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| 臨床データ | |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口摂取 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 |
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| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | C 21 H 18 F 3 N O 3 S 2 |
| モル質量 | 453.49 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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  （これは何ですか？）（確認） | |
GW501516 （ GW-501,516、GW1516、GSK-516、カルダリンとも呼ばれ、闇市場ではエンデュロボル[1]としても知られる）は、1990年代にリガンド・ファーマシューティカルズとグラクソ・スミスクラインの共同研究で発明されたPPARδ 受容体作動薬である。代謝性疾患および心血管疾患の治療薬候補として臨床開発に入ったが、動物実験でこの薬がいくつかの臓器で急速に癌を発症させることが判明したため、2007年に開発は中止された。 [2]
2007年、マウスに高用量のGW501516を与えると、マウスの身体能力が劇的に改善したことを示す研究が発表されました。この研究は一般メディアで広く議論され、この候補薬の闇市場が生まれ、アスリートがドーピング剤として乱用するようになりました。世界アンチ・ドーピング機構（WADA）は、GW501516とその他の関連化学物質の検査を開発し、2009年に禁止リストに追加しました。また、アスリートに対してGW501516は安全ではないという追加の警告を発しています。
歴史
GW501516は、1992年に始まったGSKとリガンド・ファーマシューティカルズの研究協力中に発見されました。[3]この化合物の発見は、2001年のPNAS誌に掲載されました。[4]オリバーらは、この化合物の開発に「コンビナトリアル化学と構造に基づく薬物設計」を使用したと報告しました。[5]著者の1人は、1960年代にベンゾジアゼピンを発見したレオ・スターンバックの息子でした。 [6]
R&D Focus Drug Newsは、GSKが2000年に高脂血症の治療薬としてこの化合物の第I相試験を開始し[7]、続いて2002年に第I/II相試験を開始したと報じた。 [8] 2003年、リガンド・ファーマシューティカルズはGSKが第I相開発を継続したことの結果として100万ドルの支払いを得た。[9]
2007年までに、GW501516は2つの第2相臨床試験と、肥満、糖尿病、脂質異常症、心血管疾患に関するその他の試験を完了していましたが、[10] [11] GSKは当時公表されていなかった理由により、2007年にこの薬のさらなる開発を中止しました。[12]その後、この薬が中止されたのは、動物実験で、マウスとラットの両方で3 mg/kg/日の投与量で、いくつかの臓器で急速に癌が発生することが示されたためであることが判明しました。[2] [13] [14]
ロナルド・M・エヴァンスの研究室はGW501516のサンプルを購入し、GSKの実験で使用された量よりもはるかに高い用量をマウスに投与したところ、この化合物がマウスの身体能力を劇的に向上させることがわかった。[15]この研究は2007年にCell誌に掲載され、ニューヨークタイムズやウォールストリートジャーナルなどの大衆紙で広く報道された。[16]
2021年には、カルダリンとPPARα作動薬GW590735およびプラセボを比較した別のヒト研究が発表されました。[17]
パフォーマンス向上薬
2008年の北京オリンピックの前に、GW501516が、現在規制で管理されておらず、標準検査でも検出されないパフォーマンス向上薬としてアスリートによって使用される可能性があるという懸念が提起されました。その結果、持久力向上に関する研究の主要研究者の1人が、この薬を検出するための尿検査を開発し、国際オリンピック委員会に提供しました。世界アンチ・ドーピング機関（WADA）は、GW501516およびその他の関連するPPARδモジュレーターの検査を開発し、 [18] 2009年にこれらの薬物を禁止リストに追加しました。[19]
GW501516はボディビルや陸上競技のウェブサイトで宣伝されており[20] 、2011年には闇市場でもしばらく入手可能だった。[1] [21] 2011年には10gで1,000ドルの値段が報告された。[16] 2012年、WADAはGW501516を遺伝子ドーピング化合物から「ホルモンおよび代謝調節剤」に 再分類した。 [22]
2013年、WADAは「この物質の臨床承認は得られておらず、今後も得られることはない」と述べ、この化合物の潜在的な使用者に対し健康リスクの可能性について警告するという異例の措置を取った。ニューサイエンティスト誌は、この警告は薬剤ががんを引き起こすリスクによるものだとしている。[20] [23]
多くの選手がGW501516の陽性反応を示した。 2012年12月のブエルタ・コスタリカでは、コスタリカ人選手4人がGW501516の陽性反応を示した。そのうち3人は2年間の出場停止処分を受け、4人目は2度目のドーピング違反だったため12年間の出場停止処分を受けた。[24] [25] [26] 2013年4月、ロシアの自転車選手ヴァレリー・カイコフがGW501516の陽性反応を示したため、自転車競技の統括団体であるUCIから出場停止処分を受けた。カイコフのチームであるルスベロは直ちに彼を解雇し[27]、2013年5月にはベネズエラのミゲル・ウベトがランプレチームから暫定的に出場停止処分を受けた。[28] 2014年2月、ロシアの競歩選手エレナ・ラシュマノワがGW501516の陽性反応を示した。[29] [30] 2019年4月、アメリカのヘビー級ボクサー、ジャレル・ミラーがGW501516の陽性反応を示し、アンソニー・ジョシュアの世界ヘビー級タイトルへの挑戦が取り消された。[31] 2020年12月、ミラーは度重なる違反により2年間の資格停止処分を受けた。[32] 2022年7月、 ボツワナの2012年オリンピック800メートル銀メダリスト、ニジェル・エイモスがGW501516の陽性反応を示し、2022年世界陸上競技選手権のわずか数日前に暫定的に資格停止処分を受けた。[33]男子100メートルで20歳未満の世界記録を樹立したスリナムのイサム・アシンガは、2023年8月9日、陸上競技公正ユニットから、前月の7月18日の薬物検査で微量のGW501516が検出されたことを通知された。アシンガ氏はニューヨーク南部地区連邦地方裁判所に提訴し、ゲータレードが1週間前にロサンゼルスで行われた授賞式でGW501516に汚染されたゲータレード・リカバリー・グミを彼に提供したと主張している。[34]
作用機序
GW501516はPPARδ受容体の選択的作動薬（活性化剤）である。[35] PPARδに対して高い親和性（ Ki = 1 nM）と効力（EC 50 = 1 nM）を示し、 PPARαおよびPPARγよりも1,000倍以上の選択性を示す。[5]
ラットでは、GW501516がPPARδに結合すると、共活性化因子 PGC-1αがリクルートされる。PPARδ/共活性化因子複合体は、エネルギー消費に関与するタンパク質の発現をアップレギュレーションする。[36] さらに、GW501516を投与されたラットでは、骨格筋の脂肪酸代謝が増加し、食事誘発性肥満および2型糖尿病に対する保護効果が観察された。肥満のアカゲザルでは、GW501516は高密度リポタンパク質（HDL）を増加させ、超低密度リポタンパク質（VLDL）を減少させた。[36]
PPARδの活性化は、がん誘発の原因となるメカニズムでもあると考えられています。2018年に行われた研究では、GW501516が炎症とGLUT1およびSLC1A5の発現を増加させることで、大腸炎関連大腸がんの増殖を促進することがわかりました。[37] PPARδ § がんにおける役割も参照してください。
参照
参考文献
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膀胱、卵巣、子宮、精巣）での癌の急速な誘発との関連性が観察されたため、GW501516のさらなる調査と開発は中止されました。
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