性ホルモン結合グロブリン

性ホルモン結合グロブリン（SHBG）または性ステロイド結合グロブリン（SSBG）は、アンドロゲンとエストロゲンに結合する糖タンパク質です。精巣の精細管のセルトリ細胞によって産生される場合、アンドロゲン結合タンパク質（ABP ）と呼ばれます。^{[ 5 ] [ 6 ]}

プロゲステロン、コルチゾール、その他のコルチコステロイドなどの他のステロイドホルモンはトランスコルチンに結合します。SHBGは鳥類を除くすべての脊椎動物に存在します。^{[ 7 ]}

テストステロンとエストラジオールは血流中を循環し、その33～70%は血清アルブミンにゆるく結合しており（性別とホルモンによって異なる）、残りの大部分はSHBGに強く結合している。^{[ 8 ] [ 9 ]}ごくわずか、約1～4%だけが非結合、つまり「遊離」であり、生物学的に活性で細胞に入り、その受容体を活性化することができる。^{[ 8 ]} SHBGはこれらのホルモンの機能を阻害する。したがって、性ホルモンの局所的な生物学的利用能はSHBGのレベルによって影響を受ける。SHBGはテストステロン（T）とジヒドロテストステロン（DHT）に結合するため、これらのホルモンは親油性が低下し、精細管の管腔液中に濃縮される。これらのホルモンのレベルが高いと、精細管での精子形成と精巣上体での精子成熟が可能になる。 SHBGの産生は、 FSH ^{[ 6 ]}の影響下でセルトリ細胞によって調節され、インスリン、レチノール、テストステロンによって促進される。

様々な性ステロイドのSHBGに対する相対的な結合親和性は、ジヒドロテストステロン（DHT）＞テストステロン＞アンドロステンジオール＞エストラジオール＞エストロンである。^{[ 10 ]} DHTは、テストステロンの約5 倍、 エストラジオールの約20倍の親和性でSHBGに結合する。^{[ 11 ]}デヒドロエピアンドロステロン（DHEA）はSHBGに弱く結合するが、デヒドロエピアンドロステロン硫酸はSHBGに結合しない。^{[ 10 ]}アンドロステンジオンもSHBGに結合せず、代わりにアルブミンのみに結合する。^{[ 12 ]}エストロン硫酸とエストリオールもSHBGに弱く結合する。^{[ 13 ]}プロゲステロンの1%未満がSHBGに結合する。^{[ 14 ]}

SHBG レベルは通常、男性よりも女性の方が約 2 倍高い。^{[ 11 ]}女性では、SHBG はアンドロゲンとエストロゲンの両方への曝露を制限する役割を果たしている。^{[ 11 ]}女性における SHBG レベルの低下は、それぞれアンドロゲンとエストロゲンへの曝露の増加により、高アンドロゲン症と子宮内膜癌に関​​連している。 ^{[ 11 ]}妊娠中は、高エストロゲンレベルによる肝臓での SHBG 産生の活性化により、SHBG レベルは 5 倍から 10 倍に増加する。^{[ 11 ]}妊娠中の SHBG レベルが高いことは、胎盤による代謝を免れた胎児アンドロゲンへの曝露から母親を保護する役割を果たす可能性がある。^{[ 11 ]}まれな遺伝性 SHBG 欠損症による妊婦の重度の高アンドロゲン症の症例報告がこれを示している。 ^{[ 11 ] [ 15 ]}

SHBG の遺伝子はShbgと呼ばれ、染色体 17 ^{[ 16 ]}の短腕の 17p12→p13 バンド間に位置しています。^{[ 17 ]}相補的 DNA 鎖上には、スペルミジン/スペルミンN1-アセチルトランスフェラーゼファミリーメンバー 2 ( SAT2 ) の遺伝子が重なっています。近くには、相補鎖上にp53およびATP1B2の遺伝子、脆弱 X 精神遅滞常染色体相同体 2 (FXR2 ) の遺伝子があります。 ^{[ 18 ]} 8 つのエクソンがあり、エクソン 1 には 1L、1T、1N と呼ばれる 3 つのバリアントがあり、それぞれ P _L、P _T、P _Nの 3 つのプロモーターによって活性化されます。SHBG は、1L、2、3、4、5、6、7、8 のエクソンが連結してできています。変異体には、エクソン7が欠落しているが、反対側の鎖上のプロモーター_{PTによって促進されるエクソン1Tを持つSHBG-Tがあり、これはSAT2のプロモーターと共通している。} ^{[ 19 ]}

肝臓におけるSHBGプロモーターの活性化機構は、肝細胞核因子4α（HNF4A）がDR1様シスエレメントに結合し、その後産生を刺激することを含む。プロモーター上の3番目の部位でHNF4Aと競合するのはPPARG-2であり、これは遺伝子のRNAへのコピーを減少させる。HNF4Aレベルが低い場合、COUP-TFが最初の部位に結合し、SHBGの産生を停止する。^{[ 7 ]}

性ホルモン結合グロブリンはホモ二量体であり、その構造は2つの同一のペプチド鎖から構成されている。アミノ酸配列は精巣で産生されるアンドロゲン結合タンパク質と同じであるが、付加されるオリゴ糖が異なる。^{[ 16 ]}

SHBGには、疎水性分子を結合するポケットを形成する2つのラミニンG様ドメインがあります。ステロイドは、タンパク質のアミノ末端にあるLGドメインによって結合されます。^{[ 7 ]}ドメインのポケット内部にはセリン残基があり、2種類のステロイドを異なる箇所に引き付け、それによって配向が変化します。アンドロゲンはA環のC3官能基に結合し、エストロゲンはD環のC17に結合したヒドロキシル基を介して結合します。2つの異なる配向により、ポケットの入口上のループとtrp84の位置（ヒトの場合）が変化します。このようにして、タンパク質全体が、その表面にどのホルモンを運んでいるかを示します。^{[ 7 ]}ステロイド結合LGドメインは、エクソン2～5によってコードされています。^{[ 7 ]} リンカー領域が2つのLGドメインを結合しています。^{[ 7 ]}

SHBG前駆体は、最初に生成された時点では、29個のアミノ酸が結合した主要なシグナルペプチドを持っています。残りのペプチドは373個のアミノ酸からなります。^{[ 23 ]}硫黄結合が2つあります。

糖はアスパラギンの2つの異なるN-グリコシル化点（351と367）とトレオニンの1つのO-グリコシル化点（7）に結合している。^{[ 23 ]}

SHBGはホルモン作用を促進する作用と抑制する作用の両方を持つため、肝臓ホルモンの一種とみなすことができます。インスリン、成長ホルモン、インスリン様成長因子1（IGF-1）、アンドロゲン、プロラクチン、トランスコルチンの濃度が高いとSHBGの濃度は低下します。一方、エストロゲンとチロキシンの濃度が高いとSHBGの濃度は上昇します。

SHBGの肥満関連減少を説明するために、最近の証拠は、糖または単糖類によって誘発される肝臓の脂肪生成、肝臓の脂質全般、およびTNF-αやインターロイキンなどのサイトカインがSHBGを減少させるが、インスリンは減少させないことを示唆している。たとえば、TNF-αを阻害する抗乾癬薬はSHBGを増加^させる。甲状腺ホルモンの影響を含むこれらすべてに共通する下流のメカニズムは、肝細胞核因子4（HNF4）のダウンレギュレーションであった。^{[ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ]}

SHBGの血液検査の基準範囲が開発されています: ^{[ 29 ] [ 30 ]}

SHBGは、以下のようなさまざまな名前で知られています。^{[ 54 ] [ 55 ] [ 56 ]}

• 性ホルモン結合グロブリン（SHBG）
• 性ステロイド結合グロブリン (SSBG、SBG)
• 性ステロイド結合タンパク質（SBP、SSBP）
• アンドロゲン結合タンパク質（ABP）
• エストラジオール結合タンパク質（EBP）
• テストステロン – エストラジオール結合グロブリン (TeBG、TEBG)

• UniProt : P04278 (性ホルモン結合グロブリン)のPDBで利用可能なすべての構造情報の概要( PDBe-KB ) 。
• 米国国立医学図書館の医学主題見出し（MeSH）におけるアンドロゲン結合タンパク質
• Ensembl遺伝子参照タンパク質参照