。研究により、CLUを阻害すると化学療法剤が腫瘍細胞を殺す効果が高まることが明らかになった。[7]特に、CLU mRNA転写を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチドであるクスチルセンは、去勢抵抗性前立腺がんにおける熱ショック応答を抑制することで熱ショックタンパク質90（ HSP90）阻害剤の活性を高め、第III相試験でテストされた。[7] [9]
CLU活性はC型肝炎などの感染症にも関与している。CLUはC型肝炎ウイルス感染のストレスによって誘導され、グルコース調節を阻害する。その後、シャペロンタンパク質はC型肝炎ウイルスのコアとNS5Aユニットを安定化させることでウイルスの組み立てを助ける。[9]上記の疾患に加えて、CLUは老化、糸球体腎炎、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞など、酸化ダメージに起因する他の病状にも関連していることがわかっている。 [ 9]
インタラクション
CLUは多くの異なるタンパク質リガンドやいくつかの細胞受容体と相互作用することが示されている。[12]
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さらに読む
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外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学件名標目表(MeSH)における Clusterin
- アポリポタンパク質と応用研究