分泌

ヒト細胞を含む真核細胞は、高度に発達した分泌プロセスを備えている。細胞外へ輸送されるタンパク質は、粗面小胞体（ER）に結合したリボソームによって合成される。合成されたタンパク質はER内腔へ移動し、そこで糖鎖修飾を受け、分子シャペロンによってタンパク質の折り畳みが補助される。折り畳み異常を起こしたタンパク質は通常ここで検出され、ER関連分解によって細胞質へ逆輸送され、そこでプロテアソームによって分解される。正しく折り畳まれたタンパク質を含む小胞は、その後ゴルジ体へと輸送される。

ゴルジ体では、タンパク質の糖鎖修飾が行われ、切断や官能基化などの翻訳後修飾がさらに起こる場合がある。その後、タンパク質は分泌小胞へと移動し、細胞骨格に沿って細胞の端へと運ばれる。分泌小胞内でもさらなる修飾が起こることがある（例えば、インスリンは分泌小胞内でプロインスリンから切断される）。

最終的に、小胞はポロソームで細胞膜と融合し、エキソサイトーシスと呼ばれるプロセスを経て、その内容物が細胞環境から放出される。^{[ 2 ]}

この一連の過程は、pH勾配を利用することで厳密な生化学的制御が維持されている。細胞質のpHは7.4、小胞体のpHは7.0、シスゴルジ体のpHは6.5である。分泌小胞のpHは5.0～6.0の範囲であり、一部の分泌小胞はリソソームへと分化し、リソソームのpHは4.8となる。

ヒトの多くの細胞は分泌細胞としての能力を持っています。これらの細胞は、この機能を果たすために発達した小胞体とゴルジ体を備えています。分泌物を生成する組織には、消化酵素と胃酸を分泌する消化管、界面活性剤を分泌する肺、皮膚や毛髪を潤滑する皮脂を分泌する皮脂腺などがあります。まぶたにあるマイボーム腺は、目を潤滑し保護するためにマイボームを分泌します。

I型分泌は、Hly遺伝子クラスターとTol遺伝子クラスターを利用するシャペロン依存性分泌システムです。このプロセスは、分泌されるタンパク質のリーダー配列がHlyAによって認識され、膜上のHlyBに結合することから始まります。このシグナル配列はABCトランスポーターに非常に特異的です。HlyAB複合体はHlyDを刺激し、HlyDはほどけて外膜に到達します。そこでTolCがHlyD上の末端分子またはシグナルを認識します。HlyDはTolCを内膜にリクルートし、HlyAは長いトンネル状のタンパク質チャネルを介して外膜の外側に排出されます。

I型分泌系は、イオン、薬剤、さまざまなサイズのタンパク質（20～900 kDa）など、さまざまな分子を輸送します。分泌される分子のサイズは、大腸菌の小さなペプチドであるコリシンV（10 kDa）から、シュードモナス・フルオレッセンスの細胞接着タンパク質LapA（520 kDa）まで様々です。^{[ 7 ]}最もよく特徴付けられているのは、RTX毒素とリパーゼです。I型分泌は、環状β-グルカンや多糖類などの非タンパク質性基質の輸送にも関与しています。

II型分泌系、すなわち一般的な分泌経路の主要な末端分岐を介して分泌されるタンパク質は、ペリプラズムへの初期輸送にSecまたはTatシステムを必要とする。ペリプラズムに到達すると、孔形成分泌タンパク質の多量体（12～14サブユニット）複合体を介して外膜を通過する。分泌タンパク質に加えて、10～15個の他の内膜および外膜タンパク質が完全な分泌装置を構成しており、その多くは機能がまだ不明である。グラム陰性IV型線毛は、その生合成にII型システムの改変版を使用しており、場合によっては、単一の細菌種内で線毛複合体とII型システムの間で特定のタンパク質が共有されている。

これは細菌の鞭毛の基底体と相同です。これは、細菌（例えば、特定の種類のサルモネラ、シゲラ、エルシニア、ビブリオ）がタンパク質を真核細胞に注入できる分子注射器のようなものです。細胞質内の低Ca2 ^{+濃度は、T3SSを制御するゲートを開きます。低カルシウム濃度を検出するこのようなメカニズムの1つは、}エルシニアペスティスが使用するlcrV（低カルシウム応答）抗原によって示されており、これは低カルシウム濃度を検出してT3SSの付着を引き起こします。植物病原体のHrpシステムは、同様のメカニズムを介してハーピンと病原体エフェクタータンパク質を植物に注入します。この分泌システムはエルシニアペスティスで最初に発見され、毒素が単に細胞外培地に分泌されるのではなく、細菌の細胞質から宿主細胞の細胞質に直接注入されることを示しました。^{[ 8 ]}

これは細菌の接合機構である接合線毛と相同である。DNAとタンパク質の両方を輸送することができる。これはアグロバクテリウム・ツメファシエンスで発見され、この菌はこのシステムを使用してTiプラスミドのT-DNA部分を植物宿主に導入し、その結果、影響を受けた領域がクラウンゴール（腫瘍）に発達する。ヘリコバクター・ピロリはIV型分泌系を使用してCagAを胃上皮細胞に送り込み、これは胃癌発生に関連している。^{[ 9 ]}百日咳の原因菌である百日咳菌は、IV型システムを介して百日咳毒素を部分的に分泌する。レジオネラ症（レジオネラ病）の原因菌であるレジオネラ・ニューモフィラは、 icm/dot（細胞内増殖/オルガネラ輸送遺伝子の欠陥）システムとして知られるIVB型分泌系を利用して、多数のエフェクタータンパク質を真核生物宿主に輸送する。 ^{[ 10 ]}プロトタイプのIVA型分泌系は、アグロバクテリウム・ツメファシエンスのVirB複合体である。^{[ 11 ]}

このファミリーのタンパク質メンバーは、IV型分泌系の構成要素です。これらは、細菌の接合機構と祖先的に関連するメカニズムを介して、高分子の細胞内輸送を媒介します。^{[ 12 ] [ 13 ]}

オートトランスポーターシステムとも呼ばれる^{[ 16 ]} V型分泌では、 Secシステムを使用して内膜を通過します。この経路を使用するタンパク質は、 C末端が外膜に挿入されてβバレルを形成する能力があり、ペプチドの残りの部分（パッセンジャードメイン）が細胞外に到達できるようになります。多くの場合、オートトランスポーターは切断され、βバレルドメインが外膜に残り、パッセンジャードメインが解放されます。一部の研究者は、オートトランスポーターの残骸が、同様のβバレル構造を形成するポリンを生み出したと考えています。 ^{[ 17 ]}この分泌システムを使用するオートトランスポーターの一般的な例は、三量体オートトランスポーター接着因子です。^{[ 18 ]}

VI型分泌系は、2006年にハーバード大学医学部（米国ボストン）のジョン・メカラノスらのグループによって、2つの細菌病原体、ビブリオ・コレラとシュードモナス・アエルギノーサで初めて同定されました。^{[ 19 ] [ 20 ]}これらは、ビブリオ・コレラのHcp遺伝子とVrgG遺伝子の変異が毒性と病原性の低下につながったときに同定されました。それ以来、VI型分泌系は、動物、植物、ヒトの病原体、土壌、環境、または海洋細菌を含む、すべてのプロテオバクテリアゲノムの4分の1で発見されています。^{[ 21 ] [ 22 ]} VI型分泌の初期の研究のほとんどは、高等生物の病原性におけるその役割に焦点を当てていましたが、より最近の研究では、単純な真核生物の捕食者に対する防御におけるより広範な生理的役割と、細菌間の相互作用におけるその役割が示唆されています。^{[ 23 ] [ 24 ]} VI型分泌系遺伝子クラスターには15個から20個以上の遺伝子が含まれており、そのうちHcpとVgrGの2つは、このシステムのほぼ普遍的な分泌基質であることが示されています。このシステム内のこれらのタンパク質やその他のタンパク質の構造解析は、T4ファージの尾部スパイクと非常によく似ており、このシステムの活性は機能的にファージ感染に似ていると考えられています。^{[ 25 ]}

上記の多タンパク質複合体の使用に加えて、グラム陰性細菌は物質を放出する別の方法、すなわち細菌外膜小胞の形成も有している。^{[ 26 ]}外膜の一部が切り離され、ペリプラズム物質を包むリポ多糖に富む脂質二重層からなるナノスケールの球状構造が形成され、膜小胞輸送によって環境を操作したり、宿主と病原体の界面に侵入したりするために用いられる。多くの細菌種の小胞には病原性因子が含まれていることが分かっており、免疫調節効果を持つものや、宿主細胞に直接付着して毒性を及ぼすものもある。小胞の放出はストレス条件に対する一般的な応答として実証されているが、積荷タンパク質の積載プロセスは選択的であるように思われる。^{[ 27 ]}