ナンセンス媒介崩壊

ナンセンス介在mRNA分解（NMD）は、すべての真核生物に存在する監視経路です。その主な機能は、未熟な終止コドンを含むmRNA転写を排除することで、遺伝子発現のエラーを減らすことです。^[1]これらの異常なmRNAの翻訳は、場合によっては、結果として生じるタンパク質の有害な機能獲得または優性負性活性につながる可能性があります。 ^[2]

NMDは、1979年にヒト細胞と酵母でほぼ同時に初めて説明されました。これは、この興味深いメカニズムの広範な系統学的保存と重要な生物学的役割を示唆しています。^{[3] NMDは、細胞が}ナンセンス変異を持つ対立遺伝子から転写されたmRNAの濃度が予想外に低いことがわかったときに発見されました。^[4]ナンセンス変異は、タンパク質を短縮する未熟な終止コドンをコードします。短縮されたタンパク質は、翻訳されていないものの重症度に応じて、機能する場合と機能しない場合があります。ヒト遺伝学では、NMDは異常なタンパク質の翻訳を制限する可能性があるだけでなく、特定の遺伝子変異に有害な影響を引き起こすこともあります。^[5]

NMDは、成人の行動を形作るニューロンのシナプス可塑性を含む、多様な細胞における多数の生物学的機能を制御する働きをします。^[6]

経路

NMDに関与するタンパク質の多くは種間で保存されていないが、サッカロミセス・セレビシエ（酵母）では、NMD経路の保存された中核を構成する3つの主な因子、 UPF1、UPF2、UPF3 （ヒトではUPF3AとUPF3B ）が存在する。 ^[7]これら3つの因子はすべて、アップフレームシフト（UPF）タンパク質と呼ばれるトランス作用要素である。哺乳類では、UPF2とUPF3は、他のタンパク質、eIF4AIII、MLN51、Y14/MAGOHヘテロダイマーとともにスプライシング後にmRNAに結合するエクソン-エクソンジャンクション複合体（EJC）の一部であり、これらもNMDで機能する。UPF1のリン酸化は、タンパク質SMG-1、SMG-5、SMG-6、SMG-7によって制御される。

異常な転写産物を検出するプロセスは、mRNA の翻訳中に発生します。哺乳類における異常な転写産物の検出に関する一般的なモデルでは、最初の翻訳ラウンドで、スプライシングの発生後にリボソームがmRNA に結合したエクソン-エクソン接合複合体を除去することが示唆されています。この最初の翻訳ラウンドの後、これらのタンパク質のいずれかが mRNA に結合したままになっていると、NMD が活性化されます。終止コドンの下流にあるエクソン-エクソン接合複合体は、リボソームがそこに到達する前に解放されるため、転写産物から除去されません。翻訳が終了すると、mRNA 上で UPF1、SMG1、および解放因子 eRF1 と eRF3 からなる複合体が組み立てられます。転写産物に未熟な終止コドンが含まれているために EJC が mRNA 上に残っていると、UPF1 が UPF2 および UPF3 と接触し、 UPF1 のリン酸化が引き起こされます。脊椎動物では、通常、最後のエクソン接合複合体の終止コドンに対する位置によって、転写産物がNMDの影響を受けるかどうかが決まる。終止コドンが最後のエクソン接合複合体の下流またはその約50ヌクレオチド以内にある場合、転写産物は正常に翻訳される。しかし、終止コドンがエクソン接合複合体の約50ヌクレオチドより上流にある場合、転写産物はNMDによってダウンレギュレーションされる。^[8]リン酸化UPF1はその後、UPF1の脱リン酸化を促進するSMG-5、SMG-6、およびSMG-7と相互作用する。SMG-7は、 mRNA分解の細胞質部位であるPボディに蓄積するため、NMDにおける終結エフェクターであると考えられている。酵母細胞とヒト細胞の両方において、mRNA分解の主な経路は、 5'キャップの除去によって開始され、その後、エキソリボヌクレアーゼ酵素であるXRN1によって分解される。 mRNA が分解されるもう一つの経路は、3'-5' からの脱アデニル化です。

NMDが異常な転写産物を除去する役割はよく知られていますが、3'非翻訳領域（UTR）内にイントロンを含む転写産物もあります。^[9]これらのメッセージはNMDの標的であると予測されていますが、それら（例えば、Arcとして知られる活性調節細胞骨格関連タンパク質）は重要な生物学的機能を果たす可能性があり、NMDが生理学的に関連する役割を果たしている可能性があることを示唆しています。^[9]

効率を支配する分子の法則

NMDは、突然変異によって生じる可能性のある未熟終止コドン（PTC）を含むmRNAを分解する細胞メカニズムです。大規模な遺伝学および遺伝子発現データセットの包括的な分析により、NMDの効率を支配する複雑なルールを体系的に特定し、それらの相対的な重要性と効果の大きさを定量化できるようになりました。^[10]これにより、これらの欠陥のある転写産物を認識して分解するNMDの効率は、いくつかの分子的特徴によって影響を受けることが明らかになりました。

EJC モデル: 標準的な EJC モデルでは、NMD は通常、PTC が最後のエクソン接合複合体の上流にあるときにトリガーされると仮定しています。PTC が最後の EJC の下流にある場合、NMD は非効率的になることがよくあります。
開始近位効果: 開始コドンの近くにある PTC は NMD を回避できます。この回避は下流のフレーム内停止コドンの存在と関連しており、これによりリボソームは PTC をバイパスして翻訳を続行できます。
エクソンの長さと通常の終止コドンまでの距離: エクソンが長く、PTC と通常の終止コドン間の距離が大きいと、NMD が非効率的になります。これは、mRNA の空間構成が NMD 機構のアクセシビリティに影響を与える可能性があることを示唆しています。
mRNA のターンオーバー率: ターンオーバー率が速い転写物は、NMD の効果を弱める傾向があります。つまり、他のメカニズムによって急速に分解される mRNA は、NMD によって効率的にターゲットされない可能性があります。
RNA 結合タンパク質モチーフ: PTC 付近または 3'UTR 内の特定の RNA 結合タンパク質モチーフは、NMD 効率を調節できます。これらのモチーフは、NMD 因子との特定の相互作用に応じて、NMD 機構による PTC の認識を強化または阻害できます。

突然変異

ナンセンス媒介mRNA分解によりナンセンスコドンが減少するが、突然変異が発生し、ヒトのさまざまな健康問題や疾患につながる可能性がある。未熟終結（ナンセンス）コドンが翻訳されると、優性負性突然変異または有害な機能獲得突然変異が発生する可能性がある。NMDは、遺伝子発現を広範囲に制御するため、表現型の結果を変更する方法がますます明らかになってきている。たとえば、血液疾患のベータサラセミアは遺伝性であり、βグロビン遺伝子の上流領域内の突然変異によって引き起こされる。^[11]影響を受けた対立遺伝子を1つだけ持つ個人では、突然変異βグロビンmRNAがまったくないか、非常に低いレベルである。この疾患のさらに重篤な形態は、サラセミア中間体または「封入体」サラセミアと呼ばれることがある。mRNAレベルが減少する代わりに、突然変異転写産物は切断されたβ鎖を生成し、それが今度はヘテロ接合体の臨床表現型につながる。^[11] ナンセンス変異もマルファン症候群の原因となる可能性がある。この疾患はフィブリリン1（FBN1）遺伝子の変異によって引き起こされ、変異型フィブリリン1遺伝子と野生型フィブリリン1遺伝子間の優性負の相互作用から生じる。^[11]

免疫原性フレームシフト由来抗原の調節

NMD は、免疫原性のフレームシフト由来抗原の調節に役割を果たしています。フレームシフト変異は、特に癌細胞において、免疫系によって新抗原として認識される異常なタンパク質の生成につながることがよくあります。^[12]しかし、フレームシフト変異は、多くの場合、フレーム外 PTC の翻訳につながり、これが NMD を活性化して、これらの変異 mRNA をタンパク質に翻訳される前に分解し、HLA クラス I 分子を介してこれらの潜在的に免疫原性のペプチドが細胞表面に提示されることを減らします。この免疫原性の調節は、フレームシフト由来の新抗原が NMD によって認識されないゲノム部分の変異から生じた場合にのみ、免疫チェックポイント阻害に対する応答に寄与することを意味します。^[13]

研究アプリケーション

この経路は遺伝子の翻訳方法に大きな影響を与え、遺伝子発現量を制限します。これは遺伝学ではまだ新しい分野ですが、研究におけるその役割により、科学者はすでに遺伝子調節のさまざまな説明を発見しています。ナンセンス媒介分解を研究することで、科学者は哺乳類の特定の遺伝性疾患や用量補償の原因を突き止めることができました。

遺伝性疾患

プロオピオメラノコルチン遺伝子 (POMC) は、下垂体の視床下部で発現します。この遺伝子は、さまざまな生理活性ペプチドとホルモンを生成し、組織特異的な翻訳後処理を経て、副腎皮質刺激ホルモン (ACTH)、β-エンドルフィン、および a-、b-、c- メラノサイト刺激ホルモン (MSH) を生成するさまざまな生理活性ペプチドを生成します。^[要出典]これらのペプチドは、さまざまなメラノコルチン受容体 (MCR) と相互作用し、体重調節 (MC3R および MC4R)、副腎ステロイド生成 (MC2R)、毛髪色素沈着 (MC1R) など、さまざまなプロセスに関与しています。^[14] 2012年に英国皮膚科学会で発表された論文「北アフリカの肥満児で、新規POMCヌル変異をホモ接合している赤毛表現型が欠如している」は、毛髪色素の化学分析でナンセンス媒介崩壊RNA評価を示した。彼らは、POMC遺伝子変異を不活性化すると、肥満、副腎機能不全、赤毛になるということを発見した。これは、ヒトとマウスの両方で確認されている。この実験では、イタリアのローマ出身の3歳の男児について説明した。彼はアジソン病と早期発症の肥満を患っていたため、注目の的となった。彼らは彼のDNAを採取し、PCR法で増幅した。配列解析により、終止コドンを決定するホモ接合単一置換が明らかになった。これにより異常なタンパク質が生じ、対応するアミノ酸配列からホモ接合ヌクレオチドの正確な位置が示された。置換はエクソン3に局在し、ナンセンス変異はコドン68にありました。この実験の結果は、早期発症の肥満とホルモン欠乏を伴う非ヨーロッパ人の患者に赤毛が見られないことが、POMC変異の発生を排除するものではないことを強く示唆しています。^[14]患者のDNAを配列決定することにより、この新しい変異は、ナンセンス媒介mRNA分解監視経路の機能不全のために一連の症状を引き起こすことがわかりました。

投与量補正

哺乳類では、ナンセンス変異を介したmRNA崩壊経路がX染色体量補償に関与しているという証拠がある。ヒトやショウジョウバエなど二形性性染色体を持つ高等真核生物では、雄は1本のX染色体を持ち、雌は2本持つ。これらの生物は、両性の性染色体数の違いだけでなく、X染色体/常染色体比の違いも補償するメカニズムを進化させてきた。^[15]このゲノム全体の調査で、科学者らは常染色体遺伝子がX連鎖遺伝子よりもナンセンス変異を介した崩壊を起こしやすいことを発見した。これは、NMDがX染色体を微調整するためであり、経路を阻害することでそれが実証された。その結果、阻害方法に関係なく、X染色体と常染色体間の遺伝子発現のバランスが取れた遺伝子発現が10～15%減少した。 NMD経路は、X連鎖遺伝子よりも、より大きな集団または常染色体遺伝子の発現を抑制する方向に偏っています。結論として、データは、選択的スプライシングとNMDの結合が遺伝子発現制御の一般的な手段であるという見解を支持しています。^[15]

CRISPR-Cas9実験の設計

CRISPR-Cas9実験、特に遺伝子不活性化を目的とした実験を設計する場合、NMDの影響は重要です。^[16] CRISPR-Cas9は、挿入または欠失（インデル）につながる可能性のある二本鎖切断を導入し、多くの場合、フレームシフト変異とPTCをもたらします。これらのPTCがNMDをトリガーする領域にある場合、結果として生じるmRNAは急速に分解され、効果的な遺伝子ノックダウンにつながります。しかし、PTCがNMDを回避する領域にある場合、変異mRNAは切断されたタンパク質に翻訳され、部分的な機能を保持し、不完全な遺伝子不活性化につながる可能性があります。^[13]^[17]したがって、NMDルールを理解してシングルガイドRNA（sgRNA）の設計に組み込むことは、CRISPR-Cas9実験で望ましい結果を得るために不可欠です。 NMDetective ^[13]などのツールは、PTCの位置に基づいてNMDの誘発の可能性を予測することができ、より効果的な遺伝子編集戦略の設計に役立ちます。

参照

ノンストップの崩壊、もう一つのmRNA監視メカニズム
mRNA監視

参考文献

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さらに読む

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